Ультразвуковая абляция опухолей - состояние и перспективы

O.E. Karpov, P.S. Vetshev, V.А. Zhivotov

Под термином «абляция опухоли» понимают прямое термическое или химическое воздействие на опухолевую ткань с целью ее разрушения. Абляцию опухолей проводят под УЗ-, реже - МРТ- или КТ- контролем.1

Принято выделять химическую и термическую абляции опухоли. Химическую абляцию проводят этиловым спиртом, уксусной кислотой и другими агентами, термическую – в виде холодового (криоабляция) или теплового воздействия. В современной клинической практике представлены различные способы абляции тканей, среди которых наиболее распространенными считают радиочастотную, крио-, лазерную и микроволновую абляции, в ходе которых энергия подводится к опухоли с помощью специальных проводников. При радиочастотной абляции - это осуществляют с помощью специальных электродов, при микроволновой - «антенн», лазерной - светопроводящих волокон, при криоабляции – специальной иглы с изоляцией, через которую к опухоли подается жидкий азот с температурой минус 196° С. Следует подчеркнуть, что для выполнения УЗ абляции необходимость введения специальных проводников отпадает, а сама процедура осуществляется без воздействия на кожные покровы, что выгодно отличает эту технологию, существенно снижая ее инвазивность [1, 2, 3].

Впервые высокоэнергетический фокусированный УЗ (High Intensive Focused Ultrasound - HIFU) был использован для разрушения патологической ткани более 60 лет назад. Очаг некроза при целенаправленном фокусированном УЗ воздействии был получен в 1940 [4, 5, 6], а в 1950 г. произведено успешное разрушение мелкого очага в человеческом мозге без повреждения здоровых тканей у пациента с болезнью Паркинсона-[7, 8]. Первые промышленные установки появились в 1997 г, с этого момента методом УЗ абляции успешно пролечено множество пациентов с опухолями печени, молочных желез, почек, предстательной железы, с фибромиомами матки [9, 10, 11]. В последние годы наметились отдельные направления клинического использования УЗ абляции.

Специалисты выделяют три основных механизма повреждающего действия HIFU [12, 13, 14, 15]. Термическая абляция - основной механизм. Уникальным свойством УЗ высокой энергии является его способность проникать через здоровые ткани, не повреждая их, однако при его фокусировке в необходимой ограниченной зоне за счет линзы излучателя возникает моментальное повышение температуры до 90° С, что вполне достаточно для развития коагуляционного некроза. Важно отметить, что поверхностные и окружающие очаг ткани остаются интактными.

Менее предсказуемым и управляемым является второй механизм - акустическая кавитация , которая в результате действия механического и термического «стресса» приводит к тканевому некрозу. Известно, что УЗ вызывает микровибрацию в тканях, при этом молекулярные структуры подвергаются поочередному сжатию и растяжению. Газ, находящийся в тканях в жидком состоянии, переходит в газообразное и превращается в микропузырьки, которые при достижении УЗ волны размеров резонансной частоты лопаются, и давление в этой зоне возрастает до несколько тысяч паскаль, а температура колеблется в пределах 2000-5000° С, что вызывает гибель ткани [16, 17, 18]. Развитие кавитации определяется длинной импульса, его частотой и интенсивностью, что обязательно учитывают при воздействии фокусированным УЗ высокой интенсивности [19, 20, 21].

Прямое повреждение сосудов , питающих опухоль, в процессе УЗ абляции является третьим механизмом повреждения ткани, вызывая нарушение питания ткани опухоли.

Таким образом, суммарный биологический эффект теплового воздействия, кавитации и разрушения сосудов опухоли вызванный воздействием фокусированного ультразвука высокой интенсивности, обусловливают коагуляционный некроз.

Согласно проведенным исследованиям граница между зоной некроза и здоровой тканью органа достаточно четкая, зона перехода составляет всего несколько клеток. После воздействия, объем некротизированных тканей совпадает с объемом первичной опухоли. Зона абляции включает саму опухоль и небольшую зону по периферии опухоли из нормальной, неопухолевой ткани. Неизмененная ткань, подвергшаяся воздействию УЗ абляции, примерно через две недели после проведения лечения замещается фиброзной тканью. Экспериментальные исследования на мышах с привитым раком предстательной железы показали, что разрушающее воздействие и возникающая в процессе лечения кавитация не способствуют опухолевой диссеминации, не было выявлено и увеличения количества циркулирующих опухолевых клеток в крови пролеченных пациентов [22, 23]. Результаты исследования позволили авторам утверждать, что УЗ абляция не увеличивает риск метастазирования. Наиболее вероятно это обусловлено повреждающим действием HIFU на сосуды опухоли с последующим их тромбозом, надежно препятствующим опухолевой диссеминации. Таким образом, ультразвуковая абляция обладает очень важным преимуществом в сравнении с любой инвазивной процедурой – она не увеличивает риск метастазирования.

