Терморадиотерапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (литературный обзор)

В последние годы наблюдается устойчивая мировая тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки (РПК), что, несомненно, ведет к увеличению смертности больных с данной нозо‑ логией логической заболеваемости и смертности зарегистрированы и в Российской Федерации, в 2016 г. численность больных раком прямой киш‑ ки составила 105,6 на 100 тыс. населения, что на 44 % больше по сравнению с 2005 г. Важно от‑ метить, что до 35 % пациентов обращаются за медицинской помощью с диагностированным РПК III–IV стадий, что негативно сказывается на результатах лечения. Если при начальных стадиях заболевания наблюдаются достаточно высокие показатели 5‑летней выживаемости, достигающие 80–90 %, то при местнораспространенных формах они остаются крайне неудовлетворительными, не превышая 20–30 % [2, 3].

Особого внимания заслуживают опухоли, по‑ ражающие нижнеампулярный отдел прямой киш‑ ки, на долю которых приходится до 44,7 % всех случаев РПК. На протяжении длительного периода при данной локализации опухолевого процесса методом выбора являлись сфинктеруносящие хирургические операции [3, 4], что значительно ухудшало качество жизни и социальную адапта‑ цию пациентов, даже при полном излечении.

ная лучевая или химиолучевая терапия включена во многие клинические рекомендации по лечению местнораспространенных форм рака прямой киш‑ ки. Благодаря своей способности девитализировать опухолевые клетки лучевая терапия короткого кур‑ са сокращает вероятность диссеминации клеток во время выполнения оперативного вмешательства и тем самым значимо снижает число рецидивов, не влияя на общую выживаемость. Альтернативной методикой предоперационного облучения является применение пролонгированного курса лучевой те‑ рапии, преимуществом которой является уменьше‑ ние размеров первичной опухоли, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций [9].

Стремление улучшить качество жизни паци‑ ентов привело исследователей к поиску методов, позволяющих повысить эффективность комбини‑ рованного лечения больных раком прямой кишки. В этой связи чрезвычайно актуальной остается проблема поиска методов усиления местного воздействия с учетом современных тенденций развития клинической онкологии, основанных на принципе органосбережения и функционально щадящего лечения. Повышение суммарной дозы облучения позволяет снизить частоту рецидивов, однако вместе с тем возрастает риск возникнове‑ ния послеоперационных осложнений в виде не‑ состоятельности анастомоза, некроза дистального отдела низведенной кишки, гнойно‑септических осложнений [10].

В мировой литературе активно обсуждается вопрос о применении как химических, так и физических радиомодификаторов, позволяющих усилить лучевое воздействие без увеличения суммарной очаговой дозы. Однако в настоящее время не существует общепризнанных рекомен‑ даций по выбору радиомодификатора или их комбинации при проведении предоперационной лучевой терапии. Действуя на клеточном уровне, радиомодификаторы повышают оксигенацию пула гипоксических клеток, переводят клетки опухоли в радиочувствительные фазы клеточного цикла, подавляют репарацию потенциально летальных постлучевых повреждений [11, 12]. Одним из универсальных радиомодификаторов является локальная гипертермия.

Проведен ряд исследований, подтверждающих эффективность повреждающего действия лучевой и химиотерапии при дополнительном использова‑ нии локальной гипертермии на опухоли различных локализаций, в том числе и прямой кишки [13–17]. Самостоятельное применение локальной гипертер‑ мии (ЛГ), хотя и оказывает определенное поврежда‑ ющее действие на опухолевые ткани, но вызывает, как правило, непродолжительный эффект и поэтому в клинических условиях используется как адъювант лучевой или лекарственной противоопухолевой терапии. В мире накоплен определенный опыт ис‑ пользования локальной гипертермии в сочетании с лучевой терапией для лечения больных РПК. Однако единых подходов пока не предложено, от‑ мечается большое разнообразие методик, а также установок для проведения процедуры.

Одно из первых исследований, посвященных использованию локальной гипертермии в качестве радиомодификатора, было представлено на 18‑м Национальном конгрессе Итальянской ассоциации лучевой терапии в онкологии (AIRO). Показан отчет лечения 13 пациентов, страдающих мест‑ нораспространенным раком анального канала, прошедших курс лучевой терапии, а также химио‑ терапии в сочетании с локальной гипертермией. Уровень 5‑летней безрецидивной выживаемости составил 54 % [19].

