Тормозные нейромедиаторы ЦНС и их влияние на опухолевый процесс при глиомах головного мозга

INHIBITORY NEUROTRANSMITTERS AND THEIR INFLUENCE ON TUMOR IN PATIENTS WITH GLIOMAS А.V. Kartashev1, V.B. Voitenkov2

Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies, St-Petersburg1

Research Institute of children’s infections, St-Petersburg2

• 68,    Leningradskaya Street, 197758-St.-Petersburg, Russia, e-mail: arxiator@mail.ru

Глиомы – самый частый тип первичной опухоли мозга, с общей заболеваемостью 4–5 случаев на 100000 человек в год [2, 35]. Средняя продолжительность жизни пациента с глиомой составляет около 12 мес, применяемые схемы терапии отличаются агрессивностью и относительно невысокой эффективностью [5, 8]. Вопрос о совершенствовании терапии глиом является актуальным для современной медицины. Течение ряда патологических процессов, в частности опухолевого, сильно зависит от психоэмоционального состояния до начала и во время заболевания [21]. Состояние стресса, как острого, так и хронического, достоверно влияет на все звенья опухолевого процесса, способствуя инициированию, прогрессированию и метастазированию рака, в том числе и злокачественных опухолей ЦНС [31]. В модулировании центральных реакций на болезнь определяющую роль играют нейропептиды, нейрогормоны и нейроэндокринная система в целом. Нейротрансмиттеры (тормозные и возбуждающие) находятся в состоянии постоянного взаимодействия и динамического изменения в зависимости от условий среды, генетических и эпигенетических факторов [4]. Возбуждающие нейромедиаторы, например норэпинефрин, оказывают активирующее действие на опухолевый процесс. Тормозные нейромедиаторы, в первую очередь гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), известны своим противоопухолевым действием в большинстве моделей злокачественных новообразований [43].

Взгляд на ГАМК как на нейротрансмиттер, вырабатывающийся только в ЦНС и только нейронами, давно потерял свою актуальность. Известно, что ГАМК обнаруживается в клетках поджелудочной железы, печени, легких. В глиальных клетках имеются не только рецепторы к ГАМК, но и места ее синтеза [13]. ГАМК в глиальных клетках присутствует в различных отделах развивающегося и взрослого мозга. Показано, что медиатор выявляется в глие уже с третьей недели постнатального периода [34]. В культурах клеток ГАМК экспрессируют астроциты 2-го типа и дифференцировавшиеся олигодендроциты [15]. ГАМК-иммунореактивность обнаружена в глиальных клетках мозжечка и ствола мозга крыс и человека [16, 17, 29]

Глиальные клетки могут синтезировать ГАМК из глутамата через цикл трикарбоновых кислот [50], хотя их способность к этому синтезу существенно ниже, чем у нейронов. Глиоматозные клетки также могут синтезировать тормозный нейротрансмиттер [42]. Вторым путем синтеза ГАМК в глие является преобразование путресцина с помощью моноаминоксидазы [26]. Ранее считалось, что выработанная глиальными клетками ГАМК не секретируется, а далее преобразуется в глутамин. Однако имеются убедительные свидетельства того, что медиатор секретируется астроцитами, и эта секреция модулируется другими нейротрансмиттерами и прочими веществами, например нипекотовой кислотой [20, 48]. ГАМК, выработанная нейронами, одной из ближайших мишеней имеет глиальные клетки; показано наличие у астроцитов ГАМКА-и ГАМКВ-рецепторов [19, 22]. В постнатальной субвентрикулярной зоне бокового желудочка мозга, где у взрослых происходит нейрогенез, в пролиферативный контроль нейробластов вовлечена система ГАМК (система синтеза, выделения, рецепторы) [47]. Существует мнение, что исчезновение ГАМКА-рецепторов связано с повышением злокачественности и неограниченным ростом глиом [27]. Также имеются сведения о том, что наличие определенных субъединиц ГАМКА-рецепторов в клетках глиом (субъединица с2 в астроцитомах) является прогностическим фактором и достоверно связано со средней продолжительностью жизни пациентов [45]. Сообщается, что выявляемые точки связывания ГАМК находят только на клетках глиом с ограниченной злокачественностью (глиомы II степени по классификации ВОЗ), в то время как у глиобластом рецепторы ГАМК выявить не удается [25]. Еще в 1960-е годы отечественные исследователи показали, что содержание ГАМК и активность глутаматдекарбоксилазы в доброкачественных менингиомах весьма высоки, в то время как в злокачественных астроцитомах и тот, и другой показатель крайне низки [10].

