Тяжелые респираторно-вирусные инфекции: эпигенетические механизмы предрасположенности и возможности эпигенетически-направленной терапии

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-002.2;619.921.5                             

За последние два десятилетия мировое сообщество стало свидетелем появления высокопатогенных штаммов вируса гриппа (таких как, вирус гриппа A подтипа H1N1 или свиного гриппа и вирус гриппа A подтипа H5N1 или птичьего гриппа) и коронавируса (CoV) (таких как, синдром [SARS] -CoV, ближневосточный респираторный синдром [MERS] -CoV и SARS-CoV-2), ответственных за пандемические инфекции, связанные с высокой заболеваемостью и смертностью [–5].

Эти вирусы могут вызывать широкий спектр проявлений респираторных заболеваний, включая острое повреждение легких (ОПЛ) с массивной воспалительной клеточной инфильтрацией и высвобождением провоспалительных цитокинов / хемокинов; острый респираторный дистресс синдром (ОРДС); и, в конечном итоге, смерть от полиорганной недостаточности (ПОН) [6–8]. Молекулярные механизмы, регулирующие взаимодействие «вирус-хозяин», могут существенно изменять степень и адекватность как иммунных, так и воспалительных реакций, влияющих на клинические исходы [9–11]. Выявление и противодействие появлению указанного выше обильного воспалительного ответа и стратификация риска ПОН по-прежнему остаются серьезной проблемой для врачей отделений интенсивной терапии [12].

По сообщениям, эпигенетика может влиять на восприимчивость человека к таким вирусным инфекциям [13]. Метилирование ДНК и РНК, изменения гистонов, а также некодирующие РНК являются наследственными и приобретенными модификациями, способными трансформировать экспрессию генов на разных уровнях без каких-либо нарушений в первичной последовательности ДНК. Эпигенетические механизмы, регулируя структуру хроматина и паттерны экспрессии генов, могут модулировать иммунитет хозяина и воспалительные ответы [14]. При тяжелом течении заболевания такие эпигенетические модификации могут способствовать высвобождению провоспалительных цитокинов и активации воспалительных клеток, ответственных за окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию, апоптоз и ПОН [15]. Эпигенетика также может регулировать взаимодействие между хозяином и бактериями с множественной лекарственной устойчивостью [16].

Взаимодействие вирусов с клетками хозяина может вызывать нарушения транскрипционных программ с участием таких эпигенетических механизмов, которые ведут к выделению вируса и неадекватному иммунному ответу [13]. Ближневосточный респираторный синдром, болезни, связанные с инфекциями CoV и H5N1, могут противодействовать иммунному ответу путем модуляции презентации антигена через ДНК-метилирование и модификации гистонов [17–20]. Подобные механизмы могли возникнуть и во время коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) [21,22]. Действительно, современные биоинформатические инструменты предсказывают возможность использования микроРНК (миРНК) для подавления инфекций, вызванных COVID-19, SARS-CoV и MERS-CoV, посредством ингибирования трансляции вирусных белков и репликации вирусов [21]. Поскольку некоторые эпигенетические изменения могут быть отменены небольшими агентами, известными как эпигенетические (эпи)-препараты или, альтернативно, «эпииммуномодуляторы», то они могут представлять полезные лекарственные мишени для улучшения клинических исходов при вирусных респираторных инфекциях [23–24]. Проводимые в настоящее время испытания позволят ответить на их возможное клиническое применение. Цель: обрисовать соответствующий патогенетический сценарий, в котором эпигенетически-зависимые механизмы и эпи- препараты могут оказаться клинически полезными для стратификации риска и лечения пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ), пораженных тяжелыми формами респираторно-вирусных инфекций.

Тяжелые респираторные вирусные инфекции: патогенез и клинические проявления

Вирусы гриппа представляют собой оболочечные вирусы с одноцепочечной РНК, которые классифицируются на три основных серотипа: A, B и C. Вирусы гриппа A наиболее изучены и подразделяются, в свою очередь, на различные подтипы в соответствии с антигенными характеристиками их гликопротеинов: гемагглютинина (H1-H18) и нейраминидазы (N1-N11), которые способствуют связыванию вируса с респираторным эпителием хозяина через рецептор сиаловой кислоты и вирионов, высвобождаемых из клеток, соответственно [25]. Вирусы птичьего гриппа A H5N1 [26–28] и свиного гриппа A H1N1 [29–34] вызывают острую респираторную недостаточность на фоне развития тяжелой пневмонии и ОРДН. Высокопатогенный вирус птичьего гриппа A H5N1, впервые описанный в 1996 г., вызывает тяжелую пневмонию с высокой летальностью (более чем 60%), обусловленную ОРДС и ПОН [26–28]. Факторами риска для тяжелой формы гриппа A H1N1 являются беременность, ожирение, астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [29–34].

