Тетрациклины в лечении бактериальных инфекций - акцент на омадациклин

Актуальность. Класс антибактериальных средств тетрациклинового ряда был открыт в 1940-х годах. Хлортетрациклин был одобрен для использования в США в 1948 г. Другие широко известные антибиотики тетрациклин, доксициклин и миноциклин были одобрены в 1954, 1967 и 1971 гг. соответственно и стали активно применяться в клинике. Вместе с тем, уже вскоре после начала применения был выявлен первый устойчивый к тетрациклину бактериальный патоген, в дальнейшем число идентифицированных устойчивых штаммов нарастало. Ограничением к применению послужило также значительное количество выявленных побочных эффектов и противопоказаний к использованию [1]. Это привело к снижению популярности тетрациклиновых антибиотиков, на замену которых пришли антибактериальные препараты других классов, оставив для тетрациклиновых антибиотиков сравнительно узкий спектр использования.

Новые препараты этой группы не разрабатывались вплоть до 2000-х годов, когда, благодаря современной фармацевтической инженерии, удалось получить несколько новых аналогов тетрациклина: тигециклин (гли-цилциклин), эравациклин (фторциклин) и омадациклин (О) (аминометилциклин), которые в настоящий момент достаточно широко используются. [2, 3]. В частности, О был одобрен к применению FDA в 2018 г. Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении грамположительных (S. pneumoniae, S. aureus, E. faecalis, S. pyogenes, грамотрицательных (H. influenzae, H. parainfluenzae, K. pneumoniae, E. cloacae) и атипичных

(C. pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumonia) бактерий [3].

Подобно другим тетрациклинам, механизм действия связан с блокированием 30 S субъединицы бактериальной рибосомы и последующим ингибированием мРНК-зависимого связывания аминоацил-тРНК с А-сайтом с угнетением начальной стадии белкового синтеза. Важное место отводят и способности хелатировать ионы магния. Связывая Mg2+, тетрациклины могут понижать их концентрацию ниже оптимальной, необходимой для функционирования бактериальных рибосом [4]. Биодоступность О при приеме внутрь натощак составила 34,5% (голод за 6 часов до приема препарата и 4 часа после приема) [5]. Препарат выводится в неизмененном виде с калом (81,1%) и мочой (14,4%) и имеет низкий потенциал межлекарственных взаимодействий [6].

Наличие формы для перорального применения позволяет проводить «ступенчатую терапию» пациентов, постепенно переходя с парентеральной на пероральную форму, что способствует сокращению пребывания пациента в стационаре. В рамках III фазы клинических испытаний были проведены 2 исследования для определения эффективности О: OASIS и OPTIC. Первое исследование заключалось в сравнении эффективности О и линезолида в лечении бактериальных инфекций кожи. Второе- в сравнении эффективности О и моксифлоксацина в лечении внебольничной бактериальной пневмонии [7, 8].

При этом программа исследования О OASIS состояла из двух РКИ (мультицентровых, слепых, рандомизиро- ванных плацебо-контролируемых исследований): OASIS-1 и OASIS-2.

В исследовании OASIS на лечении было задействовано 1380 пациентов (О у 691, линезолид - у 689 соответственно). В OASIS-1 препараты вводили внутривенно дважды в день (соответственно 100 и 600 мг) с возможностью перехода на пероральную форму через 3 дня. В OASIS-2 препараты применяли перорально (450 и 1200 мг) в день. 46,8% пациентов были с раневой инфекцией кожи, 30,5% - с флег-моной,22,7% - с абсцессом кожи. S. aureus был обнаружен у 74,7%, при этомMRSA - у 32,4% пациентов. Первичной конечной точкой стали выживаемость, течение без прогрессирования, без добавления другого антибиотика в схему лечения и уменьшение площади пораженной кожи более 20%. По результату первичной конечной точки FDA О показал 86,2% против 83,9% - разница составила 2,3% (95% ДИ –1,5-6,2%) [7]. В исследовании OPTIC (всего 774 участника) 386 пациентов получали О в дозе 100 мг внутривенно каждые 12 часов в течение двух дней, затем по 100 мг внутривенно каждые 24 часа, 388 -моксифлок-сацин 400 мг внутривенно каждые 24 часа.

Через 3 дня пациентов переводили на пероральный прием О (300 мг каждые 24 ч), либо моксифлокса-цин(400 мг каждые 24 ч). Общая продолжительность лечения составила от 7 до 14 дней. Первичной конечной точкой стали уровень выживаемости, течения без прогрессирования, без добавления другого антибиотика в схему лечения и ликвидация симптоматики синдрома системного воспалительного ответа. По этим показателям О не уступал моксифлоксацину (81,1% против 85,1%, разница –1,6% (95% ДИ –7,1-3,8). К концу лечения (через 7 дней) у 89,5% пациентов, принимавших О, и у 88,0% пациентов, принимавших моксифлоксацин, наблюдались улучшение симптомов и клиническая стабильность. Летальность в обеих группах была практически одинаковой [8,9]. Таким образом, исследования показали равно-эффективность О как линезолиду, так и моксифлоксацину.