Важно отметить, что распределение ГАМК-рецепторов сильно отличается у различных линий клеток, например, клетки нейробластомы линии IMR-32 содержат функционирующий ГАМКА-рецептор, не чувствительный к бензодиазепинам [12]. У клеток линии С6 при наличии функционирующего ГАМКА-рецептора описывается активное взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами [28]. При оценке представленности субъединиц ГАМКА-рецепторов на линиях B35, B65, B103, B104, RINm5F, Rat1, PC12, C6, C17, C27, betaTC3, NB41A3 и AtT-20 показано, что в каждой из них выявлялась как минимум одна субъединица. В каждой линии имелась своя комбинация единиц, т.е. свойства линий клеток с точки зрения их отношения к системе ГАМК были различными [46]. В этой связи большое значение приобретают работы, выполняемые in vivo и в клинических условиях.

С другой стороны, применение бензодиазепинов у крыс in vivo в продолжительном исследовании противоопухолевого эффекта не оказывало: количество и размеры глиом между группами не различались [18]. Имеются сведения, что при применении в малых концентрациях бензодиазепины являются стимуляторами роста, использование же высоких концентраций оказывает противоопухолевый эффект [23]. Следует учитывать, что антиконвульсанты разных групп, хотя и взаимодействуют с системой ГАМК, но каждый обладает дополнительными эффектами; ни один из вышеперечисленных препаратов не является исключительно ГАМК-ергическим средством.

Вопрос о механизмах противоопухолевого действия ГАМК при глиомах является чрезвычайно сложным. Возможно, определенную роль здесь играют иммунологические факторы; в этой связи интерес представляет вопрос о взаимодействии системы ГАМК и цитокинов.

Цитокины влияют на взаимодействие макроорганизма и растущей опухоли; они принимают участие в активации так называемого противоопухолевого иммунитета, с другой стороны, синтезируются опухолевыми клетками и могут оказывать активирующее влияние на опухолевый рост и метастазирование [6]. IL-6, IL-1 и TNF относятся к главным провоспалительным цитокинам; они играют важную роль в инициации роста опухолей. Важное значение имеет их влияние на инвазивность опухолей; известно, что интерлейкин-6 обладает повышающим инвазивность глиомы действием [51]. TNF является ангиогенным цитокином, способен в том числе стимулировать кровоснабжение опухоли и пролиферацию ее клеток [14]. Известно, что на клетках астроцитомы линии С6 ГАМК подавляла образование цитокина интерлейкина-6; интересным и пока малоизученным вопросом остается, какая конкретно группа рецепторов ответственна за это действие [39]. Таким образом, можно предполагать, что как минимум часть своей противоопухолевой активности ГАМК реализует за счет влияния на провоспалительные цитокины. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Применение ГАМК-ергических препаратов в терапии глиом, несмотря на малое количество таких работ, показало перспективность этого направления. Так, применение препарата вальпроевой кислоты, которая повышает содержание ГАМК в ЦНС и изменяет чувствительность к ней, у пациентов с глиобластомами удлиняло сроки выживаемости [49]. Однако имеются сведения о том, что антиконвульсанты (индукторы микросомальных систем печени) ухудшают выживаемость при остром миелобластном лейкозе, это объясняется улучшением выведения химиопрепаратов [38]. С другой стороны, их длительное применение у людей снижает риск развития рака мочевого пузыря [36]. Антиконвульсанты, как уже рассматривалось выше, обладают рядом других эффектов, кроме ГАМК-ергического, применение же в клинической практике препаратов ГАМК (гаммалон, аминалон и т. д.) ограничено из-за формы приема (пероральный) вследствие больших потерь по пути активного вещества в ЦНС. Известно, что применение ГАМК-ергического препарата пептида дельта-сна, отличающегося интраназальным путем введения, у детей, получающих высокодозную химиотерапию при злокачественных соматических опухолях, ускоряло регенерацию костного мозга и оказывало нейропротекторное действие, выражавшееся, в частности, в нормализации электроэнцефалографических показателей [1]. Несмотря на сведения о противоопухолевой активности аналогов лей-энкефалина и петида дельта-сна в эксперименте [3, 9, 11] и большой интерес, который могут представлять подобные данные, клинических сообщений об эффективности ГАМК-ергических препаратов пептидной природы при опухолях ЦНС не найдено. На наш взгляд, более широкое клиническое применение специализированных ГАМК-ергических препаратов пептидного ряда с оптимальным путем доставки (например, интраназальным) является весьма перспективным при глиомах.

Заключение

Основной тормозный медиатор ЦНС (гамма-аминомасляная кислота) широко представлен в глиальной ткани. Здесь обнаружены рецепторы к ГАМК, а также собственная система ее синтеза и секреции. В опухолевых глиальных клетках также выявляются рецепторы, системы синтеза и секреции ГАМК. Композиция субъединиц ГАМК-рецепторов и общее содержание ГАМК зависят от степени злокачественности процесса. Применение ГАМК и ГАМК-ергических препаратов в экспериментальных и клинических условиях показало наличие противоопухолевой активности, в частности удлинение сроков выживаемости у пациентов с глиобластомами. Клиническое применение ГАМК при глиомах изучено мало и остается полем для дальнейших исследований.

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках реализации ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007– 2013 годы» в рамках государственного контракта № 14.512.11.0044.