Коронавирусы

Коронавирусы, названные в честь их коронаподобной структуры, являются оболочечными вирусами с положительно-полярной нитью РНК, содержащими самый большой известный геном среди РНК-вирусов. Геном CoV кодирует 16 неструктурных белков, которые образуют вирусный репликаза-транскриптазный комплекс и четыре основных структурных белка, участвующих в иммунном ответе хозяина и сборке вириона: белок шипиков (S), отвечающий за связывание с рецептором и проникновение вируса в клетку хозяина; белок мембраны (M) и белок оболочки (E), ответственные за сборку вирусов и выпуск; и белок нуклеокапсид (N), важный для РНК-синтеза и его окончательную упаковку в вирусные частицы [35]. Последовательность генома SARS-CoV-2 примерно на 79% идентична SARS-CoV и на 50% — MERS-CoV [36]. Эти вирусы вызывают тяжелые респираторные инфекции [37–50].

Пожилые люди с сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, почечная недостаточность и ХОБЛ, наиболее подвержены риску развития тяжелого заболевания [41, 46]. Поступление в ОИТ по поводу поддержки поврежденного органа происходит примерно у 20-30%, 5-36% и 50-89% пациентов, инфицированных SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV, соответственно [3, 41–43, 46]. Пандемия COVID-19, бушующая в настоящее время, является третьим по счету CoV-кризисом, с которым мировое общественное здравоохранение столкнулось менее чем за 20 лет. .

Коронавирусы способны инфицировать и некоторые другие органы, о чем свидетельствует присутствие SARS-CoV в циркулирующих иммунных клетках, нейронах, слизистой оболочке кишечника и эпителии почечных дистальных канальцев [51]. Взаимодействие «коронавирусы-хозяин» может влиять на восприимчивость к инфекции CoV и ее прогрессирование до тяжелого заболевания [3, 11]. После попадания коронавируса в организм через дыхательную систему, критическим шагом для проникновения его в клетки и инфицирования является связывание гликопротеина S с эпителиальными клетками через специфические рецепторы. Белок S SARS-CoV и SARS-CoV-2 связывается с молекулой ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), присутствующей на клетках, через рецептор-связывающий домен [52–53].

После связывания с клеткой хозяина, белок S активируется трансмембранной протеазой серин 2, которая расщепляет белок S на две субъединицы. Это способствует слиянию вирусной и клеточной мембран, что приводит к образованию поры в стенке эндосомы и высвобождению РНК коронавируса в цитоплазму клетки. Различия в структурном и динамическом состояниях рецептор-связывающего домена [55] и примировании белка S [56] между SARS-CoV и SARS-CoV-2 определяют более высокое сродство ACE2 к SARS-CoV-2, способствуя уклонению его от иммунного контроля [54], что является возможным объяснением более высокой инвазионной способности SARS-CoV-2 [53].

Ангиотензинпревращающий фермент 2 играет защитную роль при повреждении легких [57] и снижение его уровня посредством SARS-CoV может способствовать прогрессированию тяжелого повреждения легких [58].

Чтобы выжить и активно размножиться в клетках хозяина, CoV использует несколько стратегий для избежания своего обнаружения иммунной системой хозяина. Вирус может подавлять гены, участвующие в презентации антигена, такие как ген, индуцируемый ретиноевой кислотой, и ген 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы, а также мешать внутриклеточным сигнальным путям через структурные (белки M и N) и неструктурные белки, задерживая экспрессию интерферона (IFN) [3, 17, 59–60].

В конечном итоге, замедленная, но чрезмерно активная реакция иммунной системы с неконтролируемой экспрессией цитокинов и хемокинов (так называемый «цитокиновый шторм»), приводит к апоптозу эпителиальных и эндотелиальных клеток легких и активации каскада коагуляции, что ведет к: 1) пропотеванию жидкости через сосуды; 2) альвеолярному отеку; 3) микрососудистому тромбозу; и, позже, 4) пролиферации клеток с развитием легочного фиброза [3, 11, 37]. Цитокиновый шторм у таких пациентов связан с более серьезным повреждением легких, госпитализацией в ОИТ и более худшим исходом [3, 41, 61]. На сегодняшний день не существует эффективного метода лечения SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, хотя предлагались и были изучены несколько стратегий [61].

