Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

На сегодняшний день вполне устоявшимся является представление об обязательности назначения химиотерапии при лечении ТНРМЖ [1]. Однако очень сложные и противоречивые вопросы лечения этой тяжелой категории больных еще далеки от своего окончательного решения [2]. Надо признать, что ТНРМЖ сейчас является самой неблагоприятной прогностической формой заболевания, так как даже при HER-2-положительном раке молочной железы (РМЖ) все же имеется мишень воздействия [3]. Лечение «иммуногистохимического» ТНРМЖ цитотоксическими препаратами давало смешанные результаты и имело переменное влияние на отдаленный прогноз, что и стало убедительным доказательством того, что ТНР-МЖ неоднороден [4].

Еще в 2011 г. Lehmann и его коллеги путем анализа комплексной экспрессии генов структуры ТНРМЖ выделили следующие его подтипы: базальноподобный 1 и 2 типа (BL1; BL2),

иммуномодуляторный (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальноподобный (MSL), протоковый андроген-рецепторный (LAR) [5]. Таким образом, было найдено множество молекулярных точек приложения для конкретного терапевтического агента и проведено немало исследований, тестировавших соответствующие препараты. В настоящее время доступны данные подгрупповых анализов для ТНРМЖ этих исследований.

Что показали эти исследования?

Была изучена частота полного патологического ответа (pCR) при проведении таксан-содержащей химиотерапии [5]. Оказалось, что при базальноподобных подтипах (БПРМЖ) она составляет более 60%, при мезенхимальных подтипах — в половину меньше и совсем низкая при андроген-рецепторных формах (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность таксансодержащей химиотерапии при ТНРМЖ

(по Lehmann et al. / JCI, 2011)

Basal-like

Рис. 2. Чувствительность клеточных линий ТНРМЖ (по Lehmann et al. / JCI, 2012)

На клеточных линиях (рис. 2) было показано, что при БПРМЖ эффективен цисплатин, при мезенхимальноподобном ТНРМЖ — ингибиторы m-TOR, а при LAR — ингибиторы андрогеновых рецепторов — бикалутамид.

Возможная чувствительность ТНРМЖ к препаратам платины и PARP-ингибиторам в рандомизированных клинических исследованиях была обоснована тем, что BRCA1/2 гер-миногенные и соматические мутации, вызывающие геномную нестабильность и нарушение репарации ДНК, в общей группе ТНРМЖ встречаются в 20% случаев [6].

По данным Byrski T. (2009 г.), неоадъювантное лечение 25 больных с истинными BRCA мутациями 4 циклами цисплатина в монорежиме дали частоту полного патологического ответа (pCR), равную 72% случаев, но при проведении такого же режима в общей группе ТНРМЖ pCR составила только 22% [7].

Результаты монотерапии метастатического ТНРМЖ платиносодержащими препаратами были незначительными. Двух- и трехкомпонентная терапия была более эффективна, и три рандомизированных исследования описали преимущества этих комбинаций.

В рандомизированном исследовании II фазы второй линии при распространенном ТНРМЖ [8] (табл. 1) добавление цисплатина к метро-номной схеме метотрексата с циклофосфамидом привело к увеличению медианы времени до прогрессирования на 6 месяцев (с 7 до 13 месяцев) и общей выживаемости на 4 месяца (с 12 до 16 месяцев). Профиль токсичности был управляемым. Результаты, хотя и казались перспективными, были ограничены незначительными единичными институциональными условиями.

Другое исследование II фазы [9] (табл. 1) продемонстрировалo повышение общей частоты ответа (17% против 6%) при добавлении карбоплатина в монотерапию цетуксимабом в группах пациентов с ранее леченным распространенным ТНРМЖ, но результаты выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости находятся на рассмотрении.

