Трансдиагностические биомаркеры в оценке суицидальной предиспозиции у наркотических аддиктов

Объективная диагностика внутренней картины суицидального поведения нередко сложна [1, 2]. Импульсивный суицидальный деликт может быть спровоцирован различными эндогенными, экзогенными и /или экологическими, факторами [3, 4, 5, 6]. Для наркологических аддиктов характерным является компонент суицидальной предиспозиции – внутренней готовности совершить суицид, который не проявляется в поведении, не вербализуется и, зачастую, не осознаётся ими [7]. Поэтому необходим поиск биомаркеров таких «внутренних» состояний, которые могут быть отнесены к триггерными механизмами потери контроля над своей жизнью, приводящего в итоге к саморазрушительному аутоагрессивному поведению, либо суициду. Ведущими в этой ситуации могут быть компоненты, связанные с дезадаптацией интеграции вегетативной и высшей нервной деятельности, дисбалансом систем внутреннего вознаграждения (ревард стимуляция), объясняющих изменённые состояния сознания и рисковое поведение в целом [8].

Известно, что сердечная деятельность находится под влиянием нейроэндокринной и вегетативной нервной системы, её симпатического и парасимпатического отделов. Дизадап-тивность функционирования центральной нервной системы (ЦНС) опосредуется через вегетативную нервную систему (ВНС) и проявляется изменениями реактивности сердечно -сосудистой системы, и это можно выявить при анализе вариабельности сердечного ритма (ВСР). Деятельность ВНС, в частности, определяет индивидуальную способность к гибкому и адаптивному реагированию на внешние природные вызовы (магнитные бури, природные катаклизмы, социальные интеракции и т.п.) посредством модуляции симпатической / парасимпатической активности. Сохранение стабильности ВНС, как и её реактивность коррелируют со способностью регулировать негативные эмоции [9, 10], агрессивностью, тревожностью, гневливостью [11, 12], социальной адаптивностью [13], включая депрессивное [14, 15], биполярное расстройство [16, 17, 18], пограничное расстройство личности [19, 20], ге-нерализованое тревожное расстройство [21]. При этом ВСР подвержена влиянию различных неадаптивных психических состояний и последствий приёма алкоголя [22], а также реагирует на изменения уровня катехоламинов при быстрой опиоидной детоксикации [23], на лечение антипсихотиками [24]. Выявляется определённая взаимосвязь депрессивных и суицидальных идей и вариабельности сердечного ритма [25]. Также нами ранее была определена возможность прогнозирования психотических нарушений при состояниях отмены у лиц с различными формами «химической» зависимости на основе анализа некоторых параметров ВСР [26].

Необходимо подчеркнуть, что возможность контролировать, осмысливать и интерпретировать данные регистрации ВСР зависят от технологии её записи, методики количественной оценки параметров сердечного ритма, знания ассоциированности основных нейрогу-моральных механизмов, опосредующих изменения сердечного ритма с психологическими, физиологическими процессами в применении к конкретной поведенческой ситуации. В настоящее время предлагается считать ВСР трансдиагностическим тестом, и она рассматривает- ся как психофизиологический маркер общей психопатологии [27].

В совокупности, имеющиеся на сегодняшний день данные литературы [25, 27 и др.], позволяют говорить о влиянии активности ВНС на ВСР, где изменение её некоторых составляющих может быть ассоциировано с наличием суицидальных идей у пациентов.

Методология нашего исследования выстраивалась в рамках многопрофильной модели мониторинга наркомании, которая часто рассматривается как суицидальная предиспозиция [28]. Ранее нами [29] была установлена диагностическая важность гемодинамических показателей в оценке риска психотических нарушений, а также актуализации патологического влечения к психоактивным веществам (ПАВ).

Цель исследования: обоснование возможности неинвазивной приборной оценки суицидальной предиспозиции на основе показателей вариабельности сердечного ритма у лиц с наркотической зависимостью.

Материал и методы.

Дизайн исследования: открытое, ретроспективное, нерандомизированное. Критерии включения: 1) диагноз зависимости от ПАВ и состояние отмены, установленные в соответствии с критериями DSM-IV (1994), DSM-IV-TR и ICD-Х; 2) у пациентов на момент госпитализации по критериям ICD-Х верифицирована вторая стадия зависимости (F11.хх2).

Было проведено комплексное психодиагностическое и инструментальное обследование 321 пациента с наркотической зависимостью с использованием шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory).

