Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения

Материал и методы. Эксперименты проведены на 80 мышах самцах и самках линии СВА/CaLac и 100 беспородных крысах-самках. Паклитаксел мышам вводили однократно внутрибрюшинно в максимально переносимой дозе (МПД) 40,0 мг/кг, крысам однократно внутривенно в МПД – 5,0 мг/кг. В качестве позитивного контроля мышам вводили однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 20 мг/кг, в качестве негативного контроля использовали физиологический раствор. Для снижения токсичности мышам вводили тиофан (полифунк-циональный антиоксидант) в дозе 30 мг/кг и экстракт шлемника байкальского в дозе 40 мг/ кг внутрижелудочно однократно или курсом в течение 5 дней. Для оценки цитогенетических нарушений через 6, 12, 24, 48 ч и на 5, 14 сут, исследовали состояние хромосом метафазных пластинок костного мозга (содержание поврежденных метафаз, число аберратных хромосом, полиплоидные клетки) по модифицированному методу Форда. Изучение показателей кроветворных органов проводили стандартными гематологическими методами. Показатели форменных элементов в периферической крови определяли на гематологическом анализаторе Abacus. Цитологичекие препараты окрашивали комбинированно фиксатором-красителем Май-Грюнвальда и азур-II-эозином по Нохту. Исследования печени крыс проводили с помощью морфологических и биохимических методов. Результаты обрабатывали, используя критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты. Установлено, что предварительное введение тиофана предохраняет генетические структуры от повреждающего действия паклитаксела. Снижалась до уровня контрольных значений доля поврежденных клеток и общее количество аберрантных хромосом как при однократном, так и при курсовом введении самцам и самкам мышей линии СВА/СаLac.

В тесте по учету соматического мозаицизма на Dr.melanogaster выявлено защитное действие тиофана на развивающийся организм, т.к. снижалось количество особей, несущих мутантные признаки, возникающие после введения паклитаксела и циклофосфана. Протекторные эффекты экстракта шлемника байкальского на генетический аппарат клеток были более выражены по сравнению с тиофаном и проявлялись как при введении паклитаксела, так и при введении циклофосфана.

Введение паклитаксела в МПД в ранние сроки у крыс вызывало развитие гипоплазии костного мозга: снижение содержания незрелых и зрелых гранулоцитов, эритронормобластов и лимфоцитов. В периферической крови отмечено развитие умеренной панцитопении:

ретикулоцитопении, нейтропении, лимфоцито-пении. Введение тиофана и экстракта шлемника байкальского снижало токсическое действие паклитаксела, увеличивая общую клеточность костного мозга. На 5 сут наблюдения отмечалось повышение числа сегментоядерных лейкоцитов и снижение количества лимфоцитов до контрольных значений. Введение экстракта шлемника байкальского способствовало увеличению эритроидных клеток на протяжении всего периода исследования. На 30 сут после введения препарата все показатели костного мозга достигали уровня контрольных значений. При введении корректоров в периферической крови отмечалось увеличение абсолютного количества лейкоцитов за счет повышения содержания нейтрофилов и лимфоцитов. У крыс, получавших экстракт шлемника байкальского, возрастало количество ретикулоцитов.

Однократное внутривенное введение паклитаксела вызывало в печени крыс изменения, соответствующие острому токсическому гепатиту. При гистологическом исследовании обнаружены: воспалительная инфильтрация паренхимы и портальных трактов, моноцеллюлярные некрозы, жировая дистрофия гепатоцитов. Био- химическое исследование показало увеличение активности ферментов АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и маркера ПОЛ – МДА, в сыворотке крови. Наиболее выраженные нарушения отмечались на 10, 15 сут после инъекции паклитаксела. Введение тиофана приводило к снижению воспалительной инфильтрации паренхимы печени, усиливало процессы регенерации, уменьшало выраженность жировой дистрофии гепатоцитов и устраняло явления отека печеночных балок. Тиофан эффективно снижал гиперферментемию, вызванную введением паклитаксела.

Выводы. Таким образом, установлено, что применение в качестве фармакологических корректоров тиофана и шлемника байкальского приводит к снижению неспецифического токсического действия паклитаксела на генетические структуры и способствует нормализации процессов кроветворения. Применение тиофана улучшает метаболизм и регенерацию печени крыс. Кроме того, показано, что по сравнению с тиофаном, экстракт шлемника байкальского проявляет более выраженные генопротекторные эффекты.