Эпигенетические механизмы и респираторно-вирусные инфекции

Вирусы, вызывающие тяжелые легочные заболевания, могут использовать три эпигенетически-регулируемых пути при взаимодействии с клеткой хозяина:

1) влиять на показатели метилирования ДНК и миРНК хозяина, регулирующих группу генов, ответственных за врожденные и адаптивные противовирусные реакции; 2) кодировать вирусные белки, которые напрямую взаимодействуют с модифицированными гистонами хозяина; и 3) манипулировать ядерным механизмом процессинга миРНК хозяина для кодирования вирусных неканонических миРНК-подобных фрагментов РНК (v-miRNA), регулирующих жизненный цикл вируса и иммунный ответ [62]. Ниже мы сосредоточимся на эпигенетически-зависимых механизмах, с помощью которых H5N1 и SARS-CoV-2 могут влиять на восприимчивость к легочным заболеваниям вследствие нарушения врожденных и адаптивных иммунных ответов у людей [63–64].

H5N1 птичий грипп A

Модификации гистонов

Комбинируя мультиомиксные данные, H5N1 противодействует раннему противовирусному ответу хозяина путем изменения метилирования гистонов в IFN-1 стимулируемых генах [18]. Если говорить более конкретно, то содержание вирусного неструктурного белка NS1 оказывается связанным с параллельным увеличением уровней H3K27me3 (репрессивная метка) и снижением уровней H3K4me3 (активная метка), что благоприятствует состоянию гетерохроматина, окружающего гены SMAD9L, CFHR1 и DDX58 в клетках дыхательных путей человека [18].

Вирусные неканонические miRNA-подобные фрагменты РНК (v-miRNA)

В нескольких сообщениях приведены доказательства происхождения v-miRNA от вирусной РНК. Varble и его коллеги [67] включили шпильку miRNA-124 в геном вируса гриппа и показали, что сконструированный вирус был способен производить функциональный miR-124 без каких-либо вредных последствий для жизненного цикла вируса. Это дает основание предполагать, что РНК вирусов также может использовать аппарат ядерной РНК хозяина для синтеза v-miRNA, которые могут способствовать развитию типичного цитокинового шторма, индуцированного вирусом гриппа. Затем Umbach с соавторами [68] продемонстрировали, что 5’- концы всех восьми сегментов РНК вируса гриппа могут кодировать небольшие вирусные лидерные РНК, которые участвуют в инкапсулировании геномной РНК для получения нового потомства вирионов. Li и соавторы [65] показали, что вирус H5N1 кодирует miRHA-3p, miRNA-подобную малую РНК, которая подавляет экспрессию поли (rC) — связывающего белка 2 (PCBP2, poly(rC)-binding protein 2), являющегося важным негативным регулятором врожденного противовирусного иммунитета. В свою очередь, подавление экспрессии PCBP2 c помощью miRHA-3p способствует выработке цитокинов в макрофагах человека. Полученные данные можно рассматривать в качестве нового фактора вирулентности, лежащего в основе H5N1-индуцированного цитокинового шторма и высокой смертности [65]; однако биогенез и функцию v-miRNA предстоит еще выяснить [69].

Острое респираторное заболевание коронавирус 2 Метилирование ДНК

Высокая трансмиссивность и бессимптомное инфицирование SARS-CoV-2 могут быть вызваны более эффективной репликацией вируса и снижением продукции IFN в тканях легких [70]. Поскольку SARS-CoV-2 и MERS могут перепрограммировать эпигеном хозяина, то было сделано предположение о том, что возможную роль в предрасположенности к COVID-19 могут играть эпигенетические механизмы. Так, например, Sawalha с соавторами [66] предположили существование эпигенетических путей индуцирования окислительного стресса, повышения восприимчивости и тяжести COVID-19 у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), обусловленные дерегуляцией ACE2.