В третьем исследовании II фазы [10] было продемонстрировано, что добавление препаратов платины к антрациклин- и /или таксан-содержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме дает многообещающие результаты

Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

Таблица 1. Показатели выживаемости больных ТНРМЖ при платиносодержащей ПХТ

Исследования при распространенном ТНРМЖ, 1 линия	Общая частота ответа, %	Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцы	Медиана общей выживаемости, месяцы
Bhattacharrya	–	–	–
Метотрексат+Циклофосфамид+Цисплатин	62	13	16
Метотрексат +Циклофосфамид	33	7	12
TBCRC 001	–	–	–
Карбоплатин+Цетуксимаб	17	2	–
Карбоплатин	6	8	–

Таблица 2. Результаты применения инипариба в лечении ТНРМЖ

Исследования при распространенном ТНРМЖ, 1 линия Общая частота ответа,% Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцы Медиана общей выживаемости, месяцы O’Shaughnessy II фаза BSI-201 Гемцитабин+Карбоплатин+Инипариб 52 5,9; 12,3 (HR=0,59 p=0,01) (HR=0,57 p=0,01) Гемцитабин+Карбоплатин 32 3,6 7,7 O’Shaughnessy III фаза BSI-201 Гемцитабин+Карбоплатин+Инипариб 34 5,1 11,8 (HR=0,79p=0,27) (HR=0,8 p=0,28) Гемцитабин+Карбоплатин 30 4,1 11,1 с патологическим полным ответом от 30% до 62%. Наилучшие результаты были получены при использовании интенсифицированных режимов с включением препаратов платины: цисплатин+эпирубицин+паклитаксел, еженедельно в течение 8 недель с поддержкой КСФ. Этот режим позволил добиться pCR у 62% из 74 больных ТНРМЖ, а 5-летняя безрецидивная выживаемость и общая выживаемость составила 76% и 89% соответственно.

В качестве ингибиторов PARP был изучен инипариб. Результаты II фазы рандомизированного исследования инипариба с гемцитабином и карбоплатином [11] (табл. 2) заключались в снижении риска прогрессирования на 41% (медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,9 месяца против 3,6) и снижении риска смерти (медиана общей выживаемости — 12,3 месяца против 7,7).

Результаты многоцентрового исследования III фазы [12], оценивающего ту же самую комбинацию инипариба при распространенном ТНРМЖ, не подтвердили ее эффективности: выживаемость без прогрессирования составила 4,1 по сравнению с 5,1 месяца и общая выживаемость — 11,1 по сравнению с 11,8 месяца (табл. 2).

Внутриопухолевая экспрессия VEGF намного выше при TНРМЖ, чем при не ТНРМЖ [13], что обеспечивает биологическую обоснованность применения ингибиторов ангиогенеза д ля лечения больных ТНРМЖ.

Три исследования лечения метастатического рака в первой линии оценили добавление к химиотерапии бевацизумаба — моноклонального антитела, специфичного для VEGF.

Ретроспективный анализ подгрупп ТНР-МЖ (E2100-исследование) показал, что добав-

Таблица 3. Результаты применения бевацизумаба в лечении ТНРМЖ

Исследования при распространенном ТНРМЖ, 1-2 линии Общий ответ,% Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцы Медиана общей выживаемости, месяцы Годичная выживаемость, % E2100 Паклитаксел 22 5,3 HR=0,42 p<0,0001 24,8 74 Паклитаксел+ Бевацизумаб 50 10.6 26,5 81,4 AVADO Доцетаксел 46 8,1 HR=0,8 p=0,045 31,9 76 Доцетаксел + Бевацизумаб 7,5мг/кг Доцетаксел + Бевацизумаб 15мг/кг 55 9,0 30,8 81 64 10,0 30,2 84 RiBBOn-1 Таксан/Антрациклин 38 8,0 HR=0,64 p<0,001 23,8 83 Таксан/Антрациклин+ Бевацизумаб 51 9,2 25,2 81 Капецитабин 24 5,7 HR=0,69 p<0,001 21,2 74 Капецитабин+ Бевацизумаб 35 8,6 29,0 81 ление бевацизумаба к паклитакселу в первой линии снижает риск прогрессирования на 51% и повышает медиану выживаемости без прогрессирования в два раза (10,6 против 5,3 месяца). Сходное снижение риска прогрессирования фиксировалось в исследовании AVADO, где применялась комбинация бевацизумаба с доцетакселом (риск уменьшился на 47%), хотя другое исследование — RiBBOn-1, в котором бевацизумаб добавлялся к химиотерапии, явных преимуществ этого препарата не выявило (табл. 3) [14].

