Тенотен в лечении больных с умеренными когнитивными расстройствами

ББК Р64-52

ТЕНОТЕН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С УМЕРЕННЫМИ КОГНИТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

С. А. Дума, С. В. Шишкин1

ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, ГУ НИИ терапии СО РАМН 640117, Новосибирск, ул. акад. Тимакова, 2

Тенотен – новый анксиолитик и противодепрессивный лекарственный препарат, основу которого составляют антитела к мозгоспецифическому белку S-100B. Экспериментальные исследования показали его влияние на механизмы нейрональной пластичности и проявления высшей нервной деятельности – способности к обучению, памяти, состояния аффективно-волевых функций. Клинически тенотен конкурентоспособен в сравнении с амитриптилином, сертралином, феназепамом, но в отличие от них не обладает сильным седативным релаксационным эффектом. Исследование показало достоверное улучшение контроля исполнительных функций лобных отделов. Препарат рекомендован не только на стадии умеренных когнитивных расстройств, но и при выраженных сосудистых заболеваниях мозга, когда снижение регуляторных функций передних отделов мозга становится более манифестным. Ключевые слова : тенотен, умеренные когнитивные расстройства, сосудистые заболевания мозга.

TENATEN IN THE THERAPY OF PATIENTS WITH MODERATE COGNITIVE DISORDERS. S. A. Duma, S. V. Shishkin. Novosibirsk, State Institution «Research Institute for Molecular Biology and Biophysics» Siberian Branch of the Russian Acad. Med. Sci. State Institution «The Research Institute of Therapy» Siberian Branch of the Russian Acad. Med. Sci. Tenoten is a new anxiolytic and anti-depressive medicine based on antibodies to the brain-specific calcium-regulated modulator S-100b protein. Experimental studies have shown its impact on mechanisms of neuronal plasticity and manifestations of higher nervous activity such as learning ability, memory, and condition of affective-will functions. In the clinical sense, tenoten can compete with amitriptillin, sertralen, and phenasepam but, in contrast to them, it does not have any strong sedative and relaxing effect. Studies conducted showed a reliable improvement of executive functions of frontal brain parts. Tenoten is recommended for use not only at the stage of moderate cognitive disorders, but also in the therapy of apparent vascular brain disorders when a decrease in regulatory functions of anterior parts of the brain is clearly manifested. Key words : tenoten, moderate cognitive disorders, vascular brain disorders.

Актуальность. Тенотен – продолжение линии лекарственных препаратов, основу которых составляют малые дозы антител к Са2+-регулирующему семейству мозгоспецифических белков S-100 [4]. Первая версия исследо- ваний природы и физиологической роли семейства S-100, начатая в 60-е гг., обнаружила его участие в базовых функциях нервной системы: поддержании потенциала мембраны, генерации и проведении нервной импульсации, модификации синаптической эффективности, участии в механизмах нейрональной пластичности и некоторых проявлениях высшей нервной деятельности – способности к обучению, памяти, состоянии аффективно-волевых функций [1].

Идентификация форм участия семейства S-100 в нервной деятельности главным образом осуществлялась с помощью антител к этому протеину. Будучи физиологически активным продуктом, они (антитела) сами по себе отражали динамику некоего внутреннего процесса, существенно влияя на все без исключения формы нервной деятельности в экспериментальных моделях и условиях патологии. Наиболее очевидно лечебно-диагностическая функция антител проявилась при анализе динамики некоторых форм зависимости – алкогольной, аутоиммунного синдрома. Этим завершился первый этап изучения функции антител к S-100.

В рамках развития этого направления антитела рассматривались не столько как маркеры функций S-100, но прежде всего фигурировали в качестве потенциальных «модификаторов» нервной деятельности, что позволило интуитивно рассматривать их в качестве лекарственного средства. Соединив опыт и результаты фундаментальных исследований роли и места антител к одному из наиболее эффективных Са2+-регулирующих белков с технологией создания лекарственных средств в малых и сверхмалых дозах, в 2001 г. был совместно создан лечебный препарат пропротен-100, ставший брендом 2002—2003 гг.∗

Клинические рандомизированные плацебо контролируемые двойные слепые исследования пропротена-100, рекомендованного в качестве противоабстинентного средства, обнаружили в нем анксиолитические и антидепрессивные свойства [3, 5]. Сосредоточившись на этих особенностях пропротена-100 (С1000) и изменив соотношения потенций антител (С 12 +С 30 +С 200 ) в эксперименте [6], а затем и в клинике, был создан и широко рекомендован принципиально новый анксиолитик тенотен.

Экспериментальный анализ тенотена был проведен in vitro и in vivo на нейронных структурах различной степени сложности: органотипической культуре нервной ткани, переживающих срезах мозга, культуре нейробластомы С-1300, полуинтактном препарате нервной системы высших беспозвоночных, а также моделях долговременной сенситизации и в условиях аль-

^∗ – Фармацевтический вестник. 2002—2003 гг.

