Терапия протонами в детской нейроонкологии. Потенциальные достоинства и соотношение между стоимостью и результатами

Опухоли головного мозга и других внутричерепных структур составляют около четверти всех злокачественных новообразований в детском и подростковом возрасте. В России ежегодно регистрируется около 500 новых случаев таких заболеваний [1]. Для их лечения, как правило, используется комплекс методов, среди которых ведущее место принадлежит лучевой терапии (ЛТ) [2]. Достижения комплексной терапии этих заболеваний выразились в повышении показателей выживаемости и длительности ремиссий. Увеличение продолжительности жизни больных актуализировало проблему отдаленных последствий ЛТ [3]. Именно последствия всего применяемого лечебного комплекса, и в первую очередь лучевой терапии, выражаются в снижении у излеченных от опухоли детей когнитивных функций, нарушении социальной адаптации, нейро-эндокринных расстройствах, нарушении процессов роста, ухудшении слуха и зрения, развитии радиоиндуцированных злокачественных опухолей [4].

В значительной мере эти последствия связаны с недостаточным щажением критических структур мозга при использовании фотонного излучения. Частичное решение этой проблемы стало возможным с внедрением в практику ЛТ современных методик: интенсивно-модулированного облучения (IMRT) и модулированной по интенсивности арк-терапии (VMAT). Эти методики позволили существенно улучшить конформность распределения дозы в мишени и уменьшить дозы на критические структуры, но полностью исключить облучение здоровых тканей по ходу фотонного пучка до мишени и после нее при использовании этих методик невозможно, и здоровые критические структуры неизбежно попадают в зону облучения, хотя и в значительно меньших дозах, чем при конвенцио- нальных методиках. Новые возможности концентрации дозы в очаге появились с внедрением в практику ЛТ пучков ускоренных протонов (УП). Показатель относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонного облучения составляет 1,1 по отношению к ОБЭ фотонного излучения [5], т.е. противоопухолевый эффект протонного и фотонного излучений практически одинаков и теоретически возможно использование УП в тех же ситуациях, что и фотонов линейных ускорителей или гамма-излучения телекобальтовых установок. Однако у УП имеется существенное преимущество перед фотонами, которое заключается в отдаче энергии не по ходу всего пучка, а только в конце пути, называемом пиком Брэгга. Максимум энергии пучка отдается в этом пике, до него доза отдаваемой тканям энергии минимальна, а после него практически равна нулю. Такое свойство протонов позволяет максимально ограничить степень облучения окружающих опухоль тканей, что актуально в практике детской онкологии, особенно при внутричерепных опухолях мозга [8].

Для отечественной онкологии терапия УП является относительно новым вариантом ЛТ, и протонными ускорителями располагают только несколько учреждений в стране. Тем не менее в отечественной литературе есть ряд публикаций, освещающих отечественный и зарубежный опыт применения УП в онкологической практике [6–9]. К настоящему времени уже накоплен значительных опыт использования данного вида излучения, в том числе и в практике онкопедиатрии при различных нозологических формах опухолей [10, 11]. Но большая часть публикаций закономерно посвящена результатам использования УП при внутричерепных опухолях.

Глиомы

Послеоперационная ЛТ является обязательным компонентом при лечении глиомы высокой степени злокачественности (ЗГ). Однако результаты комплексного лечения неудовлетворительны [12]. По данным T.J. Macdonald et al., только 24 % больных ЗГ пережили 5-летний срок после комплексного лечения (операция + химиотерапия + конформная ЛТ фотонами в дозе 59,4 Гр за 33 фракции). При этом у 11 из 76 больных имелись токсические осложнения со стороны ЦНС. Наиболее демонстративны возможности использования УП при диффузно растущих глиомах ствола мозга. A. Muroi et al. применили УП у 12 таких детей. Доза 54 Гр-экв подводилась за 30 фракций. Результаты сравнивались с полученными у 10 аналогичных больных после облучения фотонами. При удовлетворительной переносимости лечения и наблюдении в сроки от 4 до 48 мес показатели выживаемости в сроки 6, 12, 18 и 24 мес в группе получавших УП составили 66,8, 50, 41 и 20 % соответственно, т.е. они полностью равны результатам в контрольной группе [13]. T. Vern-Gross et al. использовали УП у 34 детей, больных ЗГ. В зону облучения включалась ткань мозга, отступ – 2 см от края опухоли. При медиане срока наблюдения 18 мес у 20 (58,8 %) больных констатировано возобновление роста опухоли и у 6 (17,6 %) – выявлены метастазы. Обнадеживало только то, что состояние когнитивных и адаптационных функций оставалось на исходном уровне [14].

