Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и NAB-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования
Автор: Покатаев И.А., Лядова М.А., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Чубенко В.А., Моисеенко Ф.В., Загорская Л.А., Степанова М.Л., Андросова А.В., Носов Д.А., Карпова Н.В., Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Попова И.Л., Белоногов А.В., Пономаренко Д.М., Юкальчук Д.Ю., Шикина В.Е., Иванова Н.В., Хасанова А.И., Круглов А.Д., Страдаева И.Ю., Переплетова А.С., Филиппова В.М., Бузова Н.Л., Хаваева О.В., Мусаева Х.С., Горяинова А.Ю., Романчук О.В., Теспижек И.Ш., Тюляндин С.А.
Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors
Рубрика: Собственные исследования
Статья в выпуске: 3 т.9, 2019 года.
Бесплатный доступ
Введение. Результаты рандомизированного исследования MPACT продемонстрировали, что добавление к гемцитабину nab-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни. Задачей данного ретроспективного исследования является получение актуальных данных об эффективности и токсичности данной комбинации в реальной клинической практике в России. Материалы и методы. В исследование включались пациенты с морфологически доказанным местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы, имеющие общее состояние по шкале ECOG 0-2, которым проводилась терапия гемцитабином и nab-паклитакселом. Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность лечения и модификации доз препаратов. Результаты. В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Гемцитабин и nab-паклитаксел назначались исходно в полных дозах в 74 % случаев. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1-16 курсов)...
Рак поджелудочной железы, гемцитабин, nab-паклитаксел, химиотерапия
Короткий адрес: https://sciup.org/140246944
IDR: 140246944 | DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3-20-30
Текст научной статьи Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и NAB-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования
В настоящее время комбинация гемцитабина и nab-паклитаксела является одним из стандартов лечения метастатического рака поджелудочной железы. Результаты крупного многоцентрового проспективного рандомизированного исследования MPACT продемонстрировали, что добавление к гемцитабину nab-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни и снижению относительного риска смерти на 23% [1].
В данном исследовании значительная когорта пациентов была представлена пациентами Восточной Европы, преимущественно России [2]. Проведенный под-анализ результатов исследования с выделением только пациентов Восточной Европы показал, что польза от добавления к гемцитабину nab-паклитаксела у них существенно меньше [2]. Возможными причинами этого могут быть более высокая токсичность комбинированной химиотерапии, приводящая к редукции доз препаратов, а также менее благоприятное исходное состояние пациентов, которое не позволило добиться реализации эффекта несколько более токсичного лечения.
Поэтому задачей данного ретроспективного исследования явилось получение актуальных данных об эффективности и токсичности этой комбинации в реальной клинической практике.
МЕТОДЫ
Пациенты
В исследование включались следующие пациенты, имеющие:
-
— морфологически доказанный рак поджелудочной железы,
-
— местнораспространенный или метастатический процесс,
-
— общее состояние по шкале ECOG 0–2 балла,
-
— первичный процесс или прогрессирование опухолевого процесса после ранее проведенного лечения.
В исследование не включались пациенты со следующими характеристиками:
-
— неэпителиальные или морфологически не подтвержденные опухоли поджелудочной железы, а также метастазы других опухолей в поджелудочную железу, — исходное отклонение в режиме использования комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела (например, использование крайне неадекватных доз препаратов и интервалов (курсовая доза гемцитабина или nab-паклитаксела менее 50% от оптимальной) или применение монохимиотерапии nab-паклитакселом),
-
— пациенты должны были получить, по крайней мере, одно введение исследуемой терапии.
Дизайн исследования и анализируемые параметры
В рамках исследования специалисты самостоятельно заполняли результаты лечения пациентов в их лечебном учреждении в единую базу пациентов. Указывались демографические характеристики, данные о распространенности опухолевого процесса, количестве ранее проведенных линий химиотерапии. Также детализировано назначение комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела: дозы препаратов, интервалы введения между ними, были ли увеличены интервалы между введениями или редуцированы дозы препаратов (и, если это произошло, на каком курсе), детали выявленной токсичности, а также причины отмены терапии. Эффект лечения анализировался в виде оценки объективного эффекта по критериям RECIST 1.1 для пациентов, которым проводилась оценка эффекта с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, а также времени без прогрессирования и общей выживаемости.