С целью определения эффективности бева-цизумаба в комбинации с химиотерапией во II линии терапии метастатического РМЖ было инициировано исследование RIBBON-2 — исследование III фазы [15]. По его результатам, добавление бевацизумаба ко II линии химиотерапии позволило значимо увеличить медиану времени до прогрессирования, причем независимо от режима химиотерапии (табл. 4).

Два клинических испытания оценили бе-вацизумаб в неоадъювантном режиме [16, 17]. В обоих исследованиях — GeparQuinto и NSABP-B40 — бевацизумаб комбинировали с неоадъювантной антрациклин-таксановой химиотерапией у HER2-отрицательных пациентов. В результате у пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалось общее улучшение патологического полного ответа в сравнении с теми, кто получал только химиотерапию (GeparQuinto — 18,4% против 14,9%, р=0,04; NSABP-40–34,5% против 28,4%, р=0,027) (табл. 5).

Анализ заранее определенной подгруппы пациентов TНРМЖ (N=663) в исследовании GeparQuinto выявил статистически значимое улучшение патологического полного ответа (39,3% против 27,9%, р=0,003) у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с теми, кто получал химиотерапию [16]. В противоположность этому, исследование NSABP-B40

Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

Таблица 4. Результаты применения бевацизумаба в лечении ТНРМЖ

RiBBOn-2	химиотерапия+ бевацизумаб (N=112)	химиотерапия+плацебо (N=47)	p
Непосредственная эффективность, %	41	18	0,0078
1-годичная выживаемость, %	63	50
Медиана времени до прогрессирования, месяцы	6,0	2,7	0,0006
Общая выживаемость, месяцы	17,9	12,6	0,0534

Таблица 5. Результаты применения бевацизумаба в неоадъювантном режиме

Исследования Бевацизумаб+химиотерапия (эпирубицин+циклофосфан +доцетаксел), pCR, % Плацебо+химиотерапия (эпирубицин+циклофосфан +доцетаксел), pCR, % HER-2 отриц. РМЖ TНРМЖ HER-2 отриц. РМЖ TНРМЖ GeparQuinto 18,4 p=0,04 39,3 p=0,003 14,9 27,9 NSABP-B40 34,5 p=0,027 51,3 p=0,44 28,4 47,3 показало, что комбинация бевацизумаба с химиотерапией не повышает патологический полный ответ pCR в подгруппах (N=479; 51,3% против 47,3%, р=0,44) [17].

Исследование BEATRICE III фазы (сравнение стандартной адъювантной химиотерапии с/без бевацизумаба) показало, что добавление бевацизумаба к адъювантной химиотерапии не улучшает результаты лечения больных тройным негативным раком молочной железы (табл. 6). 3-летняя безрецидивная выживаемость составила в группе химиотерапии 82,7% и 83,7% в группе химиотерапия+бевацизумаб (HR=0,87, p=0,18). Характер прогрессирования не отличался в обеих группах. Частота побочных эффектов 3–4 степени составила 57% в группе химиотерапии и 72% в группе химио-терапия+бевацизумаб [18].

Рецепторы тирозинкиназы на клеточной мембране, включая VEGF рецепторы, имеют решающее значение для ангиогенеза. Было оценено действие двух ингибиторов тирозин-киназ на пролиферацию эндотелиальных клеток при ТНРМЖ. Ни в монотерапии, ни в комбинации с капецитабином или доцетакселом не было выявлено преимуществ сунитиниба по сравнению с контрольной группой [19, 20, 21].

Сорафениб продемонстрировал скромный результат в монотерапии [20, 21]. Однако три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования IIb фазы продемонстрировали улучшенные общие результаты для комбинаций сорафениба с химиотерапией в первой и во второй линиях лечения метастатического ТНРМЖ [24, 25].

