Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии

Несмотря на достигнутые успехи в лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в целом, выживаемость по целому ряду нозологических форм остается неудовлетворительной. Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания, однако в каждом конкретном случае корреляция между стадией заболевания и его исходом большей частью вероятностная, но не абсолютная. Существующие на сегодняшний день лабораторные и патоморфологи-ческие методы оценки степени риска течения и рецидива опухолевого процесса у больных, страдающих злокачественными новообразованиями, низкоэффективны, недостаточны и в большинстве случаев способны констатировать некую степень риска без возможности лекарственной коррекции.

Негеномные эффекты тиреодных гормонов

В середине прошлого столетия гипотиреоз был обозначен как фактор риска развития некоторых злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы, что на несколько десятилетий стало неопровержимым тезисом клинической онкологии [9, 18, 26]. Однако на рубеже веков достижения молекулярной биологии поставили под сомнения многие существующие догмы экспериментальной и клинической онкологии. Продемонстрирована экспрессия рецепторов тиреоидных гомонов (ТГ) и тиреотропного гормона (ТТГ) практически во всех тканях человеческого организма [1]. Определены различные изоформы ядерных рецепторов ТГ (a1, a2, P1) и фермента внутриклеточного метаболизма ТГ дейодина-зы (3 изофомы), экспрессия которых является ткане- и органоспецифичной [23]. Стимуляция определенной изоформы рецепторов ТГ различается по конечному действию, достигая в некоторых случаях противоположных эффектов. Также дейодиназа 3 типа (DIO3) обеспечивает совершенно другой метаболизм ТГ внутри клетки: катализирует дейодинацию одного атома йода при переводе тироксина (Т 4) в отличие от DIO 1 и 2 типов не в 3,5,3’-трийо-до-L-тиронин (T3), а в обратный (реверсивный) Т 3. Эндометрий, плацента, фетальные ткани и органы женской репродуктивной системы являются единственными тканями, в которых в норме экспрессируются высокие уровни активности DIO3 [17]. В конце ХХ века были открыты и впоследствии изучены ненгеномные механизмы действия ТГ, начало которым дают рецепторы плазматических мембран для Т 3 и Т 4, расположенные на интегрине aVP3. Данный интегрин экспрессируется на поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эпителия и эндотелия, обеспечивая взаимодействие между клетками, а также лейкоцитов с биологическими поверхностями, таким образом, представая в виде интегратора, образующего мост между внутриклеточным актиновым скелетом и микроокружением внеклеточного матрикса [29].

Проонкогенные механизмы действия тиреоидных гормонов

Негеномные механизмы действия ТГ впервые описаны Davis с соавторами [12]. Они включают активацию тиреоидными гормонами через клеточную поверхность активацию ми-тоген-активируемой протеин-киназы (MAPK), фосфотидил-инозитол-3-киназы (PI3K) и се-

Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии рин-треониновой киназы (Src-киназы), тем самым способствуют ангиогенезу [11], клеточной пролиферации [10] и миграции клеток [15]. Активация МAPK-зависимых путей трансдукции сопровождается последующим фосфорилированием специфических сериновых протеаз нуклеопротеинов. Например, фосфорилирование серина (Ser-142) в р1-изоформе рецептора ТГ приводит к сбрасыванию корепрессорных белков и связыванию с коактиваторами, что изменяет транскрипционную активность (дерепрессию) рецептора [8]. Немаловажным для гормонально-зависимых процессов является способность ТГ при воздействии ТГ на клеточную мембрану через специфическое фосфорилирование серина (Ser-118) активироватьа-изо-форму рецептора к эстрогену (ЕRа) в отсутствие специфического лиганда (эстрогенов) [33].

Одним из конечных внутриклеточных эффектов негеномного действия ТГ является активация транскрипции специфических генов, таких как ZAKI-4 [6] и 1а-изоформы индуцированного гипоксией фактора (hypoxia-inducible factor, HIF-1а). Ген ZAKI-4 является важным регулятором клеточного роста, метаболизма и выживания, ген HIF-1а, являясь ключевым медиатором клеточного гомеостаза кислорода, контролирует передачу кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем регуляции экспрессии генных продуктов, включающихся в клеточный энергетический метаболизм, вазомоторную регуляцию, транспорт глюкозы, эритропоэз, ангиогенез, апоптоз, клеточную пролиферацию и другие процессы, влияя как на межклеточное взаимодействие, так и взаимодействие клетка – субстрат [32].

ТГ, особенно в избыточных концентрациях, обладают мощным проангиогенным эффектом: вызывают формирование новых сосудов, активируют синтез тубулина в эндотелиоцитах микрососудов, способствуют активации транскрипции гена фактора роста фибробластов (bFGF) и сосудисто-эндотелиального фактора (VEGF) [12].