При глиомах низкой степени злокачественности (НЗГ) радикальное удаление обеспечивает 10-летнюю выживаемость до 90 %. При частичном удалении или неоперабельных НЗГ дополнение операции конформной ЛТ позволяет получить показатель 10-летней выживаемости, равный 95,9 %, и безрецидивного течения (БРТ) – 74,3 %. При этом почти у 5 % больных после фотонного облучения наблюдалась васкулопатия, преимущественно у детей, леченных в возрасте до 5 лет [15]. Результатам использования УП при НЗГ посвящен ряд работ. E.B. Hug et al. лечили протонным пучком 27 детей, больных радикально неоперабельной НЗГ. Использовались суммарные дозы от 50,4 до 63,0 Гр-экв (медиана – 55,2 Гр-экв). При среднем сроке наблюдения 3,3 года локальный контроль опухоли констатирован у 78 % больных и выживаемость – у 85 %. У одного больного развилась болезнь Мойямойя [16].

Обсуждая ЛТ при глиомах низкой степени злокачественности, нельзя не говорить о современных подходах в комплексном лечении таких детей. При принятии решения о необходимости противоопухолевого лечения после оперативного вмешательства (удаления или биопсии опухоли) современные программы уже не предусматривают лучевую терапию (ни протонную, ни фотонную) в качестве фронтлайнтерапии у детей до 18-летнего возраста (Европейский проект LOGGIC 2020). Эффективность химио- и таргетной терапии продемонстрирована во многих публикациях. Такая стратегия предлагается с целью минимизации отдаленных последствий ЛТ у длительно живущих детей, какими являются пациенты с НЗГ. В первой линии терапии у таких больных предлагается использование в рандомизации 2 схем химиотерапии (бевацизумаб + винбластин или карбоплатин + вин-кристин), а также молекулярно-направленную тар-гетную терапию при выявлении соответствующих мутаций. У больных младше 10 лет и у больных с нейрофиброматозом в относительно «старых» программах лечения SIOP LGG 2004–2010 метод ЛТ вообще не рекомендован. Таким образом, необходимо тщательно оценить все риски лечения, прежде чем использовать любые варианты ЛТ у детей с НЗГ.

B.A. Greenberger et al. пролечили протонным пучком в суммарных дозах экв. 48,6–54 Гр 32 больных с глиомой НЗГ и получили показатель 8-летней выживаемости 100 %, при БРТ – 82,8 %.

Васкулопатия развилась у 6,2 % больных. При глиомах зрительного нерва стабилизация или улучшение зрительных функций достигнуты у 83 % больных [17].

Эти данные свидетельствуют, что при ЗГ облучение ускоренными протонами обеспечивает результаты, аналогичные наблюдаемым после облучения фотонами. Поскольку для большинства этих пациентов вероятность достижения стойкого эффекта минимальна и в течение короткого срока их жизни радиационные повреждения не успевают проявиться, применение УП не имеет преимуществ перед фотонами. Противоопухолевый эффект УП при НЗГ также аналогичен наблюдаемому после использования фотонов. Однако при этой форме опухоли в силу большой продолжительности жизни таких больных существенное значение имеет предупреждение отдаленных последствий ЛТ. Это особенно актуально при близости опухоли к таким критическим структурам, как гипофиз, гипоталамус, зрительные нервы, внутреннее ухо. Для таких категорий больных НЗГ УП, несомненно, являются с клинических позиций предпочтительным вариантом.