К общим критериям исключения из исследования относились: 1) острые инфекционные заболевания; 2) наличие у пациентов эндогенных психических расстройств.

Пациенты разделены на две группы: первая (1), контрольная – лица без проявлений аутоагрессивности – состояла из 99 человек, в том числе 85 мужчин (85,8%) и 14 женщин (14,2%), в возрасте от 20 до 33 лет (средний у мужчин – 27,4±5,3 у женщин – 25,6±4,6). Вторая (2) группа сравнения или основная, 222 пациента с аутоагрессивными проявлениями. Из них 148 мужчин (66,7%), 74 женщины (33,3%). Общий балл на момент обращения по шкале Бека составил в первой группе – 10,5 балла, второй – 24,4 балла (P<0,01).

Общая характеристика сравниваемых групп (n=321)

Таблица 1

Ковариация		Группа (1) Контроль. Без аутоагрессивности по шкалам опросника Бека			Группа (2) Основная. Аутоагрессивность по шкалам опросника Бека
Пол	Передозировки	n	M ± SD лет	% внутри групп	n	M ± SD лет	% внутри групп
Мужчины	да	28	28,2±4,8	32,9	52	27,9±5,6	35,1
	нет	57	26,9±5,5	67,1	96	27,0±5,7	64,9
	Всего	85	27,4±5,3	100,0	148	27,3±5,6	100,0
Женщины	да	0	-	0	22	26,9±3,7	29,7
	нет	14	23,9±3,9	100,0	52	23,0±3,4	70,3
	Всего	14	23,9±3,9	100,0	74	24,2±3,9	100,0
Итого:		99	25,6±4,6		222	25,8±4,8
Гепатит В и/или С				41,6			45,9
Отмечено наличие судимости		26	28,5±4,6**	26,0	66	26,4±5,1	29,6
Травма головы в анамнезе				38,8			37,8
Родители страдали алкоголизмом				23,9			19,6
Возраст начала приема наркотиков, лет			20,8±5,3			20,5±5,1
Общий балл депрессивных самооценок по опроснику Бека (Д0) баллы			10,5±6,8			24,4±8,0*
Сумма баллов по шкалам Д+Ж+З+И «аутоагрессивность»			1,2±0,1			6,9±0,2
DSM-IV суммарный критерий зависимости (баллы)			5,8±1,2			6,2±1,1
Средний балл толерантности к ПАВ			14,5±12,3			17,5±12,7*
Индекс массы тела кг/м2			23,3±3,5			21,8±2,9

Показатели центральной гемодинамики (ЦГД)

АДС мм.рт.ст.	119±13	111±14	0,036**
АДД мм.рт.ст.	80±10	74±9	0,015**
Пульс уд. в мин.	90±13	88±9	0,410
среднее АД мм.рт.ст.	93±10	87±10	0,013**

Примечание: *P<0,0001 **P<0,01

Разделение на группы контроль / основная проводилась по введённой нами на основе опросника Бека интегральной шкале «аутоагрессивность». Суммировались баллы по следующим субшкалам: «Д» (чувство вины) + «Ж» (отвращение к самому себе) + «З» (идеи самообвинения) + «И» (суицидальные мысли). При сумме баллов >4, пациенты были отнесены к основной группе с «аутоагрессивностью». При меньшем количестве баллов, пациенты включались в группу «контроль». Средняя сумма баллов по шкале «аутоагрессивность» составила: контроль 1,2 балла / основная 6,9 балла.

Пациенты, у которых в анкетах не было отметок по этим шкалам, исключались из об- работки. Реперные точки «суицидные мысли «есть / нет» получены на основе соответствующей шкалы «И» опросника Бека.

Возраст начала приёма наркотиков в первой группе 20,8±5,3, второй – 20,5±5,1 лет. Коморбидность – гепатит В и / или С в первой группе – 41,6%, второй – 45,9%. Травма головы в прошлом – 38,8 / 37,8%. Наличие алкогольной зависимости у родителей – 23,9 / 19,6%. Наличие судимости по статье 228 УК РФ: 29,0 / 29,6%. Индекс массы тела – 23,3 / 21,8 кг/м2 (табл. 1).

Была построена регрессионная модель связи вариабельности сердечного ритма её спектральных характеристик со всеми компонентами шкалы депрессии Бека. Уравнения были скорректированы по возрасту и полу. Окончательная модель получена с использованием пошаговой процедуры, поддерживающей переменные со значением ниже 0,10.