Миграция клеток является патогенетическим механизмом опухолевой прогрессии, причем роль ТГ в данном процессе немаловажна. Активность полимеризации актинового цитоскелета, обеспечивающего миграционную способность клетки, является тиреоид-зависи-мым процессом [4, 31]. Количество актиновых нитей положительно коррелирует со способностью клетки связываться с сопровождающими молекулами клеточной поверхности и образовывать клеточные контакты. Следует отметить, что многие запрограммированные процессы миграции клеток в эмбриогенезе задерживаются или полностью отсутствуют при гипотиреоидном состоянии [15].

Провоспалительное действие тиреоидных гормонов

Установлено, что T3 в дозозависимой манере стимулируют экспрессию тканеспецифичных провоспалительных генов: циклооксигеназы 2 типа (COX2), матриксной металлопротеиназы 9 типа (ММП9), 11Р-стероиддегидрогиназы (11 РHSD1) в клетках мезотелия яичников, фибриногена, тканевого активатора плазминогена при сверхэкспрессии TRа в гепатоцитах [30]; гаптоглобина, орозомукоида и интерлейкина в фибробластах кожи человека [21]; липополи-сахарид-связывающего протеина и рецептора липополисахарида в адипоцитах человека [34]. Учитывая провоспалительную особенность действия ТГ предполагается, что хронический гипертиреоз может способствовать возникновению хронической неактивной воспалительной реакции, которая делает клетки более восприимчивыми к малигнизации [3].

Что касается активации ТГ матриксных металлопротеиназ, то данные ферменты в здоровых растущих и регенерирующих тканях играют ведущую роль в ангиогенезе, растворяя стромальные элементы, они тем самым прокладывает путь для растущих капилляров. Сверхэкспрессия матриксных металлопротеиназ, отмечающаяся при опухолевом процессе, обеспечивает ангиогенез и в опухолевой ткани, тем самым способствуя ее росту [35].

Роль индуцированного гипотиреоза при специфическом противоопухолевом лечении

Особенности эмбрионального развития щитовидной железы (ЩЖ) делают ее уязвимой в отношении множества инфекционных и ятрогенных (медикаментозных) агентов, что прояв-

Фундаментальная онкология и экспериментальная медицина ляется в индукции аутоиммунного тиреоидита, сопровождающегося деструкцией структурных элементов ЩЖ, снижением эндокринной функции и неизбежным исходом в гипотиреоз. Индукция аутоиммунного тиреоидита с последующим исходом в гипотиреоз один из наиболее частых эффектов иммуностимуляторов и –мо-дуляторов, в частности интерлейкина-2 (ИЛ-2). Противоопухолевая терапия ингибиторами тирозин-киназы также часто приводит к снижению функции ЩЖ: от 14 до 85% по данным разных авторов [5, 20]. Клинические эффекты от влияния иммунотерапии ИЛ-2 и интерфе-рона-2a на функцию ЩЖ были продемонстрированы еще в 1990 году на небольшой группе больных почечноклеточным раком и меланомой (n=13) [24]. В данном наблюдении автор указал, что у 6 пациентов с индуцированным нарушением функции ЩЖ получен ответ на лечение в виде стабилизации заболевания или частичного ответа, а также отмечался более длительный безрецидивный период и общая выживаемость у пациентов с гипотиреозом. В подобном клиническом наблюдении 15 онкологических больных, получающих иммунотерапию ИЛ-2 и LAK (lymphokine-activated killer cells), у 5 из 7 пациентов с индуцированным гипотиреозом была достигнута полная (n=1) или частичная (n=4) ремиссия [36]. Ретроспективный анализ, выполненный Nelson et al. (2006) на 155 больных первичным плоскоклеточным раком головы и шеи, диагностированном в период с 1989 по 1997 гг. (Кливленд, Огайо, США), продемонстрировали, что тиреоидный статус коррелирует с исходами лечения [22]. У 75 пациентов с индуцированным или имеющимся до лечения лабораторно подтвержденным гипотиреозом имели большую продолжительность безрецидивного периода и лучшую выживаемость, а также более низкий риск развития рецидива (ОР 0,49; 95% ДИ 0,28–0,88, p=0,02), а также смерти от злокачественного новообразования (ОР 0,30; 95% ДИ 0,17–0,52, p<0,001). Положительная корреляция между сунитиниб-индуцированным гипотиреозом и положительным эффектом от лечения у больных почечноклеточным раком. После лечения данным ингибитором тирозин-киназы у 28 из 40 пациентов (70%) выявлен индуцированный гипотиреоз и только 13 пациентов получали заместительную гормональную тера- пию тироксином. Продемонстрировано достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования (10,3 и 3,6 месяцев) и общей выживаемости (18,2 и 6,6 месяцев) достоверно у гипотиреоидных и эутиреоидных пациентов соответственно [37]. В австралийском исследовании, выполненном с 2006 по 2008 гг., у 30 (36,1%) из 87 пациентов в возрасте от 44 до 86 лет, получавших ингибиторы тиррозин-ки-назы (сунитиниб и сорафениб) по поводу метастатического рака почки, через 2 месяца после начала противоопухолевой терапии выявлен индуцированный гипотиреоз. Также нарушение функции ЩЖ отмечалось у 5 (6,1%) пациентов до начала лечения. К моменту оценки результатов лечения гипотиреоз, в том числе и субклинический (при уровне ТТГ более 3,77 μM/mL), диагностирован у 53 пациентов (32 из группы сунитиниба, 21 из группы сорафениба). Уровень объективных ответов (по критериям RECIST) был достоверно выше в гипотиреоидной группе по сравнению с эутиреоидной (28,3% и 3,3% соответственно, p<0,001). Многоступенчатый анализ и ранжирование по времени развития индуцированного гипотиреоза продемонстрировал, что медиана времени без прогрессирования была также выше в гипотиреоидной группе по сравнению с эутиреоидной: 17,0 и 10,4 месяцев соответственно (p<0,29) в группе больных, где гипотиреоз развился во время лечения, и 17,0 и 10,8 месяцев соответственно (p<0,65) во всей гипотиреоидной группе. Медиана общей выживаемости в эутиреоидной группе составила 13,9 месяцев, в гипотиреоидной группе в момент публикации данных – не достигнута. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что уровень ТТГ может быть достоверным прогностическим маркером последующего течения заболевания и ответа на лечение ингибиторами тирозин-киназы [28]. Также у пациентов с метастатическом раком почки, получавших лечение ингибиторами ти-розин-киназы (сунитиниб и сорафениб), гипотиреоидная подгруппа (n=66) демонстрировала более высокий уровень объективного ответа на лечение (49,2%) и более высокие значения медианы времени до прогрессирования в сравнении с эутиреоидной группой: 16 и 6 месяцев (p=0,032) соответственно [25].