Медуллобластома

Краниоспинальное облучение в дозах, предусмотренных в более ранних протоколах для большинства больных медуллобластомой (МБЛ), сопровождалось значительными осложнениями, включая снижение интеллектуальных возможностей, гормональный дефицит, нарушение роста, снижение слуха [18]. Частота и выраженность этих осложнений уменьшились с внедрением более щадящих программ ЛТ и снижением дозы КСО (краниоспинальное облучение) до 24 Гр, но полностью избавить больных от последствий ЛТ с помощью фотонного излучения не удалось. В ретроспективных исследованиях по использованию УП при МБЛ в сравнении с результатами фотонного облучения показаны одинаковая противоопухолевая эффективность и частота ближайших осложнений. В работе B.R. Eaton et al. после протонного или фотонного облучения больных МБЛ достигнут показатель 6-летнего БРТ, равный 78,8 и 76,5 % соответственно, хотя в группе протонного облучения у 3 больных выявлены вторые опухоли, чего не отмечено в группе фотонного облучения. В то же время анализ гистограмм распределения дозы при КСО свидетельствует, что в условиях использования протонного пучка имеется реальная возможность снизить дозы облучения на внутреннее ухо, гипофиз и хрусталики по сравнению с фотонным облучением [19]. В кооперированном исследовании A. Ruggi et al. оценили токсичность при использовании УП у 43 детей, больных МБЛ. По сравнению с группой детей, ранее получавших терапию фотонами, токсические осложнения при применении УП были менее выраженными и легко корректировались терапией сопровождения [20]. S.J. Trybula et al. изучили отдаленные последствия двух вариантов послеоперационной ЛТ у 79 детей, больных МБЛ. Из них 30 получали ЛТ фотонами и 49 – УП. В среднем больные, облучавшиеся фотонами, наблюдались 105 мес, в группе УП – 56,8 мес. При динамическом наблюдении кавернозные ангиомы в ткани мозга выявлены у 86,7 % в группе фотонов и 85,7 % – в группе протонов. При протонной терапии эти повреждения обнаруживались в среднем через 18,2 мес, при фотонной – через 40,2 мес [21]. Нам пока не встретилось публикаций, в которых бы анализировались достоинства УП для облучения спинномозгового пространства в плане нарушения процессов роста позвоночника. Для оценки состояния репродуктивной системы, зрения и слуха у клинически излеченных детей пока недостаточны сроки наблюдения за больными МБЛ после использования УП. Хотя дозиметрические исследования свидетельствуют о возможности значимого снижения дозы облучения гипофиза, гипоталамуса, внутреннего уха, хрусталиков глаза при использовании УП по сравнению с фотонами, для суждения о более отдаленных последствиях необходимы более длительные сроки наблюдения.

Эпендимома

Более половины случаев эпендимомы выявляется у детей младше 3 лет и локализуется в задней черепной ямке. В лечении эпендимомы используются операция и послеоперационная лучевая терапия в суммарных дозах 50,5–59,4 Гр, независимо от вида источника облучения, за исключением полностью удаленной опухоли в степени дифференцировки Gr2. В зону облучения включается весь объем опухоли (GTV) плюс 1,5 см вокруг. T.E. Merchant et al. провели лечение фотонами 153 больных анапластической эпендимомой с использованием зоны отступа от GTV 1 см и получили показатель 7-летней выживаемости, равный 88,7 %, и показатель безрецидивного течения (БРТ) – 85 %. В 95 % случаев рецидивы локализовались внутри зоны облучения. Таким образом, этим исследованием доказана возможность сокращения объемов облучения [22].

C. Ares et al. использовали сканирующий пучок УП у 50 больных эпендимомой с включением вокруг зоны GTV 0,5–1 см и в суммарной дозе 54–60 Гр-экв. Показатель 5-летней выживаемости составил 84 %, БРТ – 78 %. Тяжелые токсические осложнения наблюдались у 3 (6 %) больных, в том числе односторонняя глухота у двух и фатальный некроз ствола мозга у одного пациента [23]. S.M. MacDonald et al. провели сравнительный анализ распределения дозы при использовании у больных эпендимомой ускоренных протонов и фотонного облучения интенсивно-модулированной методикой (IMRT). Авторы выяснили несколько преимуществ протонного пучка: средняя доза облучения височной доли при использовании IMRT составила 16 Гр, при УП – 4 Гр. Гипофиз получил 16 Гр при IMRT и <1 сГр-экв при УП, гипоталамус – 10,7 Гр и 0,2 сГр-экв, левая улитка – 37 Гр и 2 сГр-экв соответственно [24].

В другой работе, объединяющей наблюдения за 70 больными эпендимомами, из которых 66 % подверглись субтотальному удалению опухоли и которым проводилось облучение УП фракциями 1,8 Гр-экв. в суммарных дозах от 50,4 до 60 Гр-экв, показатель трехлетней выживаемости составил 95 % и БРТ – 76 %. Ментальный индекс, оцениваемый в среднем через интервалы 2,2 года, снижался незначительно, заместительная гормональная терапия потребовалась 2 больным [25].

Основной причиной неудач лечения эпендимомы является местное рецидивирование. При выявлении рецидива необходимы повторная операция и повторная лучевая терапия. B.R. Eaton et al. сообщили о результатах использования УП у 14 больных с рецидивом эпендимомы, ранее получавших облучение в дозе от 52,2 до 59,4 Гр. При повторном облучении в большинстве случаев использовалась суммарная доза более 50 Гр-экв. Токсичность II степени наблюдалась у 3 больных. Показатель трехлетнего бессобытийного течения составил 28,1 %, у 66 % больных выявлены отдаленные метастазы [26].