Для исследования вегетативного баланса на основе ВСР применялся спектральный анализ сердечного ритма [30, 31]. Исходные данные регистрировались с помощью программно - аппаратного комплекса «БОС - ПУЛЬС» (фо-топлетизмографический датчик). Фоновая запись проводилась в условиях покоя в течение не менее 5 минут, которая осуществлялась в затемнённой комнате с периодом адаптации перед тестированием к окружающим условиям в течение 5–10 мин. Такая методика измерения демонстрирует высокую надёжность.

Записи ВСР выполнялись в промежутке с 900 до 1200 часов дня, в комфортных условиях, при температуре воздуха в палате 20–22°С. Перед этим исключался приём пищи. Качество записи проверялось с помощью коэффициента автокорреляции (ACF). По результатам данных ВСР оценивались такие спектральные индексы: VLF – медленные волны второго порядка, которые связаны с центральными эрготропны-ми влияниями и отражают уровень психоэмоционального напряжения; LF – вазомоторные волны или волны 1-го порядка; HF – дыхательные волны; LF / HF – соотношение уровня центрального и автономного контура регуляции. Коэффициент вагосимпатического баланса, обычно повышен при активности симпатической нервной системы. Рассчитывался индекс централизации IC=(LF+VLF)/HF – он показывает степень централизации управления ритмом сердца, то есть преобладание активности центрального контура регуляции над автономным.

Референтной (3) группой (n=32) для нормативного сравнения показателей ВСР послужили материалы исследования [32], проведённого нами среди здоровых лиц в возрасте 24,0±1,8 лет (табл. 1).

Все пациенты в соответствии с принципами Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации дали информированное письменное согласие на участие в обследовании. Материалы исследования были рассмотрены и получили одобрение на этической комиссии по месту работы авторов.

Методика статистического анализа.

В основе обработки данных – пакет SPSS 22. Применялся анализ методом ближайшего соседа – Nearest Neighbor Analysis. Проводилась оценка эффектов межгрупповых факторов – GLM Multivariate Analysis; факторный анализ; оценка площади под ROC кривыми; регрессионный анализ (линейный и логистический); ANOVA дисперсионный анализ.

Результаты исследования.

Число лиц отметивших передозировки, которые связанны с внутривенным немедицинским приёмом наркотиков, составило 36,5%. Заметна связь с возрастом пациентов (F=8,06; P=0,005) и длительностью заболевания (F=10,14; P=0,002). Возраст начала приёма наркотиков не имел такого влияния.

Анализ пригодности ступенчатых и дихо-томных шкал (ответы «да / нет») опросника Бека проводился с помощью расчёта коэффициента альфы Кронбаха. Здесь не было выявлено отличий по информативности ответов. Уровень значимости всех шкал опросника Бека был практически одинаково высоким и составил 0,84 – для ступенчатых и 0,86 баллов в случае применения дихотомных оценок.

Отмечено, что использование характеристик спектрального анализа ВСР в разделении на группы контроль / основная (аутоагрессивность) обоснована, где пригодность шкал по альфа Кронбаха составила 0,80 / 0,78, и это является вполне приемлемым для использования данных показателей с целью выявления групп рискового поведения.

Определено, что наибольшее значение имеет такой индекс ВСР, как разница между «LF - HF» (значимость 0,75; макс. 1,0). Вероятность прогноза по этому индексу составляет 85% для шкалы «суицидальная предиспозиция». При этом отмечена корреляция показателей центральной гемодинамики (ЦГД) и ВСР, например, отрицательная связь величины пульса со средним значением мощности ВСР.

Можно отметить при сравнении с нормативными показателями между группами (1), (2) и (3) такие градации индекса LF / HF = 1,37 / 2,81 / 0,39 (P=0,016). Похожие соотношения имел индекс централизации IC = 2,24 / 7,39 / 0,40 (P=0,0001). Разница по мощности ритмов составила (LF мс2 - HF мс2) = 270 мс2 / 901 мс2 / -1207 мс2 (P=0,002). Можно заключить, что в основной группе преобладал центральный контур регуляции над автономным, с высокой активностью симпатической нервной системы. Он превышал значения контрольной группы на 30% (табл. 2).

