Терапевтические возможности применения апиксабана у больных с фибрилляцией предсердий и снижение риска цереброваскулярных осложнений при хронической болезни почек

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-06;615.1;615.03                             

В настоящее время накоплено достаточно много доказательств важнейшей роли хронической болезни почек (ХБП) в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 2].

Для диагностики ХБП необходимо доказательство персистирования маркеров повреждения (протеинурия, эритроцитурия, цилиндурия) и снижения почечной функции (уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гиперкреатининемия, повышение цистатина С) в течение более трех месяцев [3].

При отсутствии лабораторных признаков повреждения почек ХБП диагностируется при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в течение трех и более месяцев [3].

Как и в других регионах мира, в нашей стране проблемы ХБП и связанные с ним ССЗ остается ведущей проблемой. К сожалению, в Кыргызской Республике проблема фибрилляции предсердий (ФП) у больных с ХБП относится к одной из не изученных медицинских тем, что и определяет наш исследовательский интерес. Двусторонняя взаимосвязь цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и почечной дисфункции показана в ранее проведенных нами исследованиях [4, 5].

Серьезным аргументом за необходимость выявления цереброваскулярных расстройств у больных с ХБП в клинической практике служить тот факт, что наличие мозговых инсультов (МИ) является самостоятельным фактором в ухудшении почечной и общей выживаемости [6].

Согласно современным данным, сходства патогенетических процессов, приводящих к развитию и прогрессированию ХБП и МИ, подтверждается едиными для них факторами риска (ФР), такими как ожирение, артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия (ГТГ), гиперурикемия, сахарный диабет (СД) и атеросклероз [7, 8].

Снижение СКФ многократно повышает сердечно-сосудистые риски, среди которых ФП занимает особый клинический статус [3, 7]. Это обусловлено тем, что именно ФП при ХБП является прогностически менее благоприятным. Распространенность ФП в общей популяции весьма велика и продолжает расти. По различным сведениям в настоящее время ее распространенность достигает примерно 2%, что вдвое больше, чем считалось в последнее десятилетие [9]. По прогнозам экспертов ожидается, что в ближайшие 10 лет в Европе будет проживать 14–17 млн человек с ФП, а в США к 2050 г. — более 12 млн [10].

Рост распространенности ФП можно объяснить, прежде всего, увеличением хронических неинфекционных заболеваний, продолжительности жизни населения и коморбидных состояний. ФП является не самостоятельной нозологией, а осложняет течение основного ССЗ [10]. По данным международных рекомендаций по диагностике и лечению больных с ФП наиболее часто ассоциируемыми с данной аритмией состояниями являются ХБП [9]. Рядом исследований установлено, что распространенность ФП значимо увеличивается с возрастом, особенно у лиц старше 60 лет, которые с большой вероятностью также имеют и сниженную функцию почек. В часто цитируемом исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) ФП более чем в два раза больше регистрировались у больных со СКФ от 15 до 29 мл/мин по сравнению со здоровыми лицами независимо от наличия других ФР возникновения ФП [11].

В другой исследовательской работе A. Nakamura et al. [12], проведенное в Японии, среди больных с ишемическим инсультом (ИИ) у 54% был диагностирован ФП. Данный вид аритмии сердца увеличивает риск инсульта в 5 раз и обуславливает возникновение каждого пятого ИИ [13].

Риск смерти у больных инсультом, связанным с ФП, в два раза выше, а затраты на лечение возрастают в 1,5 раза [14]. Проблему раннего распознавания ФП значительно усложняет часто скрытое течение аритмии. Примерно у трети больных ФП является бессимптомной и больные не знают о ее существовании [15].

Важно отметить, что пароксизмальная форма ФП увеличивает риск инсульта в той же степени, как постоянная, так и персистирующая [16]. ФП диагностируется у 26,4% пациентов с впервые возникшим ИИ [17]. Эпидемиологические данные говорят о тесной связи ФП с эмболиями системных сосудов, в частности, с инсультом [18, 19]. У большинства лиц ФП приводит к уменьшению толерантности к физической нагрузке, появлению и прогрессированию сердечной недостаточности (СН), снижает коронарный, церебральный и почечный кровоток, и как следствие, ухудшает качество жизни [18, 19].

Другим последствием ФП при ХБП является возникновение когнитивной дисфункции и сосудистой деменции [20]. Проспективные наблюдательные исследования дают основания полагать, что бессимптомные эмболии могут привести к ухудшению когнитивной функции у больных с ФП даже при отсутствии явного МИ [21].

