Улинастатит в комплексном лечении острого панкреатита (обзор литературы)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 617.089-844.-615.034                          

В большинстве случав острое воспаление поджелудочной железы (ПЖ) ограничивается локальным серозным воспалением, которое при назначении симптоматической консервативной терапии, как правило, принимает абортивный характер. Однако у 15-20% больных острый панкреатит трансформируется в некротическую форму (панкреонекроз), распространяется на прилежащие ткани, имеет тяжелое течение с выраженным интоксикационным синдромом, дисфункцией других органов и систем и присоединением инфекции вплоть до развития абдоминального сепсиса [1.2]. В связи с таким различием по морфологическим характеристикам, патогенезу, клинической картине в зависимости от по тяжести заболевания - летальность при ОП колеблется в широких пределах – от 0-3,1% при легких отечных формах до 80% при тяжелых деструктивных с инфекционными осложнениями [3-7].

В патогенезе острого панкреатите (ОП) одним из основных патогенетических механизмов считается спонтанная активация трипсина, приводящая к ферментному аутолизу паренхимы ПЖ и активации других ферментов с индукцией системного воспалительного ответа (СВО), при активном участии иммуноцитов. Это приводит к тромбозу сосудов, ишемии и некрозу (очаговому, субтотальному или тотальному) железы [8]. При этом защитные механизмы не способны противостоять спонтанной агрессии трипсина и других протеолитических ферментов (химотрипсина, протеаз) – токсическая энзимопатия, что является предиктором активации других ферментов, калликреин-кининовой системы, компонентов комплемента, каскада коагуляции и др. патологических реакций, итогом которых является «уклонение» активированных ферментов в кровь и лимфу, а также распространение процесса за пределы железы в забрюшинное пространство, что совместно с токсинами и другими биологически активными веществами (кининами, гистамином и др.) составляет основу эндотоксикоза при ОП [8, 9].

То есть, важнейшим триггером патогенеза ОП – трипсин. Активация трипсиногена происходит под действием клеточной цитокиназы, выходящим во внеклеточное пространство вместе с трипсиногеном при повреждении ацинозных клеток ПЖ, а также фосфолипазы А и липазы, вызывающих липолиз и жировой некроз со смещением рН в кислую сторону [9-13]. Исход зависит от состояния системы «трипсин-ингибитор» [10]. Поэтому ингибиторы протеаз могут блокировать нарастающее самопереваривание (аутоаутолиз) клеток ПЖ, снизить активность воспалительной реакции и интенсивность коагулопатии.

Как указывает С. А. Булгаков [14], эффективность ни одного из пептидных препаратов, применяемых в панкреатологии, в том числе октреотида (аналога сандостатина) не имеет достаточной доказательной базы [15]. В этой связи в США и странах Западной Европы практически отказались от их использования в клинической практике. Об этом же говорится в статье Ю. С. Винник [16], где утверждается, что при ОП, якобы, результаты систематического обзора свидетельствуют об отсутствии значимого (очевидно, достоверного) влияния на летальность и частоту развития гнойных осложнений лекарственных средств, снижающих ферментативную активность ПЖ (атропина, глюкагона, циметидина, соматостатина и его аналогов), а также ингибиторов протеаз (габексата, инипрола, улинастатина, апротинина). При этом авторы ссылаются всего на одно зарубежное исследование [17], и в качестве веского аргумента считают отсутствие в Международных клинических рекомендациях возможности эффективной медикаментозной терапии при ОП [2].

Однако здесь же одновременно авторы [16] указывают на методологические ограничения и неточности, имеющиеся у зарубежных исследователей. Утверждают, что, по результатам многофакторного статистического анализа, российские ученые доказали значение октреотида в уменьшении частоты развития субтотальных и тотальных форм ОП, а также сокращения летальности. При этом увеличение выживаемости больных тяжелым ОП не сопровождалось ростом частоты инфекционных осложнений [18].