J.R. Gunther et al. провели сравнительный анализ МРТ-изображения мозга после облучения УП и фотонами. Патологические изменения в ткани мозга выявлены у 16 из 37 больных, получавших УП, и у 6 из 35 получавших фотонное облучение методикой IMRT. Повреждения ствола мозга были основной проблемой при эпендимоме задней черепной ямки при использовании УП. Клинические симптомы повреждения наблюдались у 7 больных, из них 3 получали IMRT и 4 – УП. Показатели 4-летней выживаемости были несколько лучше у больных, получавших УП [27]. Таким образом, на примере эпендимом также подтверждена идентичность результатов использования УП и фотонного излучения с явным преимуществом в плане дозовых нагрузок на критические органы при применении УП.

Герминома

Эта опухоль обладает высокой чувствительностью к ЛТ и химиотерапии, и в ее лечении используются оба метода. До 90 % этих больных излечиваются, и большая продолжительность жизни создает условия для проявления отдаленных последствий лечения. При герминативно-клеточной опухоли облучению подвергаются желудочки мозга в дозе 24 Гр за 12 фракций с последующей химиотерапией [28]. В прошлом при этих опухолях применялось краниоспинальное фотонное облучение или облучение всего объема головного мозга в суммарной дозе 40–50 Гр, но такое лечение сопровождалось выраженной токсичностью. S. Acharya et al. сообщили о показателе 30-летней выживаемости после такого лечения, равном 61,9 %, но у этих больных риск смерти от нарушения мозгового кровообращения повышался в 59 раз, и кумулятивный показатель летальности от других опухолей через 25 лет составлял 16 %. В настоящее время этот вариант при отсутствии метастазов по ликворному пространству не используется [29]. Методика IMRT фотонным пучком линейного ускорителя обеспечивает снижение дозы на критические структуры [30]. Но согласно дозиметрическим исследованиям, облучение желудочковой системы при помощи УП имеет преимущества по сравнению с IMRT в виде снижения на 10–15 Гр дозы облучения здоровой ткани мозга. Однако для выводов об отдаленных результатах использования УП для ЛТ герминомы необходимы более длительные сроки наблюдения [31].

Краниофарингиома

Основным методом лечения краниофарингиомы (КФ) является операция. Однако тотальное удаление этой опухоли часто осложняется тяжелым неврологическим дефицитом, в связи с чем чаще выполняется субтотальное удаление с последующей конформной ЛТ в суммарной дозе 50–55 Гр [32]. P. Klimo et al. применили такое лечение у 97 больных и у 18 в последующем наблюдали рецидив при показателях 5- и 10-летней выживаемости – 89 и 76 % соответственно [33]. Результаты использования УП при КФ отражены в ряде работ, и они примерно соответствуют результатам применения фотонного излучения [33, 34]. Т.Е. Merchant et al. показали, что при использовании УП в лечении КФ по сравнению с IMRT снижается доза на улитку, гипоталамус и весь мозг [35].

Отдаленные последствия облучения головного мозга у детей

Радиочувствительность головного мозга у детей выше, чем у взрослых. Даже простая КТ увеличивает риск развития злокачественной опухоли [36]. Осложнения такого лечения у детей выражаются нарушением гормонального профиля, проблемами роста, задержкой ментального развития. Степень этих нарушений зависит от дозы облучения, возраста в момент лечения, длительности наблюдения. УП позволяют обеспечить максимальную конформность облучения и уменьшить дозу на критические структуры мозга [37]. M.B. Pulsifer et al. проведен сравнительный анализ динамики IQ у 60 детей, получавших лечение при помощи УП и фотонов. При среднем сроке наблюдения 2,5 года в группе больных, получавших лечение УП, уровень IQ оставался стабильным, в группе леченных фотонами наблюдалось уменьшение этого показателя [38]. N. Yahya et al. представлен анализ публикаций, посвященных состоянию когнитивных функций у больных, получавших лечение при помощи УП по сравнению с фотонным облучением. Во всех публикациях указывалось на значительно худшее состояние когнитивных функций после облучения фотонами. Отмечено также более выраженное снижение когнитивных функций после проведения краниоспинального облучения по сравнению с локальным [39].

Риск токсичности УП для ствола мозга равнозначен риску при использовании фотонов. M. Mizumoto et al. наблюдали 62 детей, получавших облучение УП с включением в зону облучения ствола мозга 5 и более лет назад. Токсичность II степени наблюдалась у 18 больных, и не наблюдалось случаев развития второй опухоли [40]. Тяжесть и выраженность нейрокогнитивных и эндокринных расстройств при облучении УП зависят от зоны облучения. Так, после лечения при помощи УП 77 больных краниофарингиомой в медианном возрасте 9,6 года и при медианной суммарной дозе 52,2 Гр-экв у 13 % из них развилcя синдром Мойямойя, у 40 % ухудшилось зрение, у 94 % развились гормональные нарушения, требующие заместительной терапии [41].

