Термолучевая терапия в комбинированном лечении местнораспространённого рака гортани и гортаноглотки

Рак гортани и гортаноглотки – социально обусловленное заболевание и находится в непосредственной связи с табакокурением, употреблением алкоголя, профессиональными вредностями и хроническими воспалительными процессами [1, 2] . В России, в структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани, в зависимости от региона, составляет 1-4%, среди рака верхних дыхательных путей – 65-70% [3, 4]. При этом преобладает удельный вес больных с местнораспространённым опухолевым процессом. В 2014 г. в России среди больных раком гортани, с первично установленным диагнозом, I-II ст. выявлены в 36,5% случаях, III – в 18,7%, IV – в 43,2% [3]. Общепринятым методом лечения пациентов с местнораспространённым раком гортани является комбинированный метод, состоящий из лучевого и хирургического компонентов и представляющий лучшие результаты, чем каждый из них, применяемый в качестве самостоятельного варианта лечения [5-8]. Однако, данный метод, особенно после расширенных операций, вызывает существенные физические дефекты, которые влияют на основные жизненно важные функции, т.е. снижает качество жизни пациентов [9]. Кроме того, несмотря на агрессивное лечение, 5-летняя безрецидивная выживаемость остаётся невысокой и колеблется в пределах 60-85%, т.е. у 15-40% больных имеют место локальные или регионарные рецидивы [10-13].

Все вышеизложенное обосновывает актуальность совершенствования существующих методов лечения местнораспространённого рака гортани. В последние годы высокие результаты лучевого и химиолучевого лечения злокачественных опухолей различных локализаций достигнуты при дополнительном использовании гипертермического метода воздействия [14-19], в том числе и у больных раком гортани и гортаноглотки [20-23]. Это связано не только с общеиз-

Спивакова И.О.* – аспирант; Чойнзонов Е.Л. – директор, д.м.н., академик РАН; Мухамедов М.Р. – вед. научн. сотр., д.м.н.; Старцева Ж.А. – рук. отд., д.м.н.; Васильев Н.В. – ст. научн. сотр., к.м.н.; Грибова О.В. – научн. сотр., к.м.н. Томский НИИ онкологии.

вестными радио- и химиосенсибилизирующим действиями гипертермии, но и иммуногенным эффектом, а также способностью нивелировать множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток [24-26].

Целью исследования являлся сравнительный анализ эффективности предоперационной лучевой и термолучевой терапии больных местнораспространённым раком гортани и гортаног-лотки.

Материалы и методы

В исследование включено 55 больных плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки III-IV стадий (T3N0-2M0), получавших лечение в отделении опухолей головы и шеи Томского НИИ онкологии за период с 2012 по 2014 гг. Сроки наблюдения за больными составили от 6 до 24 месяцев, в среднем 12,4±4,6 мес. В зависимости от методики предоперационного лечения пациенты были разделены на 2 группы (табл. 1). В 1-ой группе (исследуемая) проведена термолучевая терапия (n=25), во 2-ой (контрольная) – лучевая терапия (ЛТ).

Таблица 1

Характеристика больных и опухоли

Показатель		Группа № 1 абс. (%), (n=25)	Группа № 2 абс. (%), (n=30)
Пол	м ж	23 (92) 2 (8)	27 (90) 3 (10)
Локализация	Гортань Гортаноглотка	19 (76) 6 (24)	23 (76,7) 7 (23,3)
TNM	Т3N0M0 T3N1-2M0	23 (92) 2 (8)	28 (93,3) 2 (6,7)
Стадия	III IV	18 (72) 7 (28)	21(70) 9 (30)
Степень дифференцировки	Высокая Умеренная Низкая	2 (8) 18 (72) 5 (20)	3 (10) 22 (73,3) 5 (16,7)

На 2-ом этапе, через 4-10 дней после лучевой терапии (ЛТ) или термолучевой терапии (ТЛТ), выполнялось хирургическое лечение в различном объёме. Все больные обследованы в динамике: до начала лечения, на этапах комбинированного лечения и в различные сроки после лечения. Критерием включения в исследование являлся местнораспространённый рак гортани и гортаноглотки. Критерии исключения: стеноз гортани 3-4 степени, хондроперихондрит и деструкция хрящей гортани.

До начала лечения всем больным проводили полное клиническое обследование в следующем объёме: общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, оценка состояния свертывающей системы, непрямая ларингоскопия, видеоларингоскопия с биопсией, спиральная компьютерная томография с контрастированием (СКТ), рентгенография лёгких, ЭКГ, ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи, щитовидной железы и органов брюшной полости, цитологическое и гистологическое исследование биопсийного материала. Всем пациентам осуществляли неоадъювантный курс лучевой терапии в стандартном режиме фракционирования дозы (РОД – 2,0 Гр, 5 фракций в неделю) в СОД 40 Гр. Локальное нагревание опухоли осуществляли с помощью радиочастотного (РЧ) излучения (13,56 МГц) в специально оборудован- ном кабинете на установке Celsius TCS. Воздействие проводили емкостным способом, при выходной мощности 500 Вт, 2 раза в неделю с продолжительностью 60 мин в количестве 8 сеансов. К сожалению, из-за технических трудностей прямое измерение температуры в опухоли не проводили. Однако, считаем, что теоретически при использованных мощностях РЧ-излучения в опухоли может создаваться гипертермический режим (локальная гипертермия).