Статистический анализ
Описательная статистика включала расчет долей для номинальных переменных, а также расчет медианы с минимальным и максимальным значениями для количественных переменных.
Длительность объективного эффекта рассчитана только для пациентов, достигших эффекта, как разница между датой регистрации объективного эффекта и датой прогрессирования или последней оценки эффекта для пациентов
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования без прогрессирования. Время без прогрессирования рассчитано как разница между датой начала химиотерапии исследуемым режимом и датой прогрессирования или последней оценки эффекта для пациентов без прогрессирования, или смертью от основного заболевания, при отсутствии даты прогрессирования. Продолжительность жизни рассчитана как разница между датой начала химиотерапии исследуемым режимом и датой смерти или датой последнего контакта с пациентом.
Для анализа влияния признаков на риск токсичности использована логистическая регрессия, для которой в качестве зависимой переменной использовался факт наличия токсичности 3 или 4 степени выраженности согласно критериям CTC AE v.4.03, а в качестве ковариантов использовались пол, возраст, сопутствующая патология, данные о распространенности заболевания, а также данные о ранее проведенной химиотерапии и дозы используемых препаратов. В качестве потенциальных предикторов токсичности не запланировано использование факторов, которые не были известны на дату начала первого курса химиотерапии (например, число курсов химиотерапии гемцитабином и nab-паклитакселом, редукции доз препаратов, выполненные в период лечения). Аналогичные анализы проведены для исходной редукции доз препаратов как зависимой переменной. Результаты регрессионных анализов представлены с указанием переменных В и expB (отношение шансов, ОШ), характеризующих насколько повышается вероятность события (например, вероятность токсичности) при наличии анализируемого фактора риска, а также 95% доверительных интервалов (ДИ) для expB и значения р.
Статистический анализ данных проведен с использованием программ Microsoft Excel 2007 и IBM SPSS Statistics v. 20. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов
В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Характеристики больных представлены в таблице 1.
Медиана возраста составила 63 года, при этом 28 пациентов (20%) были старше 70 лет. Подавляющее большинство больных имели удовлетворительное состояние на момент начала лечения (ECOG 0–1), 16% — ECOG 2. Только у 16,9% пациентов был местнораспространенный процесс (М0), у остальных выявлены отдаленные метастазы в печени (59,2%), забрюшинных лимфоузлах (16,2%), по брюшине (13,3%), легких (12,7%), костях (3,5%), а также в других органах. Асцит и/или плеврит отмечался у 5,6% пациентов. Число пациентов с поражением метастазами более одного органа — 46 (32,4%). Медиана уровня СА19–9 составила 663 Ед/мл.
