Терапия неалкогольного стеатогепатита: существуют ли ниши применения пребиотических препаратов?

По современным представлениям под термином «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) принято подразумевать гетерогенную группу патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов, у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [5, 6]. НАСГ является наиболее значимой клинической формой неалкогольной жировой болезни печени и имеет скрытое, прогрессирующее течение с возможным развитием цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы [1, 5].

Этиопатогенез НАСГ сегодня в значительной степени остается неясным и, вероятнее всего, является муль-тифакторным. Традиционно принято выделять первичный и вторичный НАСГ [1]. Первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет II типа, гиперлипидемия). Вторичный НАСГ, как правило, индуцируется внешними воздействиями и развивается в силу разных причин – длительный прием ряда медикаментов (кортикостероиды, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, амиодарон, нифедипин, дилтиазем и др.), синдром мальабсорбции, длительное парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [8, 9]. Как мы видим, среди причин вторичного НАСГ большая часть относится к ассоциированным с кишечником процессам. Учитывая высокую распространенность дисбиотических нарушений в популяции [20] и СИБР [3, 8, 9] можно предполагать, что вторичные механизмы НАСГ могут усугублять течение заболевания с доминирующими метаболическими причинами.

На сегодняшний день в эксперименте доказана взаимосвязь между воспалением и повреждением в печени, фиброгенезом и бактериальным эндотоксином (липополисахариды клеточной стенки бактерий – ЛПС). При попадании большого количества ЛПС через систему портального кровоток в печень, эндотоксины активируют Toll-рецепторы гепатоцитов, что сопровождается экспрессией провоспалительных цитокинов. Реализация провоспалительного каскада цитокинов с паракринной, а при персистировании процесса и аутокринной активацией звездчатых клеток и индукцией фиброгенеза способны привести к развитию выраженного фиброза и цирроза печени. Выдвигалась гипотеза и о том, что оксидативный стресс, как один из ключевых механизмов развития НАСГ, может быть вызван, в том числе и высокими концентрациями эндотоксина ввиду нарушения проницаемости кишечного барьера [11], а не только образованием продуктов ПОЛ и реактивных форм кислорода. Стоит отметить, что в норме ЛПС проникает через кишечный барьер лишь в следовых количествах [18], не вызывая никаких значимых последствий. Однако есть данные, что пациенты с НАСГ, имеют повышенную проницаемость кишечной стенки [12], что создает необходимые условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку, попадание его в систему вороной вены, и далее, непосредственно в паренхиму печени. По мнению Y.Ilan, возможной причиной нарушения целостности кишечной стенки и, соответственно, увеличения ее проницаемости, является повреждение плотных белковых контактов эпителиоцитов тонкой кишки [12]. Китайскими учеными на опытной модели крыс был выявлен еще один предрасполагающий фактор: при НАСГ наличие СИБР замедляет перистальтитку кишечника, и тем самым провоцирует развитие бактериальной транслокации и усиливает эндотоксемию [21].

Несмотря на то, что в последние годы появляется все большей публикаций о взаимосвязи кишечной микрофлоры с заболеваниями печени (включая НАСГ), инсулинре-зистентностью и избыточной массой тела [12, 13], мы до сих пор находимся в ожидании старта крупных проспективных исследований, посвященных изучению этого вопроса у человека.

Учитывая предполагаемую значимость вышеуказанных механизмов при НАСГ, потенциально возможным является использование препаратов, способных достаточно быстро и безопасно: снижать проницаемость кишечной стенки; нормализовать пассаж химуса; предупреждать развитие эндотоксемии (восстановить микробиоценоз кишечника, ликвидировать СИБР).

При этом, в связи со слабой доказательной базой, препараты, сочетающие в себе подобные свойства либо отсутствуют, либо только начинают изучаться. На сегодняшний день при лечении НАСГ, как правило, производится коррекция таких патологических изменений как гиперлипидемия, инсулинорезистентность, синдром холестаза, синдром цитолиза [4]. Вопрос о необходимости коррекции эндотоксемии на фоне нарушения биоценоза кишечника как причины индукции и/или персистирования воспалительного компонента НАСГ только начал звучать [2].