ЛТ осуществлялась непосредственно после воздействия РЧ-излучением. План облучения разрабатывали в зависимости от лечебного объёма индивидуально с помощью программы дозиметрического планирования (рис. 1).

Рис. 1 . Дозиметрическое планирование облучения.

У всех больных выполняли эндоскопическое исследование гортани с видеозаписью. Использование эндоскопических видеосистем позволило записывать цифровое изображение видеоларингоскопии, что дало возможность многократного просмотра и широкого коллегиального обсуждения ВЛС на этапах лечения. При оценке эффекта во время выполнения видеоларингоскопии учитывалась динамика размера экзофитного компонента, площадь распространения опухоли, границы инфильтрации, количество вовлечённых в опухолевый процесс структур. На втором этапе лечения выполняли оперативные вмешательства на гортани, гортаноглотке и регионарных лимфоузлах.

Результаты лечения оценивали по интенсивности и частоте развития лучевых реакций нормальных тканей гортани, общетоксического эффекта и непосредственного ответа опухоли после завершения 1-го этапа лечения. Непосредственный эффект предоперационной терапии оценивали согласно критериям RECIST [27]. Отдалённые результаты лечения изучали по общей и безрецидивной выживаемости. Расчет кривых выживаемости проводили методом Kaplan-Meier [28].

После хирургического лечения в операционном материале оценивали степень терапевтического патоморфоза по Г.А. Лавниковой [29].

Результаты исследования

При анализе непосредственных результатов лечения (табл. 2) выявлено, что частота случаев частичной регрессии была выше в группе с применением локальной гипертермии – 84%. Частота случаев стабилизации опухоли была выше в контрольной группе – 40%, по сравнению с аналогичными показателями в исследуемой группе – 16%.

Таблица 2

Непосредственная эффективность неоадъювантного курса лечения в группах

Группа больных (число больных)	Частичная регрессия, абс. (%)	Стабилизация, абс. (%)
Исследуемая (25)	21 (84)	4 (16)
Контрольная (30)	18 (60)	12 (40)

В период проведения ТЛТ все пациенты удовлетворительно переносили назначенный курс лечения. Дополнительное воздействие РЧ-полем не приводило к развитию выраженных местных или общетоксических реакций. Также не наблюдалось гематологических реакций, потребовавших прекращения проводимого лечения. Наличие наложенной ранее превентивной трахеостомы у 2-х (3,7%) больных (T3N0-1M0) не препятствовало проведению сеансов локальной гипертермии. При возникновении лучевого эпителиита назначалась терапия, в том числе магнитолазерная терапия, направленная на купирование и ослабление субъективных симптомов, уменьшение воспаления, профилактику инфекционных осложнений. Таким образом, анализ результатов сочетанного с локальной гипертермией неоадъювантного курса ЛТ не показал негативных реакций у пациентов по сравнению с одной лучевой терапией.

На втором этапе лечения больным выполнено хирургическое вмешательство в различном объёме (табл. 3).

Таблица 3

Виды операции в группах после неоадъювантного лечения

Группа больных (число больных)	Виды операции по группам, абс. (%)
	Органосохраняющие, абс. (%)	Органоуносящие, абс. (%)
Исследуемая (25)	10 (40)	15 (60)
Контрольная (30)	9 (30)	21 (70)

Из 25 больных исследуемой группы 10 (40%) осуществлены органосохраняющие операции: 5 – фронтолатеральные резекции гортани, 4 – гемиларингэктомии, одной больной с T3N0M0 выполнено органосохраняющее лечение в объёме трахеостомии, лимфодиссекции шеи справа, резекции гортаноглотки справа, пластики лучевым лоскутом на микрососудистых анастомозах. Остальным 15 (60%) пациентам выполнены радикальные операции: 2-м – комбинированные ларингэктомии с лимфодиссекцией шеи, 13-ти – без регионарных метастазов – ларингэктомии с установкой голосового протеза «Provox» в 3-х случаях и в двух случаях выполнено формирование трахеоглоточного шунта. В контрольной группе (n=30) органосохраняющие операции выполнены у 9 (30%) пациентов, преимущественно фронтолатеральные резекции – у 6 больных; у 3-х больных удалось выполнить гемиларингэктомию. У 21 (70%) пациента были осуществлены радикальные операции: ларингэктомия у 18-ти и комбинированная ларингэктомия – у 3-х больных. Лимфодиссекцию шеи проводили в 2-х случаях; 1-му больному выполнено формирование трахеоглоточного шунта. По результатам гистологического исследования операционного материала в группе с локальной гипертермией, I степень лечебного патоморфоза диагностирована в 2 случаях (8%), II-я степень – в 4 (16%); III степень – в 11 (44%) и IV степень – в 8 (32%). В группе контроля выявлены только I и II степени терапевтического патоморфоза, 48% и 52% соответственно. На контрольных точках динамического наблюдения в исследуемой группе рецидив заболевания наблюдали у 1 (4%) больного, на первом году, в группе контроля – на первом году у 7 (23%) и на втором году – у 4 (17,39%). Анализ безрецидивной выживаемости выявил следующие результаты: в группе исследования безрецидивная выживаемость в наблюдаемые сроки составила 96±4,1%; в группе контроля – 63,3±13,9%. Различия статистически значимы (p=0,005), рис. 2.