Таблица 1. Характеристика пациентов
|
Фактор |
n |
% |
|
|
Возраст, медиана (мин-макс) |
63 (31-88) |
||
|
Женский пол |
63 |
44,4 |
|
|
Стадия T |
1–2 |
21 |
14,8 |
|
3–4 |
119 |
83,8 |
|
|
Нет данных |
2 |
1,4 |
|
|
Стадия N |
0 |
69 |
48,6 |
|
1–2 |
70 |
49,3 |
|
|
Нет данных |
3 |
2,1 |
|
|
Стадия M |
0 |
24 |
16,9 |
|
1 |
118 |
83,1 |
|
|
Метастазы в печени |
84 |
59,2 |
|
|
Метастазы в легких |
18 |
12,7 |
|
|
Метастазы по брюшине |
19 |
13,3 |
|
|
Асцит/плеврит |
8 |
5,6 |
|
|
Метастазы в забрюшинных л/узлах |
23 |
16,2 |
|
|
Метастазы в шейно-надключичных л/узлах |
1 |
0,7 |
|
|
Метастазы в селезенке |
1 |
0,7 |
|
|
Метастазы в костях |
5 |
3,5 |
|
|
Уровень Ca19–9, Ед/мл, медиана (мин-макс) |
663 (2–1 371 800) |
||
|
Число органов, поражённых метастазами, медиана (мин-макс.) |
1 (0-5) |
||
|
ECOG статус |
0 |
26 |
18,3 |
|
1 |
92 |
64,8 |
|
|
2 |
23 |
16,2 |
|
|
Нет данных |
1 |
0,7 |
|
|
Количество предшествующих линий терапии |
Не было |
85 |
59,9 |
|
1 линии |
42 |
29,6 |
|
|
≥2 линии |
14 |
9,9 |
|
|
Нет данных |
1 |
0,7 |
|
|
Клинически значимая сопутствующая патология |
87 |
61,3 |
|
|
Ишемическая болезнь сердца |
37 |
26,1 |
|
|
Артериальная гипертензия |
39 |
27,5 |
|
|
Хроническая сердечная недостаточность |
17 |
12,0 |
|
|
Фибрилляция предсердий |
5 |
3,5 |
|
|
Сахарный диабет |
38 |
26,8 |
|
|
Болезни желудочнокишечного тракта |
26 |
18,3 |
|
|
Болезни мочеполовой системы |
4 |
2,8 |
|
|
Болезни дыхательной системы |
7 |
4,9 |
|
|
Тромбоз глубоких вен или ТЭЛА |
4 |
2,8 |
|
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 2. Характеристика проведенной химиотерапии комбинацией гемцитабина и nab-паклитаксела
|
Химиотерапия |
N |
% |
|
Число курсов, медиана (мин-макс) |
4 (1-16) |
|
|
Исходные дозы препаратов |
||
|
Полные |
105 |
73,9 |
|
Сниженные |
20 |
14,1 |
|
Нет данных |
17 |
12,0 |
|
Тип химиотерапии |
||
|
Индукционная или химиотерапия первой линии |
88 |
62,0 |
|
Химиотерапия второй или более линии |
54 |
38,0 |
|
Редукция дозы nab-паклитаксела в процессе лечения |
||
|
Да |
45 |
31,7 |
|
Нет |
74 |
52,1 |
|
Нет данных |
23 |
16,2 |
|
Номер курса химиотерапии, на котором впервые редуцирована доза, медиана (мин-макс) |
||
|
Nab-паклитаксел |
3 (1-11) |
|
|
Гемцитабин |
3 (1-11) |
|
|
Номер курса химиотерапии, на котором была отсрочка введения, медиана (мин-макс) |
||
|
Nab-паклитаксел |
2 (1-11) |
|
|
Гемцитабин |
3 (1-11) |
|
|
Причина редукции дозы nab-паклитаксела |
||
|
Нейтропения |
13 |
9,2 |
|
Тромбоцитопения |
10 |
7,0 |
|
Нейротоксичность |
8 |
5,6 |
|
Инфекции |
2 |
1,4 |
|
Астения |
3 |
2,1 |
|
Печеночная токсичность |
3 |
2,1 |
|
Другие |
6 |
4,2 |
|
Редукция дозы гемцитабина |
||
|
Да |
33 |
23,2 |
|
Нет |
77 |
54,3 |
|
Нет данных |
32 |
22,5 |
|
Причина редукции дозы гемцитабина |
||
|
Нейтропения |
9 |
6,3 |
|
Тромбоцитопения |
13 |
9,2 |
|
Инфекции |
2 |
1,4 |
|
Астения |
3 |
2,1 |
|
Печеночная токсичность |
2 |
1,4 |
|
Реакция гиперчувствительности |
1 |
0,7 |
|
Другие |
3 |
2,1 |
|
Причина отмены химиотерапии |
||
|
Прогрессирование |
80 |
56,3 |
|
Нежелательные явления |
18 |
12,7 |
|
Завершение запланированного объема терапии |
10 |
7,0 |
|
Хирургическое лечение метастазов или первичной опухоли |
2 |
1,4 |
|
Отсутствие препарата |
4 |
2,8 |
|
Решение пациента |
2 |
1,4 |
|
Продолжает терапию |
26 |
18,3 |
Характеристика проведенной химиотерапии и токсичность
Гемцитабин и nab-паклитаксел назначались исходно в полных дозах (1000 мг/м2 для гемцитабина и 125 мг/м2 для nab-паклитаксела в 1,8,15 дни 28-дневного курса) в 74% случаев (табл. 2). В остальных случаях изначально была снижена доза одного или двух препаратов, либо режим введения изменен на менее интенсивный. В 62% случаях химиотерапия назначалась в качестве первой линии или индукционной химиотерапии для пациентов с местнораспространенным процессом.
Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1–16 курсов), 26 (18%) пациентов продолжали химиотерапию на момент сбора данных. В 56% случаев химиотерапия прекращена по причине прогрессирования опухоли. В 12,7% случаев лечение было прекращено вследствие токсичности.
В процессе химиотерапии доза nab-паклитаксела редуцировалась в 32% случаев, гемцитабина — в 23% случаев. В половине случаев дозы обоих препаратов были редуцированы на первых трех курсах (рис. 1 и 2). Основной причиной редукции доз была гематологическая токсичность (табл. 2). Нейротоксичность явилась причиной редукции дозы nab-паклитаксела в 8 (6%) случаях.
Наиболее частым осложнением лечения была гематологическая токсичность, включавшая нейтропению 3–4 степени (15,5%), фебрильную нейтропению (3,5%), тромбоцитопению 3–4 степени (5,6%) и анемию 3–4 степени (4,2%). Нейротоксичность 3 степени выявлена в 5,6% наблюдений. В 6 случаях (4,2%) у пациентов отмечалась тяжелая астения 3–4 степени на фоне лечения. У трех пациентов проявились отеки до 3–4 степени выраженности (2,1 %). В 8 случаях (5,6%) лечение осложнилось
Рисунок 1. Гистограмма, указывающая накопленный процент пациентов, которым выполнена редукция доз гемцитабина (зеленые столбцы) и nab-паклитаксела (синие столбцы), в зависимости от курса химиотерапии
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 3. Токсичность химиотерапии
|
Нежелательное явление |
1–2 степень n (%) |
3–4 степень n (%) |
|
Нейтропения |
40 (28,2%) |
22 (15,5%) |
|
Фебрильная нейтропения |
– |
5 (3,5%) |
|
Тромбоцитопения |
40 (28,2%) |
8 (5,6%) |
|
Анемия |
35 (24,6%) |
6 (4,2%) |
|
Нейротоксичность |
27 (19,0%) |
8 (5,6%) |
|
Рост билирубина |
7 (4,9%) |
2 (1,4%) |
|
Рост трансаминаз |
11 (7,7%) |
12 (8,5%) |
|
Тромбоз |
5 (3,5%) |
1 (0,7%) |
|
Астения |
23 (16,2%) |
6 (4,2%) |
|
Тошнота |
18 (12,7%) |
3 (2,1%) |
|
Рвота |
11 (7,7%) |
0 |
|
Диарея |
9 (6,3%) |
0 |
|
Стоматит |
3 (2,1%) |
2 (1,4%) |
|
Отеки |
11 (7,7%) |
3 (2,1%) |
|
Боли |
9 (6,3%) |
2 (1,4%) |
|
Кожная токсичность |
5 (3,5%) |
0 |
|
Холангит и другие инфекции |
0 |
8 (5,6%) |
|
Гипоальбуминемия |
2 (1,4%) |
0 |
|
Почечная токсичность |
4 (2,8%) |
0 |
|
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда |
– |
2 (1,4%) |
|
Фибрилляция предсердий |
– |
1 (0,7%) |
Эффективность химиотерапии
Оценка объективного эффекта произведена у 134 пациентов. Объективные эффекты выявлены в 34 (25,4%) случаях. В 56 случаях (41,8%) отмечена стабилизация опухолевого процесса, в 44 случаях (32,8%) выявлено прогрессирование болезни. В 8 случаях (5,6%) эффект лечения не был оценен. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 16 недель (3–55 недель).