В недавно опубликованной аналитической работе показано [22], что ИИ достоверно часто ассоциируются избыточной массой тела, АГ, гипехолестеринемией и ГТГ. Кроме того, авторы исследования продемонстрировали наличие увеличение риска ИИ у лиц с ХБП молодого возраста [22]. При патологии почек увеличение риска развития МИ больше всего следует ожидать у лиц с поликистозной болезнью, женщин с ХБП и у больных пожилого возраста [23].

С. А. Чугунова и соавт. (2019), проведя анализ ФР инсультов в группе больных, госпитализированных в Региональном сосудистом центре [24], показали, что самым распространенным ФР инсульта явилась ФП, причем у 87,2 % больных была неклапанной этиологии. Кроме того, в этом исследовании установлено, что постоянная форма ФП отмечались в 82,1% случаев. При этом, менее половины пациентов (48,8%) получали антикоагулянтную терапию в качестве первичной и вторичной профилактики ИИ [24]. Полагается, что возможными причинами ФП являются увеличение размера левого предсердия (ЛП), диастолическая дисфункция и снижение сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) [25]. В ряде целенаправленных исследований, посвященных аритмиям, показана взаимосвязь между размерами ЛП и наличием ФП [26, 27]. В исследовании P. Dorian et al. установлено, что время продолжительность эпизода ФП более 48 часов и увеличение размера ЛП были независимыми предикторами рецидивирования это вида аритмии [28]. Схожие данные также были получены и в работе М. С. Аракелян и соавт., где у лиц с высоким риском развития ХБП раннему развитию ФП способствовало: АГ III степени, дилатация ЛП и указание в анамнезе ФП [29].

Гемодинамическая нагрузка при неконтролируемой АГ и нарушение податливости ЛЖ при ХБП ведут к нарушению систолы предсердий, приросту давление с развитием дилатации и фиброза (чаще встречается на задней стенке ЛП), что способствует появлению и рецидивированию наджелудочковых нарушений ритма сердца, в том числе и ФП [30, 31]. Подтверждением этого может служить результаты исследования AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management), при котором увеличение размера ЛП более 4,10 см являлось независимым предиктором рецидивирования ФП [32]. Вместе с тем выдвигается предположения о роли показателей воспаления при ФП [33]. Так, у больных с ХБП длительное присутствие гиперкреатининемии, хронического воспаления и метаболических изменений в миокарде способствует повышенной продукции цитокинов [34]. Эти данные были отмечены в исследовании О. А. Тарасовой (2007), где выявлена взаимосвязь между показателями воспаления и структурно-функциональным состоянием миокарда при различных вариантах ФП [35]. Аналогичная связь параметрами воспаления и гипертрофии ЛЖ у пациентов с ФП также были установлены в работе T. Watanabe et al. [36].

Дополнительный вклад в развитие ФП при ХБП вносят анемия, гипер- и дислипидемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, хроническое системное воспаление, оксидативный стресс [37].

При ХБП скрининговые исследования в направлении ФП следует проводит у больных ХБП С3 «А» стадии, то есть, при наличии почечной недостаточности. Хотя лица с ХБП, независимо от стадии заболевания входят в подгруппу высокого или очень высокого кардио-и цереброваскулярного риска. При наличии СКФ менее 60 мл/мин, как правило, начинает регистрироваться специфические «почечные» ФР как ССЗ, так и ФП. Кроме того, в качестве скринингового исследования при ФП целесообразно обследовать больных ХБП старше 65 лет, с наличием в анамнезе транзиторной ишемической атаки (ТИА) либо МИ. А также у этой категории больных рекомендуется проводить длительное мониторирование электрокардиографии (ЭКГ) на протяжении от 24 до 72 ч [38].

В исследовании SAFE (Septal Pacing for Atrial Fibrillation Suppression Evaluation) проводившемся в условиях общей практики [39], было показано, что эффективным методом скрининга ФП являются осмотр врача и выполнение ЭКГ при наличии нерегулярного пульса. По данным самого крупного российского регистра больных с ФП РЕКВАЗА, распространенность ХБП среди обследованных лиц с ФП составляет 47% [40].