тернативного выбора на целом животном. Все многообразие свойств нового средства главным образом подчеркнуло основные «мишени» его адресации: антигипоксическое действие [8], де-сенситизирующее влияние на механизмы обучения и памяти [1, 7, 9]. Достаточно неожиданным оказалось обнаружение у препарата свойств генетического индуктора, реализующего десенситизирующий эффект через внутриклеточные сигнальные Са2+-зависимые МАР/ NRK-киназные системы, участвующие, как известно, в механизмах депрессий [10].

Высказанных соображений нам показалось достаточно для проведения «пилотного» открытого нерандомизированного выборочного клинического анализа терапевтической эффективности тенотена на примере распространенных когнитивных расстройств сосудистого происхождения.

Материал и методы. В исследование были включены 56 амбулаторных больных (20 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 28 до 78 лет (средний возраст 56,7±1,3 года) с клиникой умеренного когнитивного расстройства.

Клиническая симптоматика: наряду с умеренными интеллектуально-мнестическими расстройствами (жалобы на «забывчивость» в бытовых ситуациях, ограничение объема «механической» памяти, чрезмерное напряжение при выполнении интеллектуальных нагрузок) для большинства больных было характерно наличие астенического фона (замедленность психических процессов и их лабильность, снижение уровня внимания и его быстрое истощение), а также сопутствующих психосоматических и вегетативных нарушений (гипергидроз, сердцебиение, затрудненное дыхание, головокружение, беспокойство, тревога, подавление настроения). Основной фон, на котором развился когнитивный дефицит, был представлен преимущественно хроническими формами церебральной ишемии, в единичных случаях – в сочетании с последствиями перенесенных черепно-мозговых травм.

Диагностические критерии: умеренное когнитивное расстройство (УКР) – приобретенное нарушение в одной или нескольких когнитивных сферах (память, речь, гнозис, праксис, внимание, мышление) в результате органического заболевания головного мозга, выходящее за рамки возрастной нормы, но не приводящее к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни, профессиональных навыков и социальной активности. Для диагностики УКР использовались критерии, разработанные в лаборатории памяти клиники Мэйо (Рочестер): снижение памяти (как со слов самого пациента, так и по мнению его ближайшего окружения – родственников или сослуживцев); низкие показатели мнестиче-ской функции (по данным нейропсихологического тестирования); сохранность общего когнитивного потенциала; отсутствие ограничений в повседневной жизни; отсутствие деменции (результат Краткой шкалы оценки психического статуса не менее 24 баллов).

Режим дозирования препарата: пациенты получали тенотен по 2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды или через час после еды. Курс лечения составил 2 месяца. В ходе исследования нежелательных побочных явлений, связанных с приемом препарата, зарегистрировано не было.

Соблюдение этических норм гарантировалось получением информированного согласия на участие в исследовании.

Методики обследования. 1. Традиционный неврологический осмотр: оценивалось наличие очаговых неврологических симптомов и знаков. Во всех доступных случаях клинический диагноз подтверждался данными KT/МРТ и/или дуплексным сканированием сонных и позвоночных артерий. 2. Тест рисования часов (Clock drawing test, CDT) (Wolf-Klein G. R., Silverstone F. A. et al. 1989). Скрининговый высокоинформативный экспресс-тест, в том числе для диагностики легких когнитивных нарушений. 3. Тест вербальных ассоциаций (Verbal fluency test, VFT) (Lezak M. D., 1983) [2]. Тест беглости речевых ответов для оценки вербальной ассоциативной продуктивности. 4. Шкала краткой оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE). Общепринятый стандарт для выявления и количественной оценки когнитивных нарушений (Folstein M. F., Folstein S. E. et al., 1975). 5. Батарея тестов лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB). Методика выявления когнитивных нарушений на фоне поражения коры лобных долей или подкорковых церебральных структур, когда чувствительность MMSE может быть недостаточной (Dubois B., Slachevsky A. et al., 2000). 6. Шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Depressia Rating Scale, HDRS). Дифференциально-диагностический тест для исключения т. н. «псевдодеменции» при депрессии.

Отбор больных в группу обследования проводился путем скрининга на наличие когнитивного дефицита (CDT) и соответствия критериям УКР. Учитывались данные анамнеза, клинического осмотра и нейровизуализации. На следующем этапе проводилось 3-кратное нейропсихологическое тестирование (MMSE, FAB, VFT, HDRS) до лечения, через 1 и через 2 месяца от начала лечения тенотеном.

Статистические методы. В работе использованы методы описательного и аналитического статистического анализов, включая регрессионный. Сравнение показателей проводилось с использованием методов непараметрической статистики по тесту Уилкоксона (для 2 зависимых выборок) и тесту Фридмана (для 3 зависи- мых выборок) с использованием стандартных критериев оценки статистических гипотез (χ2). Для продолженных показателей рассчитывали стандартное отклонение.

Результаты. Средние значения общего балла по шкале MMSE представлены в таблице 1 для начального, промежуточного (через 1 месяц) и финального (через 2 месяца) этапов тестирования.