Медиана длительности наблюдения составила 5,5 месяца. Медиана времени без прогрессирования составила 6,1 месяца (95% ДИ 4,8–7,4), медиана продолжительности жизни составила 14,2 месяца (95% ДИ 10,6–17,9, рис. 3).
развитием серьезных инфекционных осложнений. У трех пациентов зафиксированы кардиальные осложнения в виде нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или фибрилляции предсердий.
Рисунок 3. Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни пациентов
Рисунок 2. Гистограмма, указывающая накопленный процент пациентов, которым выполнена отсрочка введения гемцитабина (зеленые столбцы) и nab-паклитаксела (синие столбцы), в зависимости от курса химиотерапии
Факторы риска повышенной токсичности комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела
Для определения риска токсичности 3–4 степени выполнена серия однофакторных логистических регрессионных анализов (табл. 4).
Однофакторные анализы выявили, что заболевания дыхательной системы ассоциированы с несколько повышенным риском токсичности 3–4 степени (ОШ 2,2, 95% ДИ 1,0–74,5, р=0,04). Имеется тенденция к статистически значимо большей токсичности 3–4 степени при наличии асцита или плеврита (ОШ 4,3, 95% ДИ 0,8–22,1, р=0,08).
Ретроспективный характер исследования и факт исходной редукции доз препаратов на момент начала терапии у 14% пациентов потребовали проведения отдельного регрессионного анализа, задачей которого было определить, на основе каких клинических данных врачи принимали это решение (табл. 5).
Данные однофакторных регрессионных анализов показали, что назначение ранее двух или более линий
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 4. Результаты однофакторных регрессионных анализов, изучающих влияние клинических признаков на риск токсичности 3–4 степени
|
Фактор |
В |
ОШ* |
95% ДИ* для ОШ* |
Р |
|
Возраст |
||||
|
До 70 лет |
– |
– |
– |
|
|
Старше 70 лет |
0,5 |
1,6 |
0,7–4,1 |
0,29 |
|
Пол |
||||
|
Мужской |
– |
– |
– |
|
|
Женский |
0,3 |
1,4 |
0,7–2,8 |
0,32 |
|
Индекс Т |
||||
|
1–2 |
– |
– |
– |
0,69 |
|
3 |
0,2 |
1,2 |
04–3,2 |
0,74 |
|
4 |
-0,2 |
0,9 |
0,4–2,1 |
0,78 |
|
Индекс N |
–0,1 |
0,8 |
0,5–1,8 |
0,85 |
|
Индекс M |
0,8 |
0,9 |
0,4–2,1 |
0,76 |
|
Статус по шкале ECOG |
||||
|
0–1 |
– |
– |
– |
|
|
ECOG 2 |
0,6 |
1,9 |
0,8–4,7 |
0,17 |
|
Количество предшествующих линий терапии |
||||
|
0 |
– |
– |
– |
0,41 |
|
1 |
-0,5 |
0,60 |
0,3–1,3 |
0,23 |
|
2 или более |
-0,5 |
0,6 |
0,2–2,0 |
0,43 |
|
Метастазы в печени |
–0,4 |
0,7 |
0,4–1,3 |
0,29 |
|
Метастазы в легких |
0,5 |
1,8 |
0,7–4,8 |
0,25 |
|
Метастазы по брюшине |
0,5 |
1,6 |
0,6–4,1 |
0,36 |
|
Асцит или плеврит |
1,5 |
4,3 |
0,8–22,1 |
0,08 |
|
Метастазы в забрюшинных лимфоузлах |
0,03 |
1,0 |
0,4–2,5 |
0,96 |
|