Также авторы цитируемой обзорной статьи [16] ссылаются на многоцентровое исследование, проведенное в крупнейших клиниках Китая, согласно результатам которого, более высокая частота развития местных инфекционных осложнений имеет место среди больных ОП, не получавших соматостатин или его аналоги [19].

Как видим, рассматриваемый фрагмент обзорной статьи Ю. С. Винник [16] не является систематическим обзором с каким-либо метаанализом. Авторы приводят противоречивые данные единичных литературных источников. Очевидно, они не знакомы с цитируемыми выше многочисленными исследованиями зарубежных авторов, посвященных применению улинастатина при лечении ОП, в первую очередь, это работы G. Wang [20], L. Meng [21] и др.

Улинастатин (ингибитор мочевого трипсина – ИМП, ингибитор трипсина в моче, бикунин) — мультивалентный ингибитор сериновых протеаз (пептида) типа Купитца (химотрипсина, трипсина, тромбина, плазмина, эластазы, катепсина G), а также отдельных факторов свертывания крови [22-24].

У человека содержится в крови и моче. Является термо- и кислотостойким гликопротеином. Предшественник его - высокомолекулярный интер-α-ингибитор трипсин, который в норме синтезируется гепатоцитами [25, 26].

Как известно, при воспалении происходит выброс внутриклеточных протеаз из нейтрофильных гранулоцитов (НГ), макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток, клеток эпителия и эндотелия сосудов. Активированная нейтрофильная протеаза-эластаза расщепляет интер-α-ингибитор трипсин, превращая его в улинастатин [27, 28] — позитивный белок острой фазы воспаления [29], уровень и экспрессия его гена в плазме крови возрастают [30].

Основные эффекты и механизмы действия улинастатина приводятся в обзоре Е. Н. Клигуненко [13]. Следует особо отметить, что улинастатит является не только мощным ингибитором протеаз, что, само по себе, крайне важно при купировании ОП, но и обладает полипотентными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [24, 31] биосубстратом. А ОП, как и любое другое воспалительное заболевание, является, по сути, сосудисто-мезенхимальной реакцией организма.

При различных тяжелых септических состояниях улинастатин снижает уровень трипсина [32] и интер-α-ингибитора трипсина [33] в сыворотке крови и органах. Ингибируя сывороточные протеазы, обладая противовоспалительным и иммуномодулирующими свойствами он предотвращает органные повреждения и полиорганную дисфункцию. Основные механизмы противовоспалительного действия улинастатина (клеточные, цитокиновые, молекулярные) следующие: антипротеазное действие в отношении трипсина, химотрипсина, что крайне важно в плане генеза ОП, а также других сериновых протеаз; подавление выхода НГ из сосудистого русла в очаг воспаления выброса ими эластазы и других медиаторов воспаления; ингибиция Р-селектина — молекул клеток адгезии на поверхности активированных эндотелиоцитов и тромбоцитов; ингибиция продукции провоспалительных цитокинов: TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, Р-селектина [22, 34-37]; увеличение количества иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, а также повышение синтеза и продукции противовоспалительного цитокина IL-10, IL-13 [22,34-36]; стабилизация мембран лизосом [24]; подавление факторов свертывания крови IXα, Xα, XIIα [22, 23, 34, 38], снижение комплекса тромбин-антитромбин [34, 35]; повышение в сыворотке крови фибриногена и продуктов его распада, что способствует улучшению капиллярного кровотока, снижению коагулопатии и ДВС-синдрома [30]. Улинастатин ингибируя сывороточные протеазы и обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом, предотвращая тем самым органно-системную дисфункцию [13, 24, 34, 35].