Действительно, статус гипометилирования CpG гена ACE2, характеризующий пациентов с СКВ, может усугубляться после инфекции SARS-CoV-2, что приводит к дальнейшей сверхэкспрессии белка ACE2 в Т-клетках, способствуя тем самым вирусным инфекциям и распространению возбудителя [66]. Эпигенетические возмущения, связанные с заболеванием, могут быть «горячими» точками, способствующими вирусной инфекции и представляющими риск-биомаркеры, полезные для стратификации чувствительности к инфекции и тяжести заболевания у пациентов, более склонных к распространению инфекции SARS-CoV-2. В соответствии с этим, биоинформатический анализ гена ACE2 подтвердил гипотезу, что сигнатуры метилирования ДНК находятся в зависимости от типа клетки-хозяина, пола и возраста, а также являются факторами риска, связанными с повышенной восприимчивостью к COVID-19 и плохим прогнозом заболевания [71].

Эпи-терапия и иммуномодуляторы

В наши дни появление лекарственно-устойчивых патогенов постоянно увеличивается, что требует создания новых эффективных лекарств или перепрофилирования уже существующих препаратов [16]. Эпи-терапия может предоставить дополнительные терапевтические возможности для контроля над взаимодействием «вирус-хозяин» при заболеваниях, опасных для жизни [72]. В частности, нынешнее появление COVID-19 подталкивает исследователей к возможному перепрофилированию уже существующих эпилекарств, включая метформин и статины, которые могут быть полезными при новой инфекции SARS-CoV-2 [73]. Здесь мы представляем обновленную информацию о клинических доказательствах эффективности новых и одобренных FDA (Food and Drug Administration, USA) препаратов, влияющих на эпигенетические пути, которые были применены у пациентов отделений интенсивной терапии, пораженных высокопатогенными штаммами вируса гриппа и CoV, с особым интересом к новому SARS-CoV-2.

В последние годы несколько эпигенетических препаратов были введены в клиническое использование (например, вориностат и белиностат, в основном для лечения гематологических злокачественных новообразований), а также широкий спектр других эпигенетических препаратов проходит в настоящее время испытания, которые позволят прояснить, насколько фармакологическая эпигенетическая модуляция представляет клинический интерес.

Эпи-препараты de novo

Куркумин

Куркумин, относящийся к группе ингибиторов гистондеацетилазы (HDACi, histone deacetylase inhibitors), представляет собой природный полифенол, извлеченный из куркума, с широким спектром молекулярных мишеней и лекарственной активностью, включая противовоспалительные свойства. Примечательно, что после заражения вирусом H1N1, лечение куркумином значительно подавляло секрецию провоспалительных цитокинов и экспрессию транскрипционного фактора NF-kB в макрофагах человека без воздействия на жизнеспособность клетки [74]. Эти результаты свидетельствуют о том, что куркумин может защитить от острого повреждения легких, вызванного вирусом гриппа А, путем противодействия передаче сигналов цитокинов без нарушения работы иммунной системы [74]. Интересно, что куркумин и деметоксикуркумин были указаны в качестве возможных ингибиторов основной протеазы вируса COVID-19, которая играет важную роль в контроле репликации и транскрипции SARS-CoV-2 [80]. Полученные данные являются доказательством возможности использования куркумина в качестве противовирусного препарата после проведения клинических испытаний [80].

Апабеталон

Международный консорциум ученых определил 50 белков в качестве предполагаемых лекарственных мишеней против COVID-19. Среди этих мишеней бромодомен (BRD, bromodomain ) 2/4 имеет важное значение при взаимодействии с Е-белками оболочки вируса SARS-CoV-2 и размножении вирусов [75]. Имитируя структуру гистонов, E-белки оболочки могут потенциально разрушать комплексы «BRD-гистоны». Белки BRD являются эпигенетическими, и связывают ацетилированные группы гистоновых белков, чтобы помочь в рекрутировании транскрипционного аппарата в промоторы генов. Апабеталон может напрямую ингибировать взаимодействие «протеин BET2/4-SARS-CoV-2» и подавлять, таким образом, экспрессию ACE2-рецепторов, которые используются поверхностным гликопротеином S вируса для проникновения его в клетки человека [81]. Хотя в настоящее время апабеталон еще не одобрен FDA, но уже продемонстрировал клиническую безопасность во время фазы 3 исследования (BETonMACE), фокусированного на вторичную профилактику сердечно-сосудистой дисфункции у диабетиков [82]. В целом эти данные позволяют говорить о том, что апабеталон потенциально может снизить вирусную инфекцию и репликацию.