Таблица 2

Сравнение показателей спектрального анализа ВСР в основной, контрольной группе пациентов и среди здоровых лиц (n=353)

Показатель спектрального анализа ВСР	Контрольная группа (1) (n=99)		Основная группа (2) (n= 222)		P 1-2	Здоровые лица (3) нормативные показатели (n=32) [32]
	M±SD	%	M±SD	%		M±SD	%
VLF, мс2	630±149	27	2270±1342	55	0,010	525±131	16
LF мс2	984±143	42	1397±747	34	0,482	773±153	24
HF мс2	718±143	31	496±165	11	0,693	1980±170	60
TF мс2	2332±34	100	4164±2255	100	0,172	3277±561	100
LF / HF	1,37		2,81		0,016	0,39
IC	2,24		7,39		0,0001	0,40
LFмс2 – HFмс2	270		901		0,002	- 1207

Выявлены статистически значимые отличия между первой и второй группами пациентов по такому показателю спектрального анализа ВСР, как VLF (нейрогенный компонент P=0,01). Также пациенты первой группы имели следующие особенности: индекс TF был ниже в 1,78 раза по отношению к группе сравнения (2) и в 1,40 раза ниже по отношению к здоровым лицам (3).

Полученные индексы VLF, LF, HF использованы в построении модели для шкалы «И» по опроснику Бека (суицидальные мысли «есть – нет»). Диагностическая значимость составила: чувствительность SE=42%, специфичность SP=100%, преваленс (распространённость в выборке) = 75%. По шкале «Ж» (отвращение к самому себе) SE=67%; SP=0%, преваленс =94%. Диагностические характеристики шкалы «З» (идея самообвинения) SE=100%, SP=90%, преваленс =38%.

Оказалось, что выбранные нами шкалы этого теста между собой значимо взаимосвязаны (P=0,0001). Вопрос о наличии у пациентов суицидных мыслей может ассоциироваться с чувством вины (r_sp=0,160), идеями самообвинения (r_sp=0,291) и отвращением к самому себе (r sp =0,383). Одновременно мы пытались уточнить, может ли структура потребления ПАВ влиять на приведенные выше самооценки наркотических аддиктов. Выяснилось, что проекция агрессивного реагирования «на себя» или на окружающих меняется в зависимости от того, сочетается ли употребление, например, героина и алкоголя. Факторная нагрузка составила для компонентов первой / второй модели = 0,072 / 0,757 (максимальная оценка 1,0). Сочетанный приём ПАВ оказывал заметное влияние на формирование суицидальной предиспозиции.

Обсуждение результатов.

Для объяснения особенностей становления у лиц с аддиктивными состояниями суицидальной предиспозиции нами использована концепция аллостаза. Главными отличиями гомеостаза от аллостаза являются контрольные механизмы, которыми они оперируют. Гомеостаз работает по механизму обратной связи (feedback), а алло-стаз – прямой (feedforward) [33]. Также рассматривалась теория ауто / аллопластического приспособления [34]. Исходя из этого, можно предположить, что при неадаптивном психическом состоянии – аутоагрессивности, вариабельность сердечного ритма и его мощность будет возрастать пропорционально силе стрессового воздействия. Это состояние аллостаза или аллопла-стичное приспособление. При адаптивной реакции на стресс, при сохраненной мощности вариабельности сердечного ритма, его изменчивость будет находиться в функциональном диапазоне – реакция гомеостаза. При выходе за нижний нормативный диапазон ВСР будет аутопластичный тип приспособления. Схема приспособительных реакций может выглядеть так: аутопластические ↔ гоместатические ↔ аллопластиче-ские состояния.

В первой группе – отмечались аутопластические процессы адаптации, вариабельность сердечного ритма была низкой. В этой группе преобладал сосудистый компонент адаптации (1) / (2) / (3) Lf = 42% / 34% / 24% (P<0,05).

Во второй группе – пациентов с аутоагрессивностью – доминировали нейроэндокринные, центральные механизмы адаптации и вагальная регуляция была значительно снижена. И здесь было следующее распределение такого показателя ВСР, как VLF: 27% / 55% / 16% (P<0,001). Можно предположить, что у лиц этой группы преобладали аллопластические процессы адаптации и наблюдалась значительная вариабельность сердечного ритма.

В третьей группе, здоровые лица, в структуре ВСР преобладал высокочастотный (дыхательный) компонент HF=31% / 11% / 60% (P<0,001) и это гомеостатический процесс саморегуляции (табл. 2).

Необходимо отметить, что при наличии идеаторного компонента «суицидальные мысли» отмечается снижение суммарного эффекта вегетативной регуляции у лиц с такими проявлениями. Наблюдается своеобразный дизрегу-ляторный энергодефицит, и становится объяснимым высокий процент аутоагрессивности среди наркотических аддиктов, выявленный нами ранее – 69,2% [35]. При этом 35,2% пациентов отмечали наркотические передозировки, что также можно считать скрытой аутоагрессивностью.

