Уровень кортизола как маркер процессов адаптации у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями

¹Введение. Ежегодно острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) лидируют по уровню заболеваемости, особенно в группе детей от 1 года до 6 лет, и по наносимому экономическому ущербу [1].

Изменения в организме человека во время инфекционного заболевания носят компенсаторноадаптационный характер. Под адаптацией понимают процесс приспособления организма к изменившимся условиям существования [2]. Доказано, что проникновение чужеродных антигенов возбудителя инфекционного заболевания стимулирует выработку кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, причем этот феномен отмечается как в течение первых часов, так и через несколько суток после индукции иммунного ответа. Воспалительные цитокины также усиливают секрецию КРГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и кортизола. Кортизол, в свою очередь, подавляет воспалительную реакцию и высвобождение цитокинов [3, 4].

В настоящее время в литературе активно обсуждается участие эндокринной системы в процессе адаптации к патологическому процессу при различных заболеваниях, в том числе инфекционных. Одним из показателей, характеризующих адаптационный процесс, является уровень кортизола в сыворотке крови.

Гиперкортизолемия зафиксирована в острый период у больных с различной инфекционной патологией (вирусные гепатиты А и В [5], сальмонеллез, дизентерия [6], инфекционный мононуклеоз [7], вирусные менингиты [8], дифтерия [9], РС-инфекция [10, 11]) и соматическими заболеваниями [12, 13]. Ряд исследователей считают высокий уровень кортизола показателем тяжести заболевания [6, 10, 11], другие утверждают, что низкий уровень кортизола позволяет прогнозировать неблагоприятное течение заболевания [7, 13]. Так, по данным Л. В. Говоровой [13], именно у детей с низким содержанием кортизола в острый период нейроинфекций отмечались критические состояния, отягощенные судорожным синдромом, в 100% случаев, т.е. эти дети были наиболее уязвимы. Некоторые ученые считают высокий уровень кортизола критерием благоприятного течения общего адаптационного синдрома при инфекционном заболевании, что соответствует теории Селье [9].

В современной литературе нам встретились лишь единичные работы по изучению уровня кортизола у детей с ОРВИ [10, 11], ни в одной из них не рассматривались варианты адаптации к инфекционному заболеванию, что и определило цель нашей работы.

Цель: изучить изменение уровня кортизола у детей в острый период респираторной вирусной инфекции в зависимости от этиологии, тяжести болезни, наличия и характера развившихся осложнений для установления вариантов адаптации.

Материал и методы. В исследовании, проведенном на базе 5-й детской инфекционной больницы Саратова, приняли участие 74 пациента в возрасте от

1 до 10 лет. Больные были распределены на четыре группы в зависимости от этиологического фактора: с аденовирусной инфекцией 25 детей; с респираторно-синцитиальной 16; с парагриппом 17; с микст-инфекцией (различное сочетание аденовируса, РС-вируса и вируса парагриппа) 19 детей. Данные группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. Среди них у 13 детей заболевание протекало в тяжелой форме, у 61 ребенка в среднетяжелой.

Достоверных статистических различий уровня кортизола в зависимости от этиологии ОРВИ, пола и возраста не выявлено, поэтому в дальнейшем для анализа использовали всю совокупность больных. Для изучения взаимовлияния осложнений и концентрации кортизола поделили всех пациентов с ОРВИ на три группы: 1) больные без осложнений (n=16); 2) с осложнениями вирусной природы (бронхит, обструктивный бронхит) (n=37); 3) дети с бактериальными осложнениями ОРВИ в виде пневмонии (n=17). Кроме того, для анализа концентрации кортизола в зависимости от клинического синдрома, обусловливающего тяжесть состояния у детей с ОРВИ, выделены три группы: в первую вошли дети с выраженной интоксикацией (n=17); во вторую пациенты с явлениями дыхательной недостаточности (ДН 1–2-й степени) (n=20); в третью включили больных с сочетанием этих синдромов (n=22).