Улинастатин в лечении и профилактики острого панкреатита

В последние десятилетие появились работы иностранных авторов (Китай, Япония, Корея, Индия, Украина), посвященные использованию улинастатина в комплексной терапии и профилактике ОП [13, 39], включая рандомизированнные клинические исследования [40], а также многоцентровые и двойные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования [24, 41, 42]. Сразу же следует отметить, что улинастатин, как и любое другое лекарственное средство, не является каким-то сверхэффективным универсальным препаратом для лечения абсолютно всех клинико-морфологических форм острого панкреатита. Хотя, несомненно, при панкреатите – это не симптоматический, а патогенетически направленный ингибитор протеаз. Так, Е. Н. Клигуненко с соавт. [13] применяли улинастати в следующих случаях ОП [43]: в начальном периоде ОП алиментарного, алкогольного или билиарного генеза; при отечной или некротической неинфицированной формах ОП с наличием ферментативного асцита и острых жидкостных образований в проекции ПЖ; при наличии полиорганной дисфункции.

Как видим, это относительно легкие формы заболевания, как правило, с благоприятным исходом. Критериями же исключения для использования улинастатина авторы выбрали более тяжелые осложненные случаи ОП: наличие в анамнезе панкреонекроза; острый травматический или послеоперационный панкреатиты; некротическая инфицированная форма ОП; случаи с прогрессирующей полиорганной недостаточностью.

J. Y. Lagoo [39] провели ретропективный анализ результатов лечения больных ОП. По их данным, 25 пациентам в комплексной консервативной терапии назначали улинастатин внутривенно по 200 тыс. МЕ каждые 12 часов в течение 5 суток. При этом у этих больных (основная группа) была достоверно реже развивался синдром полиорганной недостаточности (24% против 73,9%), ниже госпитальная летальность (16% против 69,6%). До 5 суток наблюдения статистически значимо чаще восстанавливалась функция дыхательной (11% против 48%), и гемокоагуляционной (10% против 83%) систем.

G. Wang [20] провели сравнительное исследование эффективности соматостатина и в различных комбинациях сочетания его с улинастатином, габексатом и двумя последними вместе при лечении ОП. Авторы отметили, что соматостатин в качестве монопрепарата, в отличие от сочетания его с другими ингибиторами протеаз (улинастатином, габексатом), не сопровождалось снижением тяжести состояния по шкале АРАCНЕ-II, достоверным снижением сроков нормализации ЧСС, ЧД, концентраций сывороточной амилазы и глюкозы. У тех больных, у которых в комбинации препаратов был улинастатин, достоверно, по сравнению больных, которым он не назначался, реже имели место синдром полиорганной недостаточности (СПНО), частота осложнений и летальность. А также на 4-е сутки достоверно ниже уровень в сыворотке крови TNFα, IL-6, IL-8 (провоспалительных циткинов), а IL-10 (противовоспалительного интерлейкина), наоборот, достоверно выше. Авторы делают вывод, что применение улинастатина улучшает состояние больных, уменьшает частоту развития СПОН, а также количество осложнений и летальность.

S. I. Hassan [44] при лечении 30 больных ОП применяли улинастатин внутривенно капельно в дозе 100 тыс. МЕ 2 раза в сутки, в течение 5 суток (основная группа). При этом уровень α-амилазы в сыворотке крови был всегда достоверно ниже, чем у больных контрольной группы: на 2 сутки — на 54,7%; на 3 сутки — на 74,1%; на 5 сутки — на 77,3%. В последние сроки наблюдения у больных основной группы концентрация α-амилазы нормализовалась, тогда как в контрольной группе больных была еще выше нормальных значений в 3 раза, Частота возникновения осложнений также снизилась до 6,7% против 40%.

Su-Qin Wang [42] применили ИМП в дозе 400 тыс. МЕ при лечении 91 больных тяжелым ОП. Авторы отмечают существенный противовоспалительный эффект был при использованного препарата, улучшение коагулопатии, уменьшение печеночной и почечной дисфункции, снижение инфекционных осложнений. Значительное сокращение сроков стационарного лечения, а также материальных и финансовых расходов на лечение.

G. D. Zhen [45] включали улинастатинт в комплексную лекарственную терапию при лечении 141 больных ОП по 200 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение недели (основная группа).