Наряду с ФП у всех больных с ХБП, особенно при нефротических протеинуриях ежегодный риск тромбоэмболических осложнений увеличиваются, что является основанием для предпочтительного использования антикоагулянтов, если риск кровотечений не слишком высокий. К тому же необходимо акцентировать внимание на том, что именно ФП на додиализной стадии ХБП является мишенью для проведения антикоагулянтной терапии. По данным мета-анализа R. G. Hart et al., антагонисты витамина К (АВК) на 64% снижают относительный риск развития инсульта и системных эмболий по сравнению с плацебо, на 26% снижают смертность от всех причин [41]. АВК-варфарин оказался также значительно эффективнее ацетилсалициловой кислоты (АСК). В сравнении с АСК варфарин снижает относительный риск инсультов на 39%, а в сравнении с комбинацией аспирин + клопидогрел — на 40% [41]. Таким образом, польза от назначения АВК у лиц с ФП была убедительно доказана [42], и варфарин до недавного времени оставался наиболее широко назначаемым антикоагулянтным препаратом, в том числе и при ХБП. Для эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений при проведении терапии варфарином требуется удержание МНО (международное нормализованное отношение) в диапазоне 2,0–3,0. Установлено, что у значительной доли больных с ФП, получающих терапию варфарином, значение МНО не достигает терапевтического уровня, что является одной из причин высокой заболеваемости МИ [43]. С другой стороны, лабильное значение МНО и ее превышение более 3,0 сопровождаются развитием кровотечений, частота которых может достигать 26%, а встречаемость больших кровотечений, требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть больного (желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический инсульт) — до 4% в год [44]. Очевидно, для минимизации геморрагических осложнений при терапии варфарином необходимо нахождение значений МНО внутри целевого диапазона, т. е. 2,0–3,0, чего в клинической практике и популяции больных с ХБП достичь трудно. Стоит отметить, в ряде исследованиях показана [45–47] увеличение риска геморрагических осложнений при повышении МНО.

В известном исследовании SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial) [48] отмечено, что риск внутричерепного кровоизлияния возрастает в 1,37 раза при увеличении МНО на каждые 0,5 единицы выше терапевтического диапазона. Следовательно, при лечении варфарином необходимо регулярная оценка уровня МНО. После публикации субанализа исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therap Y) [49], продемонстрировавшем ускоренное снижение СКФ на фоне терапии варфарином по сравнению с таковым при применении дабигатрана служило основанием для его ограничения использования среди лиц страдающих ХБП. В качестве основных причин развития так называемых «варфарин-ассоциированная нефропатия» выдвигается геморрагическое повреждение канальцев с последующим развитием их некроза и нарушение обмена кальция, приводящее к кальцинозу почечных артерий [50-52]. Данная нефропатия была описана еще в 2009 г. и определена как значимое осложнение при терапии варфарином. В исследовании S.V. Brodsky et al. (2011) установлено, что среди больных находящихся на антикоагулянтной терапии, поражения почек ассоциированный с приемом варфарина развилась у 24% пациентов с ХБП и 17,4% пациентов без ХБП [50].

А по данным M. Ryan et al. (2013) пероральный антикоагулянт (ПОАК) дабигатран в больших дозах провоцирует гематурии вплоть до острой дисфункции почек [53]. Молекулярно-клеточные механизмы нефропатии, ассоциированное с приемом антикоагулянтов подробно изложены также в работе D. S. Wheeler et al. [54].

Тромбин, единственный витамин К-зависимый фактор коагуляции, который, как известно, стимулирует сигнальные каскады, связывает и активирует семейство рецепторов, активируемых протеиназой (PARs, Protease-activated receptors), вырабатываемых в многочисленных клетках, включая эндотелиальные клетки. Предполагается, что активация PARs обеспечивает трофическую функцию и поддерживает целостность эндотелия, а снижение уровня тромбина, вызванное антикоагулянтами, сопровождается разрушением эндотелиального барьера, что приводит к гломерулярному кровоизлиянию [54]. Проблема нефропатии, ассоциированной приемом ПОАК в настоящее время является актуальной и дискутабельной. Так, в публикации Е. С. Кропачевой и соавт. (2018) по данным проспективного 5-летнего наблюдения за 172 больными, получающими терапию варфарином, выявлено, что у 26,7% отмечалась быстрая потеря почечной функции (БППФ) (определяемая как ежегодное снижение СКФ равное или превышающее 3 мл/мин / 1,73 см2). По результатам ROC-анализа было определено, что значение максимального МНО более 3,97 ассоциировалось с БППФ (площадь под кривой — 0,649, чувствительность — 56,5%, специфичность — 74,6%, р=0,003), а значение максимального МНО более 6,0 повышало специфичность анализа до 96% [55].