Существует несколько промышленных моделей УЗ абляции (рис. 1). Все устройства делятся на два типа: для экстракорпорального лечения, применяемые для абляции опухолей многих органов, и аппараты, использующие трансректальный доступ для абляции предстательной железы, при этом в качестве метода наведения (навигации) применяют УЗИ и МРТ. По сравнению с радиочастотной или криоабляцией, при использовании которых распределение энергии происходит неравномерно, более эффективной является методика неинвазивной УЗ абляции при которой энергия фокусированного УЗ доставляется непосредственно в зону воздействия.

Возможность точного контроля процедуры является одним из самых важных факторов. Это осуществляется двумя путями: УЗ мониторингом в реальном времени [24, 25, 26] или с помощью УЗ мониторинга с периодическим МРТ-контролем абляции [27, 28].

Рис. 1. Устройство системы «ExAblate». А – консоли управления, Б – электронный блок и разборной стол пациента, который одним кабелем подключен к МРТ

Наиболее качественное изображение и возможность температурного контроля дает МРТ, однако ее использование значительно дороже и зависит от фиксированного пространственного размещения установки, что уменьшает его мобильность и перемещение.

По экономическим затратам, доступности и меньшим временным параметрам УЗ контроль безусловно имеет преимущества, он также обладает возможностью регистрации изменений в очаге в режиме реального времени. Более низкое качество изображения и невозможность температурного контроля в очаге являются недостатком метода. Сторонники УЗ контроля рассматривают как определенное преимущество невозможность УЗ волн проникать через костную ткань и газсодержащие органы, которое позволяет снизить риск их повреждения и корректировать направление УЗ луча.

Адекватной считают абляцию при зоне некроза более чем 1 см от края опухоли. Для оценки эффективности абляции, в целях динамического наблюдения необходимо использовать методы, которые дают точную информацию о состоянии перфузии опухолевой ткани и клеточной функции, а также изменении размеров опухоли в процессе динамического наблюдения. Такими методами являются КТ, МРТ, УЗИ, ангиография, а также ПЭТ, ПЭТ-КТ.

Динамическое УЗ наблюдение в послеоперационном периоде позволяет выявить изменения в опухоли, характерные для процесса формирования очага деструкции ткани с образованием некротических полостей; в дальнейшем в зависимости от органопринадлежности опухоли в различные сроки происходит уменьшение объема зоны абляции и развивается фиброз пролеченной зоны. Эффективность проводимой абляции более четко и быстро можно определить с помощью МРТ или КТ с контрастным усилением. Прекращение тканевой перфузии пролеченной опухоли в виде изменения сигнальных характеристик при МРТ и плотности опухолевой ткани при КТ, наблюдается сразу же после процедуры УЗ абляции. Перечисленные выше методы предоставляют хорошие возможности для определения объема коагуляционного некроза, вызванного УЗ абляцией, и оценки эффективности проведенного лечения [29, 30].

Для подтверждения полной абляции опухоли и при подозрении рецидивного роста опухоли проводят исследование онкомаркеров и пункционную биопсию.

УЗ абляция применяется для лечения солидных опухолей (злокачественных и доброкачественных, включая рак простаты [31], рак печени [32], молочной железы [33], почек [34], костной ткани [35] и поджелудочной железы, саркому мягких тканей [36]). Отдаленных результатов лечения ни для одного из вышеперечисленных раков пока нет, за исключением рака простаты, поскольку почти все случаи описаны только за последние пять лет. При наличии местно-локализованного рака основной целью является попытка добиться полного излечения, для этого абляция часто применяется в сочетании с химио- и лучевой терапией. При распространенном раке целью применения метода УЗ абляции является паллиативное лечение. При терминальной стадии рака с целью повышения качества жизни пациента, уменьшения болевого синдрома, снижения риска развития кровотечения, обструктивных явлений, образования свищей, УЗ абляцию можно использовать для достижения циторедукции и эффективного контроля локального опухолевого роста.

Изначально объектом для изучения воздействия HIFU в многочисленных экспериментальных работах на животных стала печень [37]. Законченная первая фаза клинических испытаний по лечению опухолей печени (гепатокарцинома и вторичные опухоли) под УЗ контролем показала, что по данным гистологического исследования в ткани гепатокарциномы развивался коагуляционный некроз [39, 40].

Более глубокие рандомизированные, контролируемые клинические испытания для сравнения эффективности лечения HIFU в сочетании с эндоваскулярной артериальной эмболизацией (ЭАЭ) и изолированного использования ЭАЭ для лечения гепатокарциномы были проведены в Китае [41]. Причем в исследование были включены пациенты с крупными опухолями (средний размер 10 см). Серьезных осложнений после применения HIFU не отмечалось. На основании полученных данных 6-ти и 12-месячной выживаемости авторы делают обоснованные выводы, что комбинированное лечение ЭАЭ и HIFU является оптимальным для лечения опухолей печени на поздних стадиях, а изолированная УЗ абляция может использоваться для паллиативного лечения рака печени.