Диагностическая ценность спектральных характеристик ВСР в выявлении идеаторного компонента «суицидные мысли» составила SE=42%; SP=100%; преваленс = 75%, что свидетельствует о надёжности предлагаемого метода.

Психометрическая оценка исходного состояния пациентов, на наш взгляд, должна быть направлена на выявление лиц с высоким риском суицидальной предиспозиции. Предлагаемая субшкала «аутоагрессивность» на основе опросника Бека, так же по нашему мнению, убедительна в своём применении. Об этом свидетельствуют высокие значения субшкалы по коэффициенту пригодности альфа Кронбаха (0,80).

Полученные нами результаты исследования согласуются с данными S. Wilson [36] и D. Adolph [37] о том, что ряд индексов ВСР могут быть трансдиагностическими маркерами риска суицидального поведения. В работе T. Fork-mann [38] высказывается мнение, что снижение вагусной активности, преобладание её дезадап-тивной лабильности является маркером когнитивной негибкости, заставляя пациентов смотреть на преодоление проблемных ситуаций только в «черных или белых» тонах, рассматривая самоубийство как единственный способ избежать невыносимой жизни.

Необходимо остановиться на факторах, которые могут влиять на характеристику полученных нами результатов. Во-первых, это гетерогенность выборки, где гендерное соотношение составило 6:1 мужчины / женщины, ко-морбидность «нет / да» – 1,4:1. Эти различия нивелировались с помощью введения в стата-нализ переменных взвешивания по полу и т.п.

Во-вторых, так как влияние табакокурения полностью исключить было невозможно, оно было минимизировано у пациентов и контролировалось с помощью персонала.

В-третьих, существует проблема качества записи ВСР, где тестирование приходилось повторять в 10% всех случаев из-за выявленных дефектов или невозможности провести исследование в определённый момент времени. При этом необходимо учитывать, что на результаты обследования в день поступления пациентов (Д0) могут влиять токсические эффекты ПАВ, принятых ими перед госпитализацией. Поэтому делать записи ВСР нужно в первый – четвертый день лечения, но потом необходимо убирать влияние этого фактора на полученные результаты с помощью введения в статанализ переменной взвешивания.

В-четвертых, мы ограничились рассмотрением только спектральных характеристик ВСР, которые вполне приемлемы для коротких 5-10 минутных записей. Считается, что такие арифметические характеристики ВСР как RMSSD, SDNN, CV% уместнее рассматривать при суточных записях. Эта точка зрения на наш взгляд, требует углубленного изучения статистической значимости таких индексов при коротких записях ВСР.

Предлагаемый нами подход на основе гемодинамической теории к выявлению суицидальной предиспозиции у наркотических ад-диктов перекликается с поливагальной теорией S. Porges [10]. Основная идея последней – ЦНС и ВНС реагируют на вызовы реального мира по принципу иерархии, а не по принципу баланса. Согласно этим обеим концепциям, записывая сигналы висцеромоторного блока (вариабельность сердечного ритма, частотные характеристики, показатели ЦГД) можно оценить состояние всех остальных систем человека, в том числе и прогнозировать психические и поведенческие составляющие.

Динамический контроль ВСР с учётом выявленных закономерностей позволяет выбирать соответствующие состоянию пациента коррекционные подходы и лечение. Оценка динамики состояний отмены и последующего абстинентного синдрома у лиц с «химической» зависимостью, построенная на ведущих клинических симптомах, состоянии центральной гемодинамики, принимая во внимание показатели ВСР, даёт возможность учитывать особенности проявления заболевания и адекватно выстраивать терапию с минимальным психическим и физическим дискомфортом для пациентов.

Использование важного положения гемодинамической теории о необходимости достижения гомеостатичного диапазона ЦГД и ВСР в процессе реабилитации «химических» аддик-тов, по нашим наблюдениям, повышает её эффективность и позволяет предупреждать наркотические срывы. Также разработанные подходы, основанные на использовании биомаркера «вариабельность сердечного ритма», позволяют выявлять суицидальную предиспозицию на доклинических стадиях, прогнозировать её течение, и дают возможность организации динамического наблюдения и профилактики аллостатической дезадаптации, с возможностью ежедневного мониторинга психофизического состояния этих лиц.

Заключение. Необходимо подчеркнуть, что для «аддиктивных» личностей характерна