Некоторый ответ на вопрос о необходимости медикаментозной коррекции гипотиреоза

Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии у онкологических больных предоставляется в исследовании Sabatier et al. Это проспективное исследование, в котором принимали участие 102 больных раком почки с неизмененной функцией ЩЖ в момент начала лечения, впоследствии получавших 6-ти месячный курс су-нитиниба. После окончания лечения у 54 пациентов (65%) отмечалась дисфункция ЩЖ. 95% пациентов с повышением ТТГ получали тироксин в индивидуально подобранной стартовой дозе, при этом медиана времени до прогрессирования достоверно не отличалась: 18,9 месяцев и 15,9 для гипотиреоидной и эутиреоидной групп (p=0,94) соответственно [27].

В 2003 году Hercbergs с соавторами сообщили, что индуцированный гипотиреоз легкой степени путем нарушения гормоноо-бразования, полученного введением пропилтиоурацила, в сочетании со стандарнтным противоопухолевым лечением приводит к 3-кратному увеличению выживаемости пациентов с мультиформной глиобластомой по сравнению с больными, получающими стандартную терапию [16]. В дальнейшем данное исследование, выполненное в США, было воспроизведено в Израиле с получением схожих результатов. Медиана времени до прогрессирования опухоли была значительно выше в гипотиреоидной группе (5,0 и 2,7 месяца соответственно, p=0,002), а 6-месячные показатели времени без прогрессирования составили 33% и 0% в гипо-и эутиреоидной группах соответственно [19]. Ashur-Fabian O. с коллегами представили клинический случай полного ответа мультиформной глиобластомы высокой степени злокачественности после индукции гипотиреоза путем перорального применения пропилтиоурацила в дозе 600 мг в день в сочетании с противоопухолевым лекарственным лечением: безрецидивный период после первой линии химиотерапии составил 2,5 года, выживаемость 4,5 года [2].

Выводы и контраверсии

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточное количество экспериментальных и клинических данных о проон-когенных свойствах тиреоидных гормонов, опосредованных за счет негеномных эффектов. Также имеется ряд исследований, подтверждающих, что тиреоидный статус у больных со злокачественными новообразованиями является независимым прогностическим фактором ответа на лечение и риск развития рецидива.

Однако, учитывая значимую роль йодот-иронинов в нейрогенезе и метаболизме нейральных тканей, даже субклиническая недостаточность эндокринной функции ЩЖ является фактором риска развития нервно-психических заболеваний. В настоящее время получено достаточно клинических и эпидемиологических данных того, что субклинический гипотиреоз является фактором риска развития и прогрессирования депрессии и других биполярных расстройств личности [7, 13]. Поэтому вопрос качества жизни онкологических больных с нарушением функции ЩЖ в настоящее время открыт. С другой стороны, гипотиреоз является фактором риска прогрессирования уже имеющихся кардиоваскулярных заболеваний за счет опосредованной гипергомоцистеинемии, дислипидемии, эндотелиальной дисфункции [14]. В настоящее время практически нет исследований, оценивающих влияние тиреоидного статуса на пятилетнюю выживаемость онкологических больных, поэтому, возможно, при последующей оценке влияния уровня гормонов ЩЖ на выживаемость онкологических больных мы получим «перекачивание причин смерти» за счет увеличения смертности от кардиоваскулярных заболеваний.