Результаты других опубликованных работ (в большей степени - в рамках II фазы и меньших по объему) также позитивно оценивают О. В частности, при исследовании 31 женщины в возрасте 19-75 лет с острым циститом, вызванном различной микрофлорой, которые получали препарат в различных режимах (внутривенно либо перорально) в течение 5-дневного курса, клиническое выздоровление зафиксировано у 84%. Авторы полагают, что О может быть полезным антибиотиком для лечения и других форм инфекций мочевых путей [10].

Опубликовано несколько клинических случаев применения О для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций (в частности, ассоциированных с M. abscessus, M. chelonae, M. вolleti и M. massiliense), устойчивых к большинству противотуберкулезных препаратов первого ряда и являющихся возбудителями воспалительных заболеваний легких и мягких тканей и способных оказать системное действие у пациентов со сниженным иммунитетом[11]. О, как правило, применялся в комбинации с основными антибактериальными препаратами из-за прогрессирования заболевания или в монотерапии из-за побочных эффектов предыдущих препаратов или их неэффективности. Пациенты отмечали значительное улучшение состояния, не было жалоб на побочные реакции или желание прекращения терапии. Во всех случая отмечалось клиническое выздоровление [12, 13].

В другом исследовании сравнивалась эффективность ванкомицина, линезолида, тедизолида и О в лечении инфекций кожи, вызванных MRSA. О оказался на втором месте по эффективности, но вероятность развития псевдомембранозного колита у него была меньшей, чем у препаратов сравнения[14,15]. О может быть использован при лечении инфекции M. genitalium, вызывающей урогенитальные заболевания с влиянием на репродуктивную систему. В исследованиях in vitro (четыре изолята M. genitalium, три из которых были выделены у одного пациента в разные моменты времени, имели мутации) сравнивали ингибирующую активность О, миноциклина, тетрациклина, доксициклина, моксифлоксацина, левофлоксацина и азитромицина.

Доксициклин, миноциклин и О оказались наиболее активны, причем МПК О оказалась в несколько раз ниже, чем у других препаратов класса тетрациклинов [16]. Бактерии, устойчивые к карбапенемам, представляют угрозу во всем мире. Таким образом, разработка новых противомикробных средств имеет важное значение. Так, новые аналоги тетрациклина активны в отношении нечувствительного к карбапенемам A.baumannii. Тигециклин (MIC50/90, 1/2 мг/л), эравациклин (MIC50/90, 0,5/1 мг/л) и О (MIC50/90, 4/8 мг/л) ингибировали 92,5%, 99,6% и 88,2% изолятов при концентрациях<2 мг/л,<2 мг/л и<4 мг/л соответственно. [17-19]. Изучена активность О в отношении штаммов L. pneumophila, выделенных в период с 1995 по 2014 год при внутрибольничных или внебольничных приобретенных респираторных инфекциях. В исследовании выделили 6 серогрупп L.pneumophila и О оказался эффективным in vitro во всех случаях с МПК ниже, чем у моксифлоксацина, доксициклина и азитромицина.. Внутрь клетки О проникал на 3-й день приема [20].

В редких случаях во время или после терапии О может возникать диарея, ассоциированная с C. difficile. При подозрении или подтверждении роли C. difficile следует назначить соответствующую терапию. Вместе с тем, клинические данные свидетельствуют о том, что вероятность развития псевдомембранозного колита после приема О невысока. [21, 22].

Лечение О может сопровождаться проявлением побочных реакций, характерных для всего класса, например, изменением цвета (желто-серо-коричневый) и гипоплазией эмали зубов, что может возникнуть во время их развития (последняя половина беременности), в младенчестве и в детском возрасте и оставаться пожизненно. Обратимое ингибирование роста костей может произойти при применении во втором и третьем триместрах беременности, в младенчестве и в детском возрасте (до 8 лет). Влияние на рост костей является обратимым при прекращении терапии О [23]. Воздействие на скелет взрослого человека продолжает изучаться. Исследования для применения О на детях не планируются, весьма вероятно, что этот препарат никогда не будет применяться в педиатрии [24, 25].

Реакции гиперчувствительности, включая опасные для жизни (анафилактические), могут возникать во время терапии О у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе к антибактериальным препаратам класса тетрациклинов, что следует учитывать. Другие побочные реакции (характерные для всего класса тетрациклинов), включают анемию, тромбоцитоз, светочувствительность, псевдоопухоль головного мозга и усилению катаболических процессов, приводящих к азотемии, ацидозу, гиперфосфатемии, панкреатиту и нарушению функциональных показателей печени [26-28].

Заключение. Безопасность и эффективность омада-циклина у педиатрических пациентов (младше 18 лет) не установлены. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике омадациклина в зависимости от возраста, пола, расы или веса. Также на фармакокинетику препарата не влияла хроническая болезнь почек. Преобладающими побочными эффектами, связанными с применением омадациклина являются легкие преходящие желудочно-кишечные расстройства. В случае регистрации в РФ, О станет первым антибиотиком тетрациклинового ряда за последние 10 лет, который назначается один раз в сутки в рамках ступенчатой терапии, что может способствовать сокращению расходов стационаров на лечение пациентов с инфекциями кожи, мягких тканей, внебольнич-ной пневмонией и другими бактериальными инфекциями.