Терапевтический лекарственный мониторинг с использованием методов in silico

При анализе фармакокинетических параметров лекарственных средств встает вопрос определения концентраций лекарственного препарата в плазме крови и других биологических пробах.

Перед началом проведения терапевтического лекарственного мониторинга концентраций препаратов исследования в плазме крови в условиях реальной клинической практики имеется необходимость определения D-оптимальных точек забора биологического материала (проб крови), которые считаются наиболее информативными для последующих расчетов фармакокинетических параметров с использованием метода математических моделей.

На этапе клинического фармакокинетического исследования было установлено взаимное влияние ивабрадина и аторвастатина на фармакокинетические параметры друг друга.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработать методику терапевтического лекарственного мониторинга с использованием специализированного программного обеспечения.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Используя данные о фармакокинетических параметрах аторвастатина (биодоступность F = 0,14, объем распределения Vd = 381 л, период полувыведения T1/2 = 7 ч), были рассчитаны параметры констант элиминации (Ке = 0,099) и абсорбции (Ка = 2,151) для однокамерной модели с внесосудистым многократным введением препарата с использованием надстройки «Поиск решения», реализованной в пакете программ Microsoft Excel, 2003.

Для расчета D-оптимальных точек использовали подпрограмму «SAMPLE» и однокамерную модель «1COMPK», реализованную в программном обеспечении ADAPT-5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯИ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая, что состояние равновесия для аторвастатина будет достигнуто через 35 ч (5 T 1/2 ), D-оптимальные точки рассчитывали в интервале 48–72 ч (3-й прием препарата, интервал дозирования 24 ч) (рис. 1).

В результате D-оптимальными точками для аторвастатина являются:

• -    точка 1 (0,44 ч) – 25 мин;

• -    точка 2 (2,12 ч) – 2 ч 5 мин;

• -    точка 3 (12,28 ч) – 12 ч 15 мин.

Для изучения возможного влияния аторвастатина на концентрацию ивабрадина у пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина, мониторировали концентрацию ивабрадина в пробах 0; 0,44 ч; 2,12 ч; 5 ч и 12,28 ч.

--- D. Simulation Summary ---

K param. - linear variance

1       48.44      20.43      0.1000E-01

2       50.12      27.19      0.1000E-01

3       60.28       10.07      0.1000E-01

Рис. 1. Результаты расчета D-оптимальных точек с помощью программного обеспечения ADAPT 5

Пациенты получали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р./сут. и 7,5 мг 2 р./сут.

Для оценки концентрации ивабрадина в отсутствии аторвастатина были набраны контрольные группы пациентов [средний возраст (53,4 ± 7,4) года, средний ИМТ (27,4 ± 2,7) кг/м2] кардиологического отделения, которые получали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р./сут. и 7,5 мг 2 р./сут. на фоне терапии аспирином и эналаприлом.

Кривые «концентрация/время» при назначении 5 мг 2 р./сут. ивабрадина на фоне аторвастатина 80 мг/сут. и в группе контроля были сопоставимы, как и фармакокинетические параметры, рассчитанные по этим данным (рис. 2, табл. 1).

— •- - LQ ■ Me —е UQ

— •- - LQ ■ Me —е UQ

а

б

Рис. 2. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) ( а ) и в контрольной группе ( б ):

UQ – 75 % процентиль; Ме – медиана; LQ – 25 % процентиль

Таблица 1

Основные фармакокинетические параметры ивабрадина (5 мг) на фоне аторвастатина (80 мг/сут.) и в контрольной группе

Показатель	Ивабрадин 5 мг + Аторвастатин 80 мг/сут. (n = 15)	Контрольная группа Ивабрадин 5 мг (n = 10)	р*
AUC, нг × ч/мл	146,3 (128,6; 158,5)	149,8 (122,5; 167,4)	0,89
С max , нг/мл	23,7 (20,1; 27,2)	24,9 (19,8; 28,2)	0,97
T max , ч	0,44	0,44	1
Cl, л/ч	13,7 (12,6; 15,6)	13,4 (11,9; 16,3)	0,89
V d , л	172,3 (143,9; 190,7)	170,0 (124,7; 215,3)	0,93

* Здесь и в табл. 2 р – критерий Манна–Уитни.

Аналогичные данные были получены и при назначении ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 р./сут. (рис. 3). Достоверных отличий фар- макокинетических параметров в основной и контрольной группах выявлено не было (табл. 2).

— •--LQ     Me —• UQ

— е- - LQ ■ Me —е UQ

б

Рис. 3. Кривые «концентрация/время» ивабрадина 7,5 мг на фоне терапии аторвастатином (80 мг) ( а ) и в контрольной группе ( б ):

UQ – 75 % процентиль; Ме – медиана; LQ – 25 % процентиль

Основные фармакокинетические параметры ивабрадина (7,5 мг) на фоне аторвастатина (80 мг/сут.) и в контрольной группе

Таблица 2

Показатель	Ивабрадин 7,5 мг + Аторвастатин 80 мг/сут. (n = 15)	Контрольная группа Ивабрадин 7,5 мг (n = 7)	р*
AUC, нг*ч/мл	213,9 (202,2; 240,8)	205,3 (198,8; 247,9)	0,96
Сmax, нг/мл	39,4 (37,4; 41,7)	39,0 (36,2; 41,4)	0,65
Tmax, ч	0,44	0,44	1
Cl, л/ч	14,0 (12,5; 14,8)	14,6 (12,1; 15,1)	0,96
Vd, л	149,4 (144,0; 156,9)	147,6 (138,7; 161,6)	0,71

В связи с этим совместное назначение ивабрадина с аторвастатином в максимальных терапевтических дозах продемонстрировало «фармакокинетическую нейтральность» обоих препаратов. Статистически значимого изменения основных фармакокинетических параметров аторвастатина и ивабрадина выявлено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, для терапевтического лекарственного мониторинга можно с успехом применять специализированное программное обеспечение, в частности, программу ADAPT 5 с целью выбора D-оптимальных точек.