Используя классификацию адаптивных реакций по Л. Х. Гаркави, установили варианты адаптации у детей в острый период ОРВИ. Тип адаптивной реакции определяли по значению лимфоцитарного индекса (ЛИ) и уровню кортизола в сыворотке крови [14]. ЛИ вычисляли как соотношение процентного содержания лимфоцитов к процентному содержанию нейтрофилов в общем анализе крови. У больных с реакцией «активация» значения ЛИ от 0,52 и выше, кортизол в нижней половине зоны нормы. Реакция «тренировки» определялась у пациентов со значениями ЛИ от 0,32 до 0,51 и уровнем кортизола в верхней половине зоны нормы Адаптационная реакция «стресс» диагностировалась у детей при значениях ЛИ 0,31 и ниже и уровне кортизола выше нормы. Стадию адаптивной реакции «стресс» определяли по степени тяжести ОРВИ, наличию или отсутствию осложнений.

Согласно вышеуказанной классификации адаптивных реакций по Л. Х. Гаркави установлены различные варианты адаптации у детей в острый период ОРВИ. Так, у 61 пациента развивалась адаптационная реакция «стресс» в разных стадиях: у 27 детей в стадии тревоги, у 11 детей в стадии резистентности и у 23 пациентов в стадии истощения, но транзиторно. У 6 пациентов выявлена реакция «тренировка» и у 7 детей реакция «активация».

Этиологию ОРВИ устанавливали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Проведено комплексное обследование пациентов согласно стандартам для больных ОРВИ.

Из специальных методов обследования пациентам в первые трое суток от начала ОРВИ определяли уровень кортизола методом ИФА (иммунофермент-ный анализ). Контрольную группу составили 15 здоровых детей от 1 года до 10 лет.

Статистическую обработку результатов проводили в операционной системе Windows 7 с использованием статистической программы «XLSTATS» version 4,0 (Rodney Carr, Австралия, 1998). Характер распределения количественных показателей оценивали при помощи гистографических данных. Поскольку показатели не имели нормального распределения, вычисляли медиану, данные предоставили в формате Me [Q25; Q75]. Расчет достоверности различия количественных показателей проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты. В процессе исследования уровня кортизола у детей в зависимости от этиологического варианта ОРВИ обнаружено, что при парагриппе, РС-инфекции и микст-вирусной инфекции происходило достоверное увеличение концентрации кортизола (p<0,05) до 1565,0 [588,0; 2025,0], 921,0 [443,6; 1734,3] и 774,0 [337,6; 1563,5] нмоль/л соответственно по сравнению с показателями здоровых детей. У детей с аденовирусной инфекцией медиана концентрации кортизола достоверно не отличалась от аналогичного показателя контрольной группы (429,7 [232,8; 482,8] нмоль/л) и составила 483,1 [307,4; 863,7] нмоль/л (табл. 1).

Таким образом, при всех ОРВИ, кроме аденовирусной инфекции, отмечена однотипная реакция в виде повышения концентрации кортизола в сыворотке крови пациентов, поэтому дальнейшее изучение уровня кортизола проводили у всей совокупности больных ОРВИ независимо от этиологии.

При анализе концентрации кортизола у детей с ОРВИ в зависимости от наличия осложнений не выявили достоверных отличий: уровень кортизола у пациентов без осложнений составил 808,3 [475,7; 1623,5] нмоль/л и достоверно не отличался от аналогичного показателя больных с осложнениями (с бронхитом (p=0,181), с пневмонией (p=0,382)). Однако характер осложнений влиял на уровень кортизола: у пациентов с пневмонией он составил 1165,0 [641,7; 1795,5] нмоль/л и был в 2,1 раза выше (p=0,016) этого показателя у детей с бронхитами (558,6 [283,7; 1116,5] нмоль/л).

При исследовании уровня кортизола в зависимости от тяжести заболевания выявлено достоверное увеличение концентрации кортизола (p=0,03) (1236,0 [565,2; 1595,0] нмоль/л) у пациентов с тяжелой формой ОРВИ, по сравнению с показателями детей со среднетяжелой формой (481,8 [316,6; 830,1] нмоль/л).