Число органов с метастазами |
||||
|
0 |
– |
– |
– |
0,75 |
|
1 |
-0,3 |
0,7 |
0,3–2,0 |
0,63 |
|
2 |
-0,5 |
0,6 |
0,2–1,9 |
0,33 |
|
3 или более |
0,0 |
1,0 |
0,2–4,2 |
1,00 |
|
Уровень СА 19–9, Ед/мл |
||||
|
До 59хВГН* |
– |
– |
– |
|
|
Выше 59хВГН* |
1,0 |
2,6 |
0,4–17,5 |
0,32 |
|
Исходная редукция доз одного/двух препаратов на первом курсе |
||||
|
Не была |
– |
– |
– |
|
|
Была |
0,6 |
1,8 |
0,7–4,7 |
0,25 |
|
Тип химиотерапии |
||||
|
Индукционная |
– |
– |
– |
0,51 |
|
Первой линии |
-0,2 |
0,8 |
0,3–2,5 |
0,76 |
|
Второй/третьей линии |
-0,5 |
0,6 |
0,2–1,8 |
0,36 |
|
Сопутствующая патология |
0,1 |
1,1 |
0,5–2,1 |
0,83 |
|
Ишемическая болезнь сердца |
0,02 |
1,1 |
0,5–2,2 |
0,97 |
|
Артериальная гипертензия |
0,3 |
1,4 |
0,7–2,9 |
0,40 |
|
Постоянная или пароксизмальная мерцательная аритмия |
0,7 |
2,0 |
0,3–12,6 |
0,44 |
|
Хроническая сердечная недостаточность |
0,2 |
1,2 |
0,4–3,3 |
0,72 |
|
Сахарный диабет |
0,4 |
1,5 |
0,7–3,1 |
0,31 |
|
Заболевания желудочно-кишечного тракта |
0,3 |
1,4 |
0,6–3,3 |
0,42 |
|
Заболевания мочевыводящей системы |
0,3 |
1,3 |
0,2–9,8 |
0,77 |
|
Заболевания дыхательной системы |
2,2 |
8,7 |
1,0–74,5 |
0,04 |
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования
Таблица 5. Результаты однофакторных регрессионных анализов, изучающих клинические признаки, повлиявшие на решение в пользу исходной редукции доз препаратов
|
Фактор |
В |
ОШ* |
95% ДИ* для ОШ* |
р |
|
Возраст |
||||
|
До 70 лет |
– |
– |
– |
|
|
Старше 70 лет |
0,9 |
2,5 |
0,9–7,0 |
0,07 |
|
Пол |
||||
|
Мужской |
– |
– |
– |
|
|
Женский |
0,33 |
1,4 |
0,5–3,6 |
0,50 |
|
Индекс Т |
||||
|
1–2 |
– |
– |
– |
0,94 |
|
3 |
-0,1 |
0,9 |
0,2–3,7 |
0,86 |
|
4 |
0,1 |
1,1 |
0,2–4,5 |
0,95 |
|
Индекс N |
0,1 |
1,1 |
0,4–2,6 |
0,90 |
|
Статус по шкале ECOG |
||||
|
0–1 |
– |
– |
– |
|
|
ECOG 2 |
0,3 |
1,4 |
0,4–4,6 |
0,61 |
|
Количество предшествующих линий терапии |
||||
|
0 |
– |
– |
– |
0,04 |
|
1 |
0,32 |
1,4 |
0,5–4,2 |
0,58 |
|
2 или более |
1,8 |
6,1 |
1,5–24,2 |
0,01 |
|
Метастазы в печени |
–0,41 |
0,7 |
0,3–1,8 |
0,41 |
|
Метастазы в легкие |
0,6 |
1,8 |
0,5–6,1 |
0,4 |
|
Метастазы по брюшине |
–1,3 |
0,3 |
0,03–2,2 |
0,22 |
|
Асцит или Плеврит |
0,8 |
2,2 |
0,4–12,3 |
0,36 |
|
Метастазы в забрюшинных лимфоузлах |
0,4 |
1,5 |
0,4–5,1 |
0,52 |
|
Число органов с метастазами |
||||
|
0 |
– |
– |
– |
0,70 |
|
1 |
0,7 |
1,9 |
0,4–9,4 |
0,42 |
|
2 |
0,3 |
1,3 |
0,2–8,2 |
0,76 |
|
3 или более |
-0,3 |
0,7 |
0,1–9,0 |
0,80 |
|
Уровень СА 19–9, Ед/мл |
||||
|
До 59хВГН* |
– |
– |
– |
|
|
Выше 59хВГН* |
0,1 |
1,1 |
0,1 –14,4 |
0,95 |
|
Тип химиотерапии |
||||
|
Индукционная |
– |
– |
– |
0,26 |
|
Первой линии |
-0,2 |
0,8 |
0,2–4,5 |
0,83 |
|
Второй/третьей линии |
0,7 |
1,9 |
0,4–9,9 |
1,93 |