Таблица 1

Средние значения по шкале MMSE на начальном и финальном этапах

Этапы тестирования	N	Среднее значение общего балла	Стандартное отклонение
MMSE 0	56	26,11	2,02
MMSE 1	56	26,75	1,76
MMSE 2	56	27,36	1,52

При сравнении показателей MMSE по тестам Уилкоксона и Фридмана были получены высокозначимые результаты уже через 1 месяц от начала лечения (p<0,001). Положительная динамика роста среднего балла MMSE сохранялась на протяжении 2-го месяца лечения препаратом (p<0,001).

Анализ результатов тестирования по отдельным когнитивным параметрам шкалы MMSE выявил статистически достоверное увеличение балла ориентированности во времени (p=0,003) и месте (p=0,001). По остальным когнитивным сферам, за исключением зрительнопространственного восприятия (p=0,04), достоверного изменения показателей до и после лечения не произошло (р>0,05).

Представленные в таблице 2 величины средних значений показателей по тесту FAB в различные сроки приема тенотена также свидетельствуют о положительной динамике, связанной с улучшением функционирования лобных отделов коры головного мозга.

Таблица 2

Средние значения теста FAB

Этапы тестирования	N	Среднее значение Стандартное
		общего балла	отклонение
FAB 0	56	]      16,61	]     1,56     1
FAB 1	56	16,89	1,40
FAB 2	56	17,16	1,09

Статистическая значимость увеличения общего балла FAB через 1 месяц (p=0,03) и 2 месяца (p=0,01) лечения подтверждена в тесте Уилкоксона при сравнении соответствующих показателей парных выборок.

Улучшение регуляторных функций в передних отделах коры головного мозга подтверждается увеличением подвижности и скорости ассоциативных процессов (VFT) на фоне лечения (p<0,001). Средние значения показателей по шкале вербальных ассоциаций представлены в таблице 3.

Закономерное снижение когнитивных функций с возрастом наглядно демонстрирует проведенный регрессионный анализ (рис. 1, 2).

Таблица 3

Динамика теста VFT – средних значений вербальных ассоциаций

Этапы             N Среднее значение Стандартное тестирования              общего балла отклонение

VFT 0                 56           17,93        I      7,30 I

VFT 1               56          18,86           7,08

VFT 2               I 56           19,66        I 7,17 I

Рис. 1. Регресс общего балла шкалы MMSE: угол наклона регрессивной кривой до лечения

Рис. 2. Регресс общего балла шкалы MMSE: угол наклона регрессивной кривой после окончания курса тренинга

Показано, что регресс общего балла шкалы MMSE с возрастом был статистически достоверным как до лечения (p=0,001), так и после его окончания (p=0,044), однако угол наклона регрессионной кривой на фоне лечения уменьшался ( Коэфф. В=-0,09 и Коэфф. В=-0,04 соответственно). Особенно отчетливо эти изменения проявлялись в группе женщин (рис. 1, 2).

Заключение. При нарушениях когнитивных функций затрагиваются несколько нейротрансмиттерных систем. Прежде всего прогрессирующее нарушение памяти связывается с нарастающим дефицитом ацетилхолина. Ацетил-холинергический дефект рассматривается как один из ведущих механизмов когнитивных расстройств. Согласно теории системной динами- ческой локализации высших мозговых функций А. Р. Лурия, функция лобных долей головного мозга заключается в программировании произвольной деятельности и в контроле за выполнением намеченной программы. Одними из первых симптомов лобной дисфункции при УКР дисциркуляторного генеза являются замедленность мышления, затрата больших усилий и времени для выполнения различных интеллектуальных нагрузок, связанных с мобилизацией внимания. Характерны также трудности произвольного переключения внимания с одного этапа деятельности на другой. При этом существенных ограничений в обыденной и профессиональной жизни не происходит [11].

Эффективность проводимого лечения в нашем исследовании оценивалась по динамике показателей тестирования когнитивной сферы. При сравнении рейтинга показателей когнитивного статуса пациентов до и после окончания лечения тенотеном было отмечено статистически достоверное улучшение контроля исполнительных функций лобными отделами коры головного мозга (шкала FAB, p<0,001), вербальной флюентности (тест VFT, p<0,001) и отсутствие достоверных изменений параметров консолидированной памяти (шкала MMSE, p=0,292).

Основываясь на результатах проведенного исследования, можно констатировать положительное влияние препарата на интегративные функции мозга. В связи с этим представляется интересным тот факт, что при длительном приеме тенотена в большей степени проявляется действие на регуляторные функции, связанные с передними отделами головного мозга, а также на их связи с нижележащими структурами. На основании полученных данных можно предположить, что применение тенотена будет оправданным не только на стадии УКР, но и на выраженных этапах сосудистых заболеваний мозга, когда снижение регуляторных функций передними отделами коры становится все более манифестным.

Исходя из данных исследований in vitro и in vivo, можно утверждать, что тенотен обладает широким спектром психотропной активности и низкой токсичностью. Поскольку a priori не существует оптимального лекарственного сред- ства, которое могло бы нейтрализовать уже существующие когнитивные дефекты, поэтому первоочередной задачей в нашем случае видятся восстановление утраченных функций и профилактика развития новой патологической симптоматики.

Авторы   благодарят   академика   РАМН

М. Б. Штарка и профессора Г. И. Симонову за постоянное внимание к этой работе.