У больных, участвовавших в нашем исследовании, тяжесть ОРВИ обусловливалась наличием синдрома интоксикации, развитием дыхательной недостаточности (ДН) или их сочетанием (табл. 2).

Установлено, что наиболее высокие показатели кортизола наблюдаются у детей с преобладанием общеинтоксикационного синдрома 1804,0 [1056,0; 2053,0] нмоль/л и, наоборот, наименьшие — у детей с дыхательной недостаточностью 207,5 [86,1; 328,8] нмоль/л. У детей с сочетанием дыхательной недостаточности и интоксикационного синдрома уровень кортизола незначительно превышал показатели здоровых детей и составил 812,7 [474,2; 1353,3] нмоль/л, но был достоверно ниже этого показателя в группе пациентов с выраженной интоксикацией.

Таким образом, наибольшая активация надпочечников возникала у детей с выраженной интоксикацией, наименьшая — у пациентов с ОРВИ, имеющих признаки дыхательной недостаточности.

Проведя анализ изменения медианы уровня кортизола, выявили следующую закономерность. Значительное повышение уровня кортизола (более 1600 нмоль/л у 14,3% детей) характерно для среднетяжелых форм ОРВИ с кратковременной, но выраженной интоксикацией и лихорадкой, с быстрым выздоровлением без развития осложнений; соответствует адаптационной реакции «стресс» в стадии резистентности по классификации Л. Х. Гаркави [14]. В этой группе пациентов чаще диагностирована среднетяжелая форма заболевания, зафиксирована меньшая длительность температурной реакции.

Таблица 1

Показатели уровня кортизола у пациентов с ОРВИ

Группа пациентов	n	Уровень кортизола, Mе [Q25; Q75], нмоль/л
Аденовирусная инфекция	27	483,1 [307,4; 863,7] 2;3
Парагрипп	17	1565,0 [588,0; 2025,0] 1;2
РС	16	921,0 [443,6; 1734,3] 1;3
Микст-инфекция	19	774,0 [337,6; 1563,5] 1
ОРВИ	74	558,6 [336,0; 1018,0]
Контрольная группа	15	429,7 [232,8; 482,8]

П р и м еч а н и е : различия статистически значимы (p<0,05): 1 — между показателями больных и здоровых детей; 2 — аденовирусная инфекция и парагрипп; 3— аденовирусная и РС-инфекция.

Уровень кортизола в зависимости от преобладания клинических синдромов ОРВИ

Таблица 2

Ведущий клинический синдром ОРВИ	n	Уровень кортизола, Ме [25; 75], нмоль/л
Пациенты с интоксикацией	14	1804,0 [1056,0; 2053,0] ’2 '
Пациенты с ДН	8	207,5 [86,1; 328,8] ²;4
ДН+интоксикация	10	812,7 [474,2; 1353,3] ¹;3;4
Контрольная группа	15	429,7 [298,0; 470,8]

П р и м еч а н и е : различия статистически значимы (p<0,05): 1 — между показателями больных и здоровых детей; 2 — пациенты с интоксикацией и пациенты с ДН;3 — пациенты с интоксикацией и пациенты с интоксикацией+ДН;4 — пациенты с ДН и пациенты с интоксикацией+ДН.

Умеренное увеличение уровня кортизола в диапазоне 800-1600 нмоль/л у 37,1 % пациентов характеризовало тяжелые формы ОРВИ с выраженной длительной интоксикацией, частым развитием бактериальных осложнений (пневмония (p=0,002), бронхит (p=0,014)), сопровождающихся дыхательной недостаточностью. Адаптация у этих детей протекала по типу реакции «стресс» в стадии тревоги.

Если уровень кортизола у пациентов балансировал в пределах 300–800 нмоль/л, то ОРВИ имело благоприятное течение со слабовыраженной интоксикацией и отсутствием осложнений (реакция «тренировка» у 8,1% детей) либо с проявлениями вирусного обструктивного или, очень редко, бактериального бронхита (реакция «активация» у 9,1% пациентов).

Особое внимание обращали на