Перепрофилированные эпи-препараты Статины Вирусы гриппа

Статины представляют собой ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы, нормализующие уровни липидов с плейотропными эпигенетическими эффектами, действуя как гистондеацетилазы класса 1. Так как статины обладают противовоспалительным эффектом [83], то они рассматриваются в качестве блокаторов цитокинового шторма, вызванного вирусами гриппа [76]. Экспериментальные данные выявили способность статинов влиять на различные молекулярные пути, лежащие в основе жизненного цикла вируса, что представляет многообещающие альтернативы лечению гриппа путем ограничения апоптоза [76, 84]. Однако ретроспективные клинические испытания и эпидемиологические исследования показали противоречивые результаты в отношении взаимосвязи между использованием статинов и снижением заболеваемости гриппом [84]. Данные четырех крупных клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов, принимающих статины, снижается иммунный ответ на вакцину против гриппа по сравнению контролем (нелеченные пациенты) [83, 85-87]. Впрочем, следует отметить, что в эти исследования были включены пациенты с острыми респираторными или сердечнососудистыми заболеваниями. Следовательно, снижение ответа на вакцину против гриппа и очевидный серьезный риск развития гриппоподобных заболеваний у пациентов, принимающих статины, могло быть следствием ранее существовавших хронических заболеваний, а не терапии статинами. Завершенное клиническое испытание (NCT01427309), включившее 31 989 участников, продемонстрировало, что введение высоких доз вакцины против гриппа пациентам, принимавшим статины, может привести к повышению уровня антител и защите от вирусов гриппа по сравнению со стандартной дозой вакцины [88]. В этой связи, поскольку статины широко назначаются в качестве кардиозащитных препаратов, необходимы основные знания о молекулярных механизмах, с помощью которых они могут контролировать сверхэкспрессию цитокинов и модулировать интенсивный воспалительный ответ.

Коронавирусы

Клинические данные об использовании статинов для лечения вирусной пневмонии ограничены и дают противоречивые результаты. Так, в двух клинических испытаниях сообщалось, что противовоспалительные эффекты статинов могут снизить риск сердечнососудистых заболеваний и смертность в отделениях интенсивной терапии у пациентов с пневмонией [89, 90]. В другом случае результаты рандомизированного клинического исследования оказались отрицательными и не подтвердили пользу использования статинов у пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией [91]. В настоящее время нет клинических или экспериментальных доказательств того, что статины могут улучшить клиническое течение COVID-19. Но поскольку темпы острых событий и смертность, связанные с инфекцией COVID-19, чрезвычайно высоки у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями (10,8%) и диабетом (7,3%), использующих статины в качестве первичной или вторичной профилактики, то этим пациентам следует продолжать лечение статинами при подозрении или диагностировании инфекции SARS-CoV-2 (file:///C:/Users/User/Downloads/S20028-ACC-Clinical-Bulletin-Coronavirus.pdf).

Статины метаболизируют в печени и могут повысить уровень трансаминазы у кардио-печеночных пациентов [92]. Данное обстоятельство указывает на необходимость обеспечения строгой оценки и мониторинга терапии статинами пациентов с COVID-19, у которых обычно наблюдается повышение аминотрансфераз (аспартатаминотрансфераза и аланин аминотрансфераза), иногда со щелочной фосфатазой, а также повышение уровня общего билирубина, обусловливающих высокий риск гепатотоксичности [93, 94]. Таким образом, вопрос о том, может ли использование статинов de novo играть ключевую роль в предотвращении осложнений COVID-19 по-прежнему остается нерешенным и требует дальнейших исследований. С другой стороны, экспериментальные исследования подтвердили гипотезу, согласно которой ранняя и высокая доза статинов может быть полезной стратегией лечения MERS-COV-инфекций путем прямого воздействия на ось TLR-MYD88-NF-kB, играющей ключевую роль при CoV-инфекциях [77, 95, 96].

Статины являются наиболее распространенными, одобренными FDA, препаратами, классифицированными как антагонисты TLR-MYD88; кроме того, в нормальных условиях статины не сильно изменяют уровни MYD88, тогда как во время стресса и гипоксии они поддерживают базальные уровни MYD88 [77]. Это подтверждает гипотезу о том, что статины могут защитить пациентов от COVID-19. Таким образом, предполагаемая регуляция пути MYD88 с помощью статинов может быть привлекательной областью исследований для изучения способов защиты врожденного иммунного ответа от новых респираторных вирусных инфекций, включая SARS-CoV-2.