Эти данные побудили исследователей и ученых поиск безопасных и эффективных антикоагулянтов для снижения риска и лечения венозной тромбоэмболии. Так, недавно были разработаны новые ПОАК в качестве альтернативы варфарину. ПОАК достоверно уменьшает частоту возникновения МИ, системной эмболии и одновременно они могут снизить частоту возникновения тяжелых геморрагических осложнений по сравнению с варфарином. В настоящее время альтернативой варфарину у больных с неклапанной ФП могут быть прямые пероральные ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбина (дабигатран), которые оказывают более предсказуемое и стабильное антикоагулянтное действие, применяются в стандартных дозах, не требуют регулярного мониторирования МНО и реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами [56].

По данным регистра GLORIA-AF (The Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) сегодня частота применения новых пероральных антикоагулянтов у больных с впервые выявленной ФП в странах Европы и США превысила частоту назначения антагонистов витамина К [57].

Увеличение частоты применения ПОАК отмечается и в других странах, в том числе и в России [58]. Современные ПОАК, к которым как отмечено, относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан, характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции. По данным ряда обзорных исследований апиксабан является единственным ПОАК, применение которого сопровождается со снижением частоты как МИ, так и больших кровотечений. Соответственно, апиксабан является препаратом выбора при неклапанной ФП у пожилых лиц, а также у больных ХБП и высоким риском геморрагических осложнений. Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Примечательно, для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Вместе с тем апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует склеивание тромбоцитов, индуцированную тромбином. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы и за счет ингибирования активности FXa. Апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. После приема внутрь апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается в течение 3–4 ч.

Препарат выпускается в основном в дозировках 2,5 мг и 5 мг. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пищи не оказывает влияния на концентрации апиксабана. Связывание апиксабана с белками плазмы крови составляет приблизительно 87%, около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса [59, 60].

Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента цитохрома Р450. Важно отметить, что комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (MHO) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. По данным международных рекомендаций антикоагулянтную терапию следует назначать всем пациентам с ФП и индексом CHA2DS2-VASc ≥ 2. Также при наличии хотя бы одного клинического фактора риска инсульта (значение индекса CHA2DS2-VASc ≥ 1 для мужчин и ≥ 2 для женщин) необходимо рассмотреть возможность назначения ПОАК. В 2016 г. в США апиксабан продается практически так же часто (42,5%), как и ривароксабан (46,5%), хотя апиксабан зарегистрирован позже и его нужно принимать дважды в день. Более того, кардиологи в США уже с 2015 г. назначают апиксабан чаще, чем другие НОАК [61].

В 2016 г. был выполнен мета-анализ, суммировавший результаты этих исследований (n=2100). Было показано, что частота тромбоэмболических осложнений и кровотечений после абляции одинакова у принимающих апиксабан и варфарин [62]. Так, в 2016 г. были опубликованы результаты исследования фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности однократного приема апиксабана в дозе 5 мг у 8 больных с терминальной ХБП (клиренс креатинина менее 15 мл/мин), которым на постоянной основе выполняется гемодиализ. Исследование показало, что основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики принципиально не отличались от таковых у здоровых волонтеров [63].

На основании результатов этого исследования FDA (Food and Drug Administration) одобрило применение апиксабана в полной дозе 5 мг 2 р/сут у пациентов с терминальной ХБП при условии регулярного проведения гемодиализа (дозу следует снижать до 2,5 мг 2 р/сут у пациентов 80 лет и старше либо имеющих массу тела менее 60 кг). При ФП у лиц ХБП С1-С4 градациями коррекция дозы апиксабана не требуется. Хотя в Европе и РФ прием апиксабана больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин не рекомендован. На сегодняшний день апиксабан является единственным ПОАК, применение которого по результатам РКИ III фазы ассоциируется со снижением частоты как инсультов, так и больших кровотечений [64]. Так, апиксабан эффективнее варфарина предотвращает инсульт независимо от почечной функции, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин преимущества апиксабана по снижению частоты больших кровотечений выражены в наибольшей степени [65].