4- 96%

4- 63%

--- Исследуемая группа ---- Контрольная группа

О              6             12             18            24

Время, месяцы

Рис. 2. Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости у больных раком гортани и гортаноглотки в группах.

В течение наблюдаемого срока в исследуемой группе все больные живы, в контрольной – отмечены 7 случаев летальных исходов. Таким образом, общая 2-летняя выживаемость в первой группе составила 100%, во второй – 76,7±10,1%.

Клинический пример. Больная Б., 39 лет с диагнозом: Рак гортаноглотки T3N0M0. Гистология № 32555-59 от 10.12.2013 г. – плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки.

Анамнез: обратилась с жалобами на комок в горле при глотании в ноябре 2014 г. Из анамнеза выяснено, что дискомфорт беспокоит с сентября 2014 г. При обращении к ЛОР-врачу по месту жительства – подозрение на опухоль гортани. Самостоятельно обратилась в Томский НИИ онкологии, госпитализирована в отделение опухолей головы и шеи.

По данным фиброларингоскопии выявлено, что на правой черпало-надгортанной связке визуализируется бугристая, тугоэластическая ткань. Голосовая щель при фонации смыкается полностью. Выполнена биопсия образования (рис. 3).

Рис. 3 . Данные видеоларингоскопии до начала лечения.

При ультразвуковом исследовании данных за mts-поражение лимфатических узлов не получено.

По данным спиральной компьютерной томографии (СКТ) гортани с болюсным контрастированием, отмечается утолщение и деформация правой черпало-надгортанной складки с признаками накопления контрастного вещества, а также в передней стенке и латеральной стенке правого грушевидного синуса, вплоть до вершины синуса, с сужением его просвета. Вестибулярные, голосовые складки не изменены. Гортанные желудочки при фонации раскрываются, не изменены. Подскладочное пространство свободно. Признаков вовлечения в опухолевый процесс хрящей гортани не отмечается. Заключение: опухоль гортаноглотки справа (рис. 4).

Рис. 4 . Данные СКТ гортани до лечения.

Первым этапом комбинированного лечения проведен предоперационный курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на фоне локальной гипертермии, с оценкой эффекта на суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. У больной наблюдалось осложнение – лучевой катаральный эпителиит. Для купирования острой лучевой реакции проводилась магнитолазерная терапия. По данным видеоларингоскопии (ВЛС) эффект расценен как частичная регрессия (рис. 5).

Рис. 5. Данные видеоларингоскопии, СОД 40 Гр + 8 сеансов локальной гипертермии.

Вторым этапом комбинированного лечения 13.02.2014 г. больной выполнено органосо- храняющее лечение в следующем объёме: Лимфодиссекция шеи справа (зоны II-V). Трахеостомия. Резекция гортаноглотки справа. Пластика лучевым лоскутом на микрососудистых ана- стомозах. Контрольная видеоларингоскопия проводилась через месяц после лечения (рис. 6).

Рис. 6. Данные видеоларингоскопии через месяц после лечения.

По данным СКТ гортани, выполненной через 3 месяца, признаков рецидива опухоли не обнаружено (рис. 7).

Рис. 7. Данные СКТ гортани через 3 месяца после лечения.

Больная находится под динамическим наблюдением в Томском НИИ онкологии, данных за прогрессирование опухолевого процесса в виде рецидива или регионального метастазирования не получено. Сохранила полную социальную и трудовую активность (рис. 8, 9).

Рис. 8. Данные видеоларингоскопии через 1,5 года после лечения.

Рис. 9 . Данные СКТ гортани через 1,5 года после лечения.

Заключение

Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствуют о перспективности применения локальной гипертермии в комбинированном лечении местнораспространённого рака гортани и гортаноглотки. Использованный метод переносится больными удовлетворительно, приводит к достоверному увеличению лечебного патоморфоза III-IV степени и снижению частоты рецидивов.