Анализ результатов в заранее определенных подгруппах пациентов ТНРМЖ в исследовании SOLTI-0701 показал улучшение почти на два месяца в медиане выживаемости без прогрессирования при добавлении сорафениба к капецитабину (4,3 против 2,5 месяца) и тенденцию к улучшению выживаемости без

Таблица 6. Результаты применения сорафениба при распространенном ТНРМЖ

Исследования	Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцы	Общая выживаемость, месяцы
SOLTI-0701(N=53) Сорафениб+Капецитабин Капецитабин	4,3 HR=0,596 p=0,3-1,1 2.5	17,5 16,1
AC01B07(N=50) Сорафениб+Гемцитабин+Капецитабин Плацебо+ Гемцитабин+Капецитабин	3,1 HR=0,57 p=0,30–1,09 2,6

Таблица 7. Результаты применения цетуксимаба при распространенном ТНРМЖ

1-2 линии химиотерапии при распространенном ТНРМЖ Общая частота ответа,% Медиана выживаемости без прогрессирования, месяцы Медиана общей выживаемости, месяцы BALI-1 Цисплатин 20 3,7 12,9 Цисплаптин+Цетуксимаб 10 1,5 9,4 USOR 04-070 Иринотекан+Капецитабин+Цетуксимаб 49 4,7 (3,8–5,6) 15,5 [10,4–19,2] Иринотекан+Капецитабин 30 5,1 (4,2–8,1) 12,3 [9,7–22,1] прогрессирования в исследовании AC01B07 (табл. 6) [25].

Ингибиторы EGFR были вовлечены в качестве таргетной терапии TНРМЖ на основе частой экспрессии EGFR при иммуногистохимическом анализе тройной негативной опухоли (27% –57%) [26, 27].

Цетуксимаб продемонстрировал хорошие результаты в двух проспективных и в одном ретроспективном анализе рандомизированных исследований II фазы при распространенном ТНРМЖ. Самое большое исследование BALI-1 проспективно оценило добавление цетуксимаба к цисплатину при первой и второй линии лечения ТНРМЖ (табл. 7) [28]. Сочетание было безопасным, с минимальным повышением токсичности в виде угревой сыпи и значительным повышением медианы выживаемости без прогрессирования по сравнению с применением только цисплатина. Однако данному режиму не удалось улучшить общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования (табл. 7). Добавление цетуксимаба к иринотекану и карбоплатину в первой и второй линиях лечения пациентов с метастатическим РМЖ в исследовании USOR04–070 привело к улучшению частоты ответа среди подгрупп пациентов ТНРМЖ: общий ответ составил 49% против 30%. Тем не менее, не было очевидных улучшений ни в выживаемости без прогрессирования ни в общей выживаемости (табл. 7) [29]. В исследовании TBCRC [7] цетуксимаб был добавлен к карбоплатину в группе предварительно леченных пациентов ТНРМЖ. Общая частота ответа составила 17%, повысилась выживаемость без прогрессирования (8 против 2 месяцев) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Результаты общей выживаемости находятся на рассмотрении.

Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

Следующее рандомизированное исследование II фазы оценило сочетание эрлотиниба с карбоплатином и доцетакселом в неоадъювантном режиме и продемонстрировало перспективную активность с минимально повышенной токсичностью и патологическим полным ответом 40% [30].

Ретроспективные данные из двух рандомизированных исследований II фазы продемонстрировали скромный ответ гефитиниба в сочетании со стандартной неоадъювантной химиотерапией и отсутствие активности ла-патиниба в комбинации с паклитакселом при распространенном ТНРМЖ [31, 32].

Доклинические исследования показали, что активированный mTOR или абберантный фосфатидилинозитол-3-киназный путь повышают чувствительность к ингибиторам mTOR [33, 34], к таким, как эверолимус, и нарушают эпителиально-мезенхимальный переход [5]. Хотя начальные клинические результаты исследования эверолимуса и паклитаксела были обнадеживающими [35, 37], рандомизированное исследование II фазы неоадъювантного лечения базальноподобного РМЖ показало, что комбинация эверолимуса со стандартной химиотерапией значительно не улучшила патологический полный ответ [37].

Стартовавшее в августе 2013 г. исследование II фазы (NCT0193116) еще определит роль эверолимуса при лечении ТНРМЖ. Данное исследование предусматривает проведение химиотерапии в режиме: цисплатин 20 мг/м2 один раз в неделю (1, 8, 15 дни) и 4 цикла эве-ролимуса по 10 мг внутрь ежедневно — больным с остаточной опухолью после стандартной химиотерапии. Первичным критерием оценки будет являться ответ опухоли до химиотерапии и каждые 6 недель с начала лечения до прогрессирования заболевания.