По их данным, к концу лечения лейкоцитоз снижался до нормальных значений и был достоверно ниже, чем у больных контрольной группе, у которых он еще находился выше верхнего предела нормы. Также статистически значимо по сравнению с контролем были: концентрация альбумина в плазме выше, амилаза сыворотки крови и мочи ниже. При тяжелых формах ОП достоверно уменьшалась частота развития СПОН и летальность.

U. D. Manorajan [41] выполнили проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Больным основной группы улинастатин назначали в дозе 200 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. В результате достоверно более чем в два раза снизалась частота возникновения СПОН (с 44,4% до 20%), а летальность в 4 раза (с 32% до 8%).

L. Meng [21] провели сравнительное исследование лечебной эффективности при ОП октреотида (54 больных — контрольная группа) и октреотида в сочетании с улинастатином (54 больных - основная группа). Октреотид назначали в дозе 0,6 мг 1 раз в день, улинастатин - по 100 тыс. МЕ 2 раза в сутки. Препараты вводили внутривенно капельно в течение недели. По окончанию курса у больных основной группы уровень эндотелина в сыворотке крови был достоверно ниже на 24,3%, чем в контроле, концентрация эндотоксина — на 52,9%. А содержание в крови иммуноглобулинов трех основных классов в основной группе была достоверно выше соответствующих показателей больных контрольной группы: IgA — на 14,5%, IgM — на 18,3%, IgG — на 11%. Частота клинического также улучшения достоверно была выше — 96,3% против 85,2%.

Е. Н. Клигуненко [13], дополнительно к протоколу стандартной интенсивной терапии [46] — контрольная группа 25 больных, назначали улинастатин 25 больным ОП в дозе 100 тыс. МЕ внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 3-х дней (основная группа). На третьи сутки объем жидкости у больных основной группы уменьшился достоверно больше от исходного, чем в контрольной группе (61,5% против 44,3%); в связи с чем дренирование брюшной полости на 3-4 сутки было выполнено у 40% больных основной группы и у 68% — контрольной группы. Количество лейкоцитов в крови через сутки у больных основной группы снизилось у больных основной группы в 1,2 раза больше, чем в контрольной группе; на 5 сутки в основной группе лейкоцитоз снизился на 38,1% от исходного показателя, в контрольной — на 26%, т.е. почтив 1,5 раза сильнее у больных основной группы. Подобная динамика имела место в отношении палочкоядерного сдвига в лейкоцитарной формуле, который на 5 сутки у больных основной группы составлял 14,7±4,5%, в контрольной — 20,6±6,24, т.е. по средним значениям также почти в 1,5 раза ниже у пациентов, получавших улинастатин. Относительная лимфопения более выраженную тенденцию к восстановлению также была у больных основной группы. ЛИИ снизился на 12,7% больше, чем в контроле. Показатели α-амилазы крови и диастазы мочи тоже сильнее снижались у больных основной группы. Диагноз ОП тяжелой степени к 3 суткам заболевания был подтвержден достоверно реже у больных основной группы, чем контрольной (в 48% случаев против 80%. Летальных исходов в основной группе не было, тогда как в контрольной умер каждый пятый больно – 20%. Длительность нахождения пациентов в ОИТ сократилась с 3,6±1,0 до 2,3±0,9 суток.

Профилактическое использование улинастатина

Улинастатин для профилактики ОП при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). R. Vedamanickam [47] назначали улинастатин непосредственно за 1 час перед ЭРХПГ внутривенно капельно в течение 10 минут, в дозе 100 тыс. МЕ. Авторы отмечают, что при этом достоверно реже наблюдалась гиперферментемия: уровень амилазы и липазы был в 3 раза ниже нормальных значений. Кроме того, у больных достоверно реже после исследования развивался ОП: в 4,3% случаев против 17,3%, что имело место в контрольной группе больных, не получавших улинастатин.

Т. Цудзино [48] всем больным непосредственно перед первичной ЭРХПГ назначали улинастатин в дозе 150 000 ЕД внутривенно в течение 10 минут. Авторы отмечают, по сравнению с контрольной группой больных, достоверное снижение гиперферментемии (амилазы, липазы), а также частоты развития нетяжелого панкреатита (в 2,9% случаев в основной группе; у 7,4% обследуемых контрольной группы, получавших плацебо).