Одним из недостатков протонной терапии является высокая стоимость оборудования и его эксплуатации по сравнению с традиционными гамма-аппаратами и линейными ускорителями. Сравнить соотношение цена-качество протонной и фотонной терапии затруднительно в силу разнообразия клинических ситуаций, неопределенности исходов лечения, характера отдаленных последствий для различных возрастных групп пациентов. К сожалению, в доступной литературе нам не встретилось данных о стоимости данного варианта лечения в России, и мы можем говорить только о данных, приводимых авторами из США. Примерная стоимость курса облучения УП в США составляет 40 000 $. В работе V. Verma et al. проведен систематический анализ терапии протонами при различных локализациях опухолей. Учитывались не только стоимость лучевой терапии, но и затраты на лечение осложнений ЛТ. Наиболее оптимальным было соотношение цены и качества при лечении опухолей у детей. К примеру, использование УП при раке предстательной железы у взрослых больных оценивалось почти в 22 000 $, а лечение фотонным излучением методикой IMRT – в 19 500 $. Лечение медуллобластомы у ребенка с помощью УП стоило 12 364 $, конвенциональной ЛТ – 5 129 $, т.е. в 4 раза дешевле. Но лечение осложнений после использования УП стоило 5 121 $, а после конвенциональной терапии – 40 967 $, общий расход на ЛТ и последующее лечение одного больного медуллобластомой составил при применении УП 17 484 $ и фотонной ЛТ – 46 096 $. Таким образом, использование УП позволило экономить 28 613 $ по сравнению с обычной ЛТ [42]. Близкие данные приводят в статье R.B. Mailhot Vega et al. Так, использование УП при медуллобластоме позволяет экономить 23 600 евро по сравнению с расходами при использовании конвенциональной ЛТ [43]. Коллектив авторов из Канады в 2021 г. провел анализ 215 публикаций о терапии взрослых и детей с помощью УП 19 различных нозологических форм опухолей. По сравнению с фотонной терапией у детей использование УП при опухолях мозга позволяет получить показатели выживаемости и БРТ, сопоставимые с результатами фотонного излучения, но при менее выраженных отдаленных последствиях. По мнению этих авторов, медуллобластома является единственной опухолью, лечение которой при помощи УП позволяет получить существенную экономию средств по сравнению с фотонным облучением за счет сокращения расходов на коррекцию последствий ЛТ. Оценить соотношение стоимость-результаты при лечении с помощью УП других нозологических форм опухолей у детей авторам не удалось [44].

Обсуждение

Ускоренные протоны в настоящее время используются в лучевой терапии при тех же клинических ситуациях, что и при лечении фотонным излучением. Накопленный опыт использования УП свидетельствует о равных показателях выживаемости и безрецидивного течения при использовании обоих видов ионизирующего излучения. Использование протонного пучка не устранило главные причины неудач при лечении злокачественных опухолей: местное рецидивирование и отдаленное метастазирование. Однако протоны имеют важное преимущество по сравнению с фотонами: они позволяют обеспечить большую конформность распределения дозы и обеспечить лучшую защиту критических структур. Это особенно важно при лечении больных с опухолями ЦНС, поскольку в мозге сосредоточены все центры контроля жизненно важных функций организма. В многочисленных работах показано, что после лечения внутричерепных опухолей при помощи УП по сравнению с лечением фотонными пучками у длительно живущих больных менее выражены когнитивные нарушения, реже страдают органы слуха и зрения, более сохранны эндокринные функции. Хотя полностью исключить риск развития поздних лучевых повреждений после использования УП невозможно, особенно при облучении опухолей, находящихся в контакте с критическими структурами. Прежде всего, это касается опухолей в зонах, прилегающих к стволу мозга и к гипофизу. Более щадящий характер лечения при помощи УП в первую очередь важен для потенциально излечимых больных, для которых возможно прогнозировать большую продолжительность жизни. К сожалению, для части онкологических больных при сегодняшнем уровне развития онкологии отсутствует возможность излечения. Это касается больных злокачественными глиомами полушарий и ствола мозга, генерализованными формами остеогенных и мягкотканых сарком и другими солидными опухолями, резистентными к существующим схемам химиотерапии. Очевидно, что у таких больных применение УП не имеет клинических преимуществ и для них вполне адекватное паллиативное