|
Сопутствующая патология |
0,2 |
1,2 |
0,4–3,2 |
0,73 |
|
Ишемическая болезнь сердца |
0,2 |
1,2 |
0,4–3,5 |
0,69 |
|
Артериальная гипертензия |
0,3 |
1,4 |
0,5–3,9 |
0,51 |
|
Тромбоз |
0,6 |
1,8 |
0,2–18,1 |
0,62 |
|
Хроническая сердечная недостаточность |
0,4 |
1,5 |
0,3–6,0 |
0,56 |
|
Сахарный диабет |
0,2 |
1,2 |
0,4–3,4 |
0,76 |
|
Заболевания желудочно-кишечного тракта |
0,4 |
1,5 |
0,5–4,7 |
0,48 |
|
Заболевания мочевыводящей системы |
0,6 |
1,8 |
0,2–18,1 |
0,62 |
|
Заболевания дыхательной системы |
–0,1 |
0,9 |
0,1–7,6 |
0,90 |
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования химиотерапии влияло на решение врачей в пользу исходной редукции дозы гемцитабина и/или nab-паклитаксела (ОШ=6,1, 95% ДИ 1,5–24,2, р=0,010). Несколько чаще дозы препаратов редуцировались у пациентов старше 70 лет, но различия с более молодыми пациентами оказались статистически не значимыми (ОШ=2,540, 95% ДИ 0,9–7,0, р=0,072). Другие факторы не определяли показания для редукции доз препаратов.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время комбинация гемцитабина и nab-паклитаксела рекомендована для клинического применения при метастатическом раке поджелудочной железы на основании исследования MPACT [1], в котором доказано преимущество данной комбинации перед монохимиотерапией гемцитабином как по частоте объективных эффектов, так и по времени без прогрессировании и общей продолжительности жизни. Медиана времени без прогрессирования составила 3,7 и 5,5 месяца для монотерапии гемцитабином и комбинации nаb-паклитаксела с гемцитабином соответственно (ОР=0,69, р<0,001). Медиана продолжительности жизни увеличивалась с 6,7 до 8,5 месяца (ОР=0,72, p<0,001) при добавлении nab-паклитаксела к гемцитабину.
В данном исследовании 126 пациентов были из стран Восточной Европы, включая 100 пациентов (12%) из России. При отдельном анализе пациентов оказалось, чтоу них медиана продолжительности жизни составила 7,7 и 5,9 месяца для комбинации и монотерапии, соответственно (ОР=0,84). Медиана времени без прогрессирования в Восточноевропейской популяции составила 5,3 и 3,8 месяца для комбинации и монотерапии, соответственно (ОР=0,84) [2].
Для сравнения: в Северной Америке продолжительность жизни составила 8,7 и 6,8 месяца (ОР=0,68), медиана времени без прогрессирования — 5,6 и 3,7 месяца (ОР=0,64) для комбинации и монотерапии, соответственно [2]. Таким образом, выживаемость пациентов из Восточной Европы была немного меньше, чем в других регионах вне зависимости от использования комбинации гемцитабина с nab-паклитакселом или монотерапии гемцитабином. Авторы исследования не проводили дополнительные анализы, которые могли бы объяснить причину более худших результатов лечения пациентов из Восточной Европы.