В литературе описаны побочные эффекты лечения опухолей внутренних органов, такие как умеренная боль в месте абляции, различные кожные реакции в виде очаговой гиперемии, отека кожи, ожогов 1 и 2 степени пациентов, кратковременная субфебрильная лихорадка [42]. Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о высокой эффективности и безопасности УЗ абляции в лечении первичных опухолей и метастатического поражения печени.

Органосохраняющие операции при раке молочных желез также эффективны, как и мастэктомия это убедительно доказывают многоцентровые, рандомизированные клинические испытания [43]. В Европейских странах в настоящее время пациентки с ранним раком груди предпочитают органосохраняющие операции.

Получены первые долгосрочные результаты III фазы проспективных клинических испытаний по лечению рака молочных желез методом УЗ абляции [44] (рис. 2). Все пациентки после проведения УЗ абляции получали химиотерапевтическое лечение, лучевую терапию, лечение тамоксифеном, им была проведена лимфодиссекция. Серьезных осложнений УЗ абляции не отмечалось. После лечения контрольная биопсия выявила коагуляционный некроз с последующим замещением фиброзной тканью. Высокая пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость (95% и 89%) и хороший косметический эффект

Рис. 2. Применение УЗ абляции при лечении опухоли молочной железы.

А – опухоль до лечения, Б – результат через 3 месяца - полная абляция опухоли

(94%) позволили авторам сделать вывод о высокой эффективности, безопасности и доступности метода, а также утверждать, что УЗ абляция рака молочных желез является высокоэффективным органосохраняющим методом лечения.

УЗ практически полностью отражается от передней поверхности кости и как следствие этого не проводится через обычную костную ткань. Вместе с этим остеосаркомы не имеют значительной минерализации, характерной для нормальной костной ткани и обладают остеолитическими свойствами. Деструкция кортикального слоя позволяет УЗ проникать через поврежденные остеогенные структуры в глубокие отделы кости, пораженные опухолевым процессом. Предварительные результаты исследований применения метода УЗ абляции для лечения различных остеосарком и мягкотканных сарком свидетельствуют о перспективности использования данного метода лечения [45].

Исследованы и результаты лечения с применением системы HIFU у пациентов с поздними стадиями рака поджелудочной железы с паллиативной целью [36]. В результате лечения у всех пациентов исчезли интенсивные боли в области живота и поясничной области, связанные с распространением опухолевого процесса. Последующие исследования показали отсутствие перфузии опухолевой ткани и рубцовые изменения в зоне абляции, на основании этого авторы делают вывод об эффективности и безопасности метода при лечении нерезектабельного рака поджелудочной железы.

На 7 международном симпозиуме по терапевтическому УЗ в 2007 г. в Сеуле были приведены результаты долгосрочных международных многоцентровых исследований с 8-летним периодом наблюдения. По результатам исследования за весь период наблюдений авторы делают выводы о превосходной канцероспецифической выживаемости без применения адъювантной терапии (рис. 3) [46].

В литературе имеются данные о высокой эффективности метода УЗ абляции при лечении миомы матки (рис. 4), причем с 2006 года система для УЗ абляции опухолей «ExAblate» успешно применяется и в России. Опубликованы работы по эффективному лечению доброкачественных и злокачественных опухолей почек методом УЗ абляции [47].

В настоящее время проводится изучение возможностей экстракорпорального HIFU в лечении поверхностно расположенных опухолей мочевого пузыря. Динамическое наблюдение включает регулярное цистоскопическое обследование и при показаниях немедленное лечение. Сочетание УЗИ с УЗ абляцией опухоли может стать реальной альтернативой цистоскопическому мониторингу и лечению [48].

Одной из перспектив является разработка методики сочетания HIFU с эндоскопическими методами. HIFU можно использовать вне сферы онкологии в целях остановки кровотечений из органов и сосудов; разработка подобных устройств в настоящее время находится в заключительной стадии [49]. Намечаются также хорошие перспективы в области клинического применения HIFU в сочетании с развитием молекулярных биотехнологий с целью стимуляции противоопухолевого иммунитета. Кроме того, предполагается возможность использования HIFU в качестве средства точной доставки генной терапии через механизм кавитационного разрушения нагруженных ДНК микропузырьков контрастного вещества непосредственно в опухолевой ткани [50].

Рис. 3. Применение УЗ абляции при лечении рака предстательной железы.

А – МРТ коронарная проекция, зона абляции - дозим етрическая карта (синим цветом выделена зона, где был нагрев выше порога коагуляции)

Б - МРТ коронарная проекция, зона абляции - участок без перфузии (темная зона отсутствия поглощения контраста свидетельствует об отсутствии перфузии крови)

Фокусированный луч ультразвука

Опухоль

Излучатель ультразвука

Рис. 4. Применение УЗ абляции при лечении мимы матки. А – Фокусированный ультразвук общий вид при абляции миоматозного узла, Б – МРТ коронарная проекция, дозиметрическая карта (синим цветом выделена зона, где был нагрев выше порога коагуляции), В – МРТ коронарная проекция, участок без перфузии (темная зона отсутствия поглощения контраста свидетельствует об отсутствии перфузии крови)