Метформин

Вирусы гриппа

Метформин, принадлежащий к гистондеацетилазам класса 1, является антигипергликемическим препаратом первой линии для пациентов с диабетом 2 типа (СД2), который может косвенно уменьшать хроническое воспаление за счет нормализации уровня глюкозы, либо непосредственно влияя на воспалительные пути. Недавно Saenwongsa с соавторами [97] показали, что после вакцинации трехвалентной инактивированной вакциной против гриппа (TIV, trivalent inactivated influenza vaccine), как ответ антител IgG, так и экспрессия IFN-α были нарушены у пациентов с СД2, получавших метформин, посредством репрессии пути, опосредованного рапамицином (mTOR), и нарушен индекс авидности IgG, приводящий к повышенной чувствительности к H1N1 и инфекции H3N2. Это свидетельствует о том, что TIV не может быть использована для пациентов с СД2, получающих метформин, что диктует необходимость разработки более индивидуальной стратегии профилактики гриппа в группах повышенного риска. Метформин может восстановить ответы на вакцину против гриппа у пациентов с СД2 (леченных и не леченных метформином) за счет улучшения функции B-клеток посредством параллельного подавления воспаления и повышения уровня фосфорилирования AMPK (AMP activated protein kinase), метаболического фермента, участвующего также в ответах антител [78]. Понимание эффектов метформина на иммунную систему может быть использовано для перепрофилирования этого препарата с целью терапевтического вмешательства при воспалительных заболеваниях.

Заключение

Как уже было отмечено выше, на сегодняшний день не существует эффективного метода лечения SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, поэтому эпигенетические механизмы предрасположенности к легочным вирусным инфекциям требуют дальнейшего исследования. Очень важно понять, почему часть населения во время нынешней пандемии COVID-19

оказалась критически инфицированной при воздействии низкой вирусной нагрузки, в то время как реакция других субъектов была довольно слабой на воздействие даже очень высоких вирусных нагрузок. Для лучшей стратификации риска потребуется, во-первых, уточнение основных патогенетических механизмов действия SARS-CoV-2 на организм человека, а во-вторых, необходимо будет выяснить их влияние на индивидуальный генетический/эпигенетический фон и предсуществующие кардио-метаболические заболевания, сильно коррелирующие с уровнем смертности, особенно у пожилых людей [99– 100].

В этом плане представляет интерес препарат тоцилизумаб (TCZ) — один из самых многообещающих препаратов перепрофилирования, находящийся в процессе клинического исследования с целью изучения его эффективности при лечении тяжелых госпитализированных пациентов с пневмонией. TCZ — гуманизированное моноклональное антитело, которое может противодействовать цитокиновому шторму, связанному с высоким риском сердечно-сосудистой смертности [98].

Клинические исследования у пациентов с ревматоидным артритом продемонстрировали, что терапия TCZ может предотвратить кардиоваскулярную дисфункцию через два основных эпигенетически-зависимых механизма:

• 1)    уменьшение НЕТоза (NETs, neutrophil extracellular traps) — нейтрофильных внеклеточных ловушек, играющих ключевую роль в развитии тромботических осложнений, приводящих к острой дыхательной недостаточности при COVID-19; и

• 2)    повышение уровней miRNA-23, miRNA-146 и miRNA-223 в сыворотке крови [79].

В целом это предполагает, что TCZ может улучшить проатеросклеротический статус путем регуляции дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, воспаления и оксидативного стресса [79].

Проведение дальнейших клинических испытаний прояснило бы целесообразность перепрофилирования TCZ, а также куркумина, апабеталона, метформина и статинов в качестве эффективных средств защиты врожденного иммунного ответа против тяжелых вирусных респираторных инфекций. Кроме того, важно помнить, что в эпоху сетевой медицины, инструменты предиктивного анализа играют определяющую роль в борьбе с пандемией COVID-19 путем предоставления карт человеческих белков, взаимодействующих с белками SARSCoV-2 [81], а также списка лекарственных препаратов-кандидатов и их потенциальных комбинаций, нацеленных на SARS-CoV-2 [101].

В конечном итоге, лишь выяснение всех молекулярных путей, лежащих в основе нарушения интерактома (совокупности всех молекул клетки, взаимодействующих друг с другом) человека [102], в частности, при COVID-19, позволит выработать действенную стратегию лечения этой тяжелой респираторной вирусной инфекции.