Данное исследование — это отображение реальной клинической практики в разных регионах России. Характеристика включенных пациентов показывает, что химиотерапия данными препаратами назначается, в том числе, при состоянии пациента по шкале ECOG 2 (16% пациентов), при проведении ранее одной (30%) или двух и более линий химиотерапии (10%), а также при серьезной сопутствующей патологии.
Токсичность в нашем исследовании оказалась ниже, чем в исследовании MPACT, причем как гематологическая, так и негематологическая. Например, в исследовании
MPACT частота нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3–4 степени составила 38%, 13% и 13%, соответственно [1]. В нашем исследовании частота данных нежелательных явлений отмечена у 16%, 6% и 4% пациентов, соответственно. Частота нейропатии 3 степени составила 17% в исследовании MPACT и лишь 5,6% в нашем исследовании [1].
Ретроспективный характер сбора данных может указывать на недорепортирование побочных эффектов химиотерапии. Однако важным фактором, влияющим на токсичность, является исходная редукция доз препаратов, которая имела место в 14% случаев.
Редукция доз Nab-паклитаксела и гемцитабина в процессе лечения выполнялась в 32% и 23% случаев соответственно. В исследовании MPACT редукция доз препаратов выполнена в 41 и 47% случаев. Учитывая, что 14% пациентов получали лечение в исходно сниженных дозах, суммарный процент редукции доз препаратов примерно соответствует таковому в исследовании MPACT. Основной причиной редукции была гематологическая токсичность (нейтропения и тромбоцитопения), на долю которых пришлось 22% всех случаев редукции. В более чем половине случаев редукции доз препаратов проводились в течение первых трех курсов химиотерапии. Возможно, что невысокая токсичность лечения в нашем исследовании связана именно с более ранней редукцией доз препаратов.
Выполнив регрессионный анализ, мы не выявили существенных факторов риска развития токсичности 3–4 степени. Общее состояние по шкале ECOG, пожилой возраст, наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний (за исключением заболеваний дыхательной системы), распространенность опухолевого процесса не коррелировали с риском возникновения нежелательных явлений 3–4 степени выраженности.
Важным моментом данной работы стало выделение подгруппы пациентов c асцитами или плевритами. Фармакокинетика nab-паклитаксела предполагает риск накопления препарата в асцитической или плевральной жидкостях, что может существенно изменить распределение и выведение препарата. Данная особенность препарата ранее прицельно не изучалась. В исследование MPACT такие пациенты практически не включались.
Анализ факторов, влияющих на принятие решения в пользу редукции доз препаратов на момент начала лечения, показал, что единственным фактором, существенно влияющим это решение, является проведение ранее двух или более линий химиотерапии. Пациенты старше 70 лет также имели больший риск снижения доз препаратов на момент начала лечения, однако различия с более молодыми пациентами не достигли статистической значимости.
Эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела соответствовала ожидаемой. Частота объективных эффектов составила 25%, что полностью соответствуют опубликованным данным. В исследовании MPACT частота
ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ + АЛЬБУМИН) В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Собственные исследования объективных эффектов составила 23% по оценке независимого рентгенолога и 29% по оценке врача [1]. Медиана времени без прогрессирования в нашем исследовании составила 6,1 месяца и была больше, чем в исследовании MPACT в целом (5,5 месяца) и в когорте пациентов из Северной Америки (5,6 месяца), в которой продемонстрированы наилучшие результаты лечения среди всех когорт исследования MPACT [2].
Таким образом, полученные данные о лечении пациентов нерезектабельным раком поджелудочной железы в реальной клинической практике в России указывают на сравнительно высокую эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела, удовлетворительную переносимость лечения и возможность ее применения у отобранных пациентов даже при статусе ECOG 2 и наличии серьезной сопутствующей патологии.
Список литературы Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и NAB-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования
- Von Hoff D.D. et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, № 18. P. 1691-1703.
- Tabernero J. et al. Prognostic Factors of Survival in a Randomized Phase III Trial (MPACT) of Weekly nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Versus Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer // The Oncologist. 2015. Vol. 20, № 2. P. 143-150.