За время наблюдения в рамках исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) почечная функция в среднем снизилась в одинаковой степени как у принимающих варфарин, так и у принимающих апиксабан больных. При этом преимущества апиксабана не зависели от степени снижения почечной функции [66]. Частота использования ПОАК, особенно апиксабана и ривароксабана, у лиц с ФП, тромбозом глубоких вен и легочной эмболией становится все выше. Это значит, что мы чаще будем сталкиваться со случаями «больших» кровотечений на фоне ПОАК, хотя их профиль безопасности по сравнению с антагонистами витамина К выглядит более предпочтительным [67].

В известном исследование AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy) показано, что апиксабан обеспечивает высокую безопасность лечения венозной тромбоэмболии, в том числе у наиболее уязвимых категорий лиц (в возрасте 75 лет и старше, со сниженной функцией почек, с низкой массой тела [68].

В субанализе исследования ARISTOTLE [69] было показано, что у больных с ФП и сопутствующей ишемической болезни сердца апиксабан эффективнее предотвращает инсульты, снижает общую смертность и частоту больших кровотечений в сравнении с варфарином. Ингибитор Ха-фактора апиксабан, эффективность которого уже продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [47, 70].

На снижение общей смертности влияло не только уменьшение числа ишемических событий, но и снижение частоты значимых кровотечений, особенно внутричерепных кровоизлияний. Так, ривароксабан снижает частоту внутричерепных кровоизлияний на 40%, апиксабан — на 49%, дабигатран 110 мг — на 69%, а дабигатран 150 мг — на 74% [71].

В 2017 г. была опубликована работа [72], выполненная на животной модели (свиньи, которым был имплантирован механический протез аортального клапана), продемонстрировавшая, что объем тромботической массы на клапане по данным аутопсии у животных, которым проводилась инфузия апиксабана в течение 14 суток (61,1 мг), ниже, чем у животных, получавших стандартную терапию варфарином (247,1 мг), р<0,05. В отличие от получавших варфарин животных, у получавших апиксабан не было зарегистрировано геморрагических осложнений. Авторы исследования заключили, что дальнейшие исследования применения апиксабана у пациентов с клапанной ФП достаточно перспективны [72]. К тому же есть основание полагать, что более широкому применению апиксабана возможно, способствует ее стоимость на рынке.

Так, в недавно опубликованном фармакоэкономическом исследовании [73] применения лекарственного препарата апиксабана в рамках программы обеспечения необходимыми лекарственными препаратами (ОНЛП) в РФ установлено, что средняя стоимость одного года терапии ПОАК в полной дозе составляет при использовании апиксабана 29 843,58 руб., что на 36,5% ниже, чем при использовании дабигатрана (46 979,44 руб.) и на 30,1% ниже, чем при использовании ривароксабана (42 678,88 руб.). В случае применения сниженных доз затраты на апиксабан составят 29 909,58 руб., что тоже существенно ниже, чем затраты на дабигатран и ривароксабан – на 38,0% и 29,3%, соответственно [73].

Включение апиксабана в перечень ОНЛП и последующее увеличение частоты его назначения позволит за 3 года сократить бремя дополнительных расходов программы государственных гарантий с 54,4% до 20,6% (на 33,8%), при этом суммарные годовые прямые расходы сократятся с 2 201,9 млн руб. до 1719,0 млн руб. (на 21,9%). Итоги анализа чувствительности показали устойчивость результатов моделирования к изменению входных параметров модели. И так, в завершении настоящего обзора хотелось бы нам еще раз отметить, что в клинической практике различает полную и сниженную дозу апиксабана, 5 мг 2 раза в сутки и 2,5 мг 2 раза в сутки, соответственно [73].

Полученные данные указывают на то, что в сравнении с антагонистами витамина К использование апиксабана в качестве антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердией при хронической болезни почек высокоэффективно и ассоциируется со снижением риска церебральных осложнений без увеличения риска геморрагических осложнений. При этом терапия апиксабаном представляется более безопасной, нежели варфарином. Эффективный пероральный антикоагулянт с улучшенным профилем безопасности расширяет возможности в лечении венозных тромбоэмболии при ХБП. Возможно использование как лечебной, так и профилактической доз апиксабана, что позволяет назначать препарат более широкому контингенту больных, в том числе цереброваскулярными заболеваниями.

Внедрение апиксабана в повседневную клиническую практику, надо полагать, будет способствовать улучшению исходов общей и почечной выживаемости при фибрилляции предсердий ассоциированной почечной дисфункцией.