Сопоставимые результаты были получены в Японии: в 2015 г. H.Shoji et al. опубликовали результаты лечения 51 больного РПК, которые по‑ лучали неоадъювантную лучевую терапию в стан‑ дартном режиме до СОД 50,0 Гр, на фоне приема капецитабина в суточной дозе 1700 мг / м2. Гипер‑ термия выполнялась на аппарате Thermotron‑RF 1 раз в неделю в течение 5 нед, продолжительность процедуры составляла 50 мин. При оценке непо‑ средственных результатов лечения установлено, что полная регрессия опухоли была получена у 15,7 % больных. Анализ отдаленных результатов показал, что наблюдалось статистически значимое снижение частоты местных рецидивов опухоли [20]. Позднее авторами было опубликовано не менее интересное наблюдение. При изменении режима локальной гипертермии (5 раз в течение 50 мин на протяжении 1 нед) у 6 % больных на‑ блюдался полный клинический ответ, хирургиче‑ ское лечение не проводилось. В 16,3 % случаев у оперированных пациентов при морфологическом исследовании операционного материала была заре‑ гистрирована полная морфологическая регрессия опухоли [21].

Стоит отметить, что проблема отбора контин‑ гента больных РПК для терморадиотерапии, вы‑ бора оптимального режима и объема облучения остается весьма сложной и до конца не решенной. Немецкое исследование, проведенное с 2007 по 2010 г., позволило разработать критерии включе‑ ния больных в протокол использования локальной гипертермии. Было показано, что применение ЛГ при опухолях, расположенных на расстоянии 0–8 см от Z‑линии до начала лечения, позволило вы‑ полнить сфинктерсохраняющие операции в 57 % случаев, по сравнению с 35 % – в контрольной группе больных, не получавших ЛГ (p=0,077). Сравнивая показатели общей и безрецидивной выживаемости, авторы пришли к выводу, что ис‑ пользование локальной гипертермии в качестве ра‑ диомодифицирующего агента позволяет добиться высоких результатов в лечении больных местнора‑ спространенным РПК. Общая выживаемость, при пятилетнем наблюдении составила 88 %, против 76 % – в контрольной группе (p=0,08) [22].

В литературе большое внимание уделяется и другому не менее важному показателю эффектив‑ ности лечения – качеству жизни радикально про‑ леченных пациентов. В 2006 г. группа немецких онкологов провела оценку качества жизни больных РПК, получивших адъювантное химиолучевое ле‑ чение в сочетании с локальной гипертермией. Ис‑ следуемая группа включала 69 пациентов (50,4 % от общего числа больных). Результаты не показали статистически значимых различий в индексе GIQLI между пациентами, получавшими неоадъювант‑ ную химиолучевую терапию с гипертермией и без ЛГ, в любой момент времени. Наблюдались равнозначные подобные эффекты на желудочно‑ кишечный тракт [23].

Большой интерес вызывает ряд отечественных публикаций, посвященных изучению роли локаль‑ ной гипертермии в комбинированном лечении больных РПК. В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина проведены исследования, посвященные оценке эффектив‑ ности применения полирадиомодификации при комбинированном лечении рака прямой кишки. В частности, авторами разработана программа по‑ следовательного использования нескольких радио‑ модификаторов разнонаправленного действия. При этом предоперационное лучевое воздействие этим пациентам проводили 3 раза в неделю с РОД 4 Гр до СОД 40 Гр на фоне приема капецитабина в дозе 650 мг/м2 ×2 раза в день. Локальную гипертермию выполняли непосредственно перед или после сеанса лучевой терапии в течение 60 мин при тем‑ пературе 41–45°С на аппарате «Яхта‑4». У 55,5 % больных были выполнены сфинктерсохраняющие операции, 33,3 % пациентов проведены комбини‑ рованные операции с резекцией соседних органов, инфильтрированных опухолью. В 15 (42,8 %) наблюдениях был отмечен лечебный патоморфоз III–IV степени [24, 25].

Хорошие результаты показала полирадиомоди‑ фикация локальной гипертермией и электронно‑ акцепторного соединения с метронидазолом. В