Проведенные на сегодняшний день рандомизированные исследования позволяют сделать ряд выводов .

• 1.    Результаты исследований таргетных препаратов в чистом виде и в комбинации с химиопрепаратами, несмотря на биологическую обоснованность их применения во многих случаях, в целом не оправдали ожиданий, хотя продемонстрировали некоторое увеличение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

• 2.    При применении бевацизумаба у больных ТНРМЖ наиболее выраженным эффект был во второй линии и в неоа дъювантном лечении . Однако прирост показателя выживаемости без прогрессирования остается незначительным (объединенные данные первой линии — 2,7 месяца, второй линии — 3,3 месяца).

• 3.    Результаты исследований для EGFR и mTOR ингибиторов оказались ничем не примечательными.

• 4.    Хотя начальные приросты показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости для комбинаций химиотерапии с PARP ингибиторами были многообещающими (3,6 и 3,5 месяца), но результаты III фазы были разочаровывающими.

• 5.    Клеточные культуры выявленных подтипов ТНРМЖ продемонстрировали ключевые механизмы прогрессии этих подтипов опухолей, повышенную чувствительность к агентам, направленным на подтип-спец-ифичные канонические пути, в том числе избирательный ответ BL1 и BL2 подтипов на цисплатин и повышенную восприимчивость эпителиально-мезенхимальных подтипов к ингибиторам mTOR , LAR подтипов — к бикалутамиду .

• 6.    Препараты платины при ТНРМЖ наиболее эффективны при истинных наследственных мутациях BRCA1.

• 7.    Оптимальный химиотерапевтический режим не определен. Целесообразно использование режимов химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов.

В повседневной практике мы все чаще сталкиваемся с очень непростыми задачами определения тактики лечения пациентов с ТНРМЖ. Несмотря на то, что уже имеются определенные знания о характере течения заболевания, выработаны условные стандарты лечения, ряд вопросов по-прежнему не имеет однозначного ответа. Например, всегда ли нужно проводить адъювантную химиотерапию пациентам с ТНРМЖ или насколько «ранним» и «специфичным» является метастазирование при ТНРМЖ? Под наше наблюдение все чаще попадают случаи ТНРМЖ с несколько нетипичными клиническими проявлениями, что предполагает создание новой методологии лечения.

Рис. 3. Компьютерная томография органов брюшной полости пациентки Б.А.Ф. от 29.03.12

а)

Рис. 4. Компьютерная томография органов грудной клетки (а), позитронно-эмиссионная томография всего тела (б) пациентки Б.А.Ф. от 23.05.12

б)

Расскажем подробнее на одном из таких клинических наблюдений.

Пациентка Б. А.Ф., 44 лет, с диагнозом: рак правой молочной железы pT1сN0M0 (диаметр опухоли — 2,0 см). Морфологически — железисто-солидный рак, иммуногистохимически — тройной негативный, Ki-67–60%.

Базальные маркеры — цитокератины, ви-ментин, EGFR, с-kit — не определены, андроге-новые рецепторы не обнаружены.

BRCA1 мутации (5382insC, 4153delA, 185delAG) не обнаружены.

Онкологический анамнез отягощен: у матери и у четырех двоюродных сестер по материнской линии — рак молочной железы и/ или яичников, у двух сестер заболевание возникло в возрасте до 50 лет.

Анамнез заболевания: пациентка с 2000 г. проходила тщательный скрининг на РМЖ. Опухоль была выявлена при профилактическом осмотре в 2007 г. Тогда же проведена радикальная резекция правой молочной железы с последующей дистанционной лучевой терапией правой молочной железы с бустом ложа опухоли (СОД=50/60Гр). Пациентка никакого другого противоопухолевого лечения не получала, далее наблюдалась в течение 5 лет, рецидива и метастазов не было.

В марте 2012 г., по данным КТ ОБП, выявлены метастазы в печень — в правой доле в S6–15х30мм, в S5–18х17мм (рис. 3). Проведено оперативное лечение — сегментарная резекция правой доли печени, с морфологической верификацией процесса — метастазы протоковой карциномы молочной железы в печень.

В мае 2012 г. больной проводится ПЭТ и КТ-исследование всего тела, МРТ головного мозга, по результатам которых выявлены метастазы в подмышечные лимфоузлы с обеих сторон, подключичные лимфоузлы справа (рис. 4).

Проведена дистанционная лучевая терапия пораженных лимфоузлов и 6 курсов полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 135мг/ м2 и доксорубицин 60 мг/м2 в 1 и 22 дни с достижением полного ответа. По данным контрольных КТ ОБП, ОГК, МРТ головного мозга в динамике, метастазы не выявлены.

Через год, в мае 2013 г., по данным ПЭТ/ КТ, выявлены новые очаги в правой доле печени — в S8–18 х17мм, в правом легком единичный очаг до 7 мм; в левом легком визуали-

Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

а)                                                      б)

Рис. 5. Позитронно-эмиссионная и компьютерная томография печени (а), легких (б) пациентки Б.А.Ф. от 12.05.2013

Рис. 6. Позитронно-эмиссионная и компьютерная томография печени (а), легких (б) пациентки Б.А.Ф. от 12.05.2013

а)

б)

зируются единичные очаги очень маленьких размеров, не накапливающие радиофармпрепарат (рис. 5).

С мая по октябрь 2013 г. проводится 9 курсов полихимиотерапии по схеме: гемцитабин 1600 мг + карбоплатин 250 мг внутривенно в 1 и 8 дни 21-дневного цикла. После 3-х курсов, по данным КТ ОБП, ОГК (рис.6), визуализировался хороший ответ на проводимое лечение в виде уменьшения очагов в печени до 6х6мм и в легких справа до 3х3мм. Несмотря на посто- янную поддержку колониестимулирующими факторами, девятый курс полихимиотерапии привел к некупируемой тромбоцито- и лейкопении, и дальнейшая химиотерапия была приостановлена (по плану лечения 20/12/13 должен был начаться 10 курс, но при всем том, что с 6 по 20 декабря через день вводился нейпоген (в дозе 3 млн) лейкоциты не поднимались выше 1,8х109/л). По данным КТ, в октябре и декабре 2013 г. продолжал персистировать метастаз в печени, не имевший тенденции к уменьше-

а)

б)

Рис. 7. Компьютерная томография органов брюшной полости (а), органов грудной клетки (б) пациентки Б.А.Ф. от 13.12.2013

Рис. 8. Кожная токсичность при приеме Афинитора у пациентки Б.А.Ф.

нию и прекращению накопления контрастного вещества (рис. 7).

С 4 января 2014 г. пациентка начинает получать ингибитор mTOR — Афинитор по 10 мг в день ежедневно. На фоне приема препарата в первые недели наблюдалась кожная токсичность первой степени (рис. 8) в виде единичных гиперпигментированных папул на тыле кисти.

После 7-недельного приема Афинитора на контрольных КТ-исследованиях всего тела в печени и легких очаги не визуализируются, новых очагов также не выявлено (рис. 9).

Таким образом, резюмируя данное клиническое наблюдение, можно отметить, что даже при тотальной онкологической отягощенно-сти наследственности по материнской линии (у всех 5 женщин в 2-х поколениях выявлен рак молочной железы и/ или яичников) у пациенток с ТНРМЖ может отсутствовать BRCA-гер-миногенная мутация.

Заметим также, что больной после выявления опухоли было проведено только местное лечение, и, несмотря на отсутствие адъювантной химиотерапии, рецидива и метастаза не

Тройной негативный рак молочной железы: современное состояние проблемы и не совсем обычный случай лечения

Рис. 9. Компьютерная томография печени (а), легких (б) пациентки Б.А.Ф. от 18.02.2014

а)

б)

было в течение 5 лет, а первый появившийся метастаз был в печени.

Химиотерапия (гемцитабин+цисплатин) и таргетная терапия ингибиторами m-TOR во второй линии оказались эффективными и привели к полному ответу метастатических опухолей.

И, наконец, несмотря на тщательный скрининг, ТНРМЖ может развиться в промежутке