Т. Уэки [49] в проспективном рандомизированном исследовании сравнили эффективность улинастатина и габексата для профилактики панкреатита после ЭРХПГ. Улинастатин вводился внутривенно в дозе 150 000 ЕД за 1-1,5 часа до исследования и продолжался 22 часа после нее. В обеих исследуемых группах, панкреатит развился в 2,9% случаев и был нетяжелым. Различий в уровне ферментов ПЖ в сыворотке крови и болевого синдрома между сравниваемыми группами больных установлено не было.

K. Uemura [40] в своем рандомизированном клиническом исследовании использовали улинастатин с профилактической целью при панкреатодуоденэктомии 20 больным (основная группа) перед операцией препарат назначался внутривенно капельно. У этих больных достоверно реже, чем у пациентов контрольной группы, не получавших улинастатин (20 больных), наблюдалась гиперамилаземия, а также было статистически значимо меньше отделяемого по дренажам из брюшной полости.

При расширенной гемигепатэктомии Е. И. Белоусова [50] применяли улинастатин с целью снижения выраженности печеночной недостаточности. Препарат в дозе 100 тыс. МЕ во время операции, далее в той же дозе 2 раза в день с витамином К и глюкозой в течение 5 дней. в сочетании Являясь ингибитором сывороточных протеаз, улинастатин, снижает активацию лейкоцитов и высвобождение воспалительных цитокинов предупреждая развитие ишемически-реперфузионного повреждения. При этом снижался уровень АСТ, АЛТ и билирубина в сыворотке крови. Тем не менее, показатели периоперационной заболеваемости и длительность госпитализации больных не изменялись. По эффективности улинастатин сравним с гентаилом и используется также при лечении больных гепатоцеллюлярной карциномой, перенесших гепатэктомию [51].

Схемы и режимы использования улиностатина

При лечении ОП, зависимости от тяжести заболевания улинастатин назначают в дозе 100-200 тыс. МЕ внутривенно капельно каждые 12 часов в течение 5-7дней. Только при относительно легком течении ОП препарат используют в дозе 100 тыс. МЕ в течение 3 дней [13]. В Китае при тяжелом ОП рекомендуется 4 ампулы препарата развести в 100 мл физиологического раствора и вводить внутривенно в течение 1–2 часов 3 раза в сутки, непрерывно на протяжении недели [24].

Для профилактики панкреатита улинастатин при ЭРПХГ применяют в дозе 100–150 тыс. МЕ непосредственно или за 1-1,5 часа перед исследованием.

Несмотря на доказанную многими исследователями высокую клинико-лабораторную эффективность улинастатина в комплексной консервативной терапии при ОП, имеются и противоположные мнения. Так. Ю. С. Винник [16] в уже цитированной выше своей обзорной статье утверждают, что при ОП, якобы, результаты систематического обзора свидетельствуют об отсутствии значимого (очевидно, достоверного) влияния на летальность и частоту развития гнойных осложнений применение лекарственных средств, снижающих ферментативную активность ПЖ (атропина, глюкагона, циметидина, соматостатина и его аналогов), а также ингибиторов протеаз (габексата, инипрола, улинастатина, апротинина).

Заключение

• 1.    Улинастатин является не только ингибитором протеаз, но обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

• 2.    По результатам многочисленных зарубежных исследований доказана высокая клинико-лабораторная эффективность улинастаина в комплексной лекарственной терапии острого панкреатита. А также предупреждении его и/или гиперферментемии при ЭРХПГ и расширенных операциях на органах панкреато-дуоденальной зоны.

• 3.    Улинастатин наиболее эффективен при отечной форме ОП и асептическом панкреонекрозе. При инфицированном пакреонекрозе с выраженной органной-системной недостаточностью или формировании гнойно-некротических очагов в забрюшинной пространстве (абдоминальном сепсисе) препарат не эффективен.