Сегодня в качестве перспективных средств рассматриваются препараты, одновременно ускоряющие пассаж и улучшающие биоценоз кишечника. Одним из таких препаратов может быть лактулоза, которая уже в течение 40 лет успешно используется в медицине в основном для лечения печеночной энцефалопатии и констипации, благодаря безопасной структуре и известному, хорошо изученному механизму [16]. Лактулоза считается «бифидо-фактором», состоящим из галактозы и фруктозы, которые также могут быть получены путем изомеризации молочного сахара лактозы. Человек лишен эндогенной системы ферментирования лакулозы, что относит его к неперева-риваемым дисахаридам. Этого нельзя сказать об эндогенной микрофлоре, способной ферментировать и утилизировать лактулозу. Таким образом, лактулоза является пребиотиком, стимулирующим рост нормальной микрофлоры кишечника, который в то же время способен ингибировать рост патогенной [17] и условнопатогенной флоры кишки.

Действительно, в экспериментальных исследованиях на опытных моделях подтверждено, что главным механизмом действия лактулозы является стимулирование роста и активности лакто- и бифидобактерий, а также грамположительной флоры, в то время как размножение грамотрицательных бактерий притормаживается, что сопровождается уменьшением выраженности эндотоксемии [19].

Несмотря на привлекательность теоретических данных, следует признать, что на сегодняшний день плацебо-контролируемых исследований о роли и влиянии пребио-тиков, в частности лактулозы, на течение НАСГ у человека нет. Интересны и показательны результаты недавнего экспериментального исследования, которые положительно характеризует влияние пребиотиков (олигополисахаридов) на течение жировой дистрофии печени [15]. У экспериментальных животных отмечалось снижение уровня триглицеридов крови, количество накопленного холестерина гепатоцитом, достоверно увеличивался рост бифидобактерий [15]. Авторами работами было высказано предположение о возможности пребиотиков моделировать процесс жировой дистрофии печени посредством изменения генной экспрессии в клетках самой печени.

Интересный материал был получен азиатскими учеными, которые попытались воздействовать на патологически измененную кишечную флору (дисбиоз кишечника) крыс как на одно из звеньев патогенеза НАСГ и проследить последующие изменения лабораторно и гистологически. Группу из 42 опытных животных случайным обра- зом разделили на модельную группу (24 крысы), группу лечения (12 крыс) и контрольную группу (6 крыс). Крысы модельной и лечебной группы получали высокожировой рацион (>60% жира), контрольная группа - рацион, нормализованный по жирам. После 8-ми недель высокожирового рациона лечебная группа стала получать лактулозу. Часть крыс из модельной группы препарировали уже на 8-ой неделе высокожирового рациона. Остальная часть модельной группы, животные лечебной и контрольной групп – на 16 неделе. Были измерены уровни трансаминаз, проведено гистологическое исследование печени. После 16-й недели в печени всех крыс модельной группы были представлены патологические черты стеатогепати-та, выявлены высокие уровни трансаминаз. По сравнению с модельной группой уровни АЛТ, АСТ в лечебной группе в значительной мере сократились и были близки к нормальным, но сохранялись все еще выше, чем в группе контроля. Степень стеатоза в лечебной группе не изменилась в сравнении с модельной группой после 16 недель высокожирового питания. Выводы, которые были сделаны на основе этой экспериментальной работы, говорят о том, что лактулоза на фоне высокожировой диеты способна несколько уменьшить процесс воспаления в клетках печени, но не способна полностью его контролировать, а соответственно и гарантированно предотвратить развитие НАСГ [10].

На сегодняшний день в открытом доступе нет ни одного плацебо-контролируемого исследования эффективности лактулозы при НАСГ у человека. Можно отметить лишь одно недавнее пилотное исследование, в котором проводилось сравнение двух режимов ведения больных с НАСГ: 20 мг/кг/сут урсодезоксихолиевой кислоты в виде монотерапии и в комбинации с низкими дозами лактулозы (25 мг/кг/сут) [7]. В данном исследовании было доказано не только пребиотическое действие низких доз лактулозы, но и отмечено ее слабое, но положительное влияние на течение НАСГ [7].

Таким образом, дальнейшее исследование эффективности препаратов лактулозы как компонента комплексного лечения при НАСГ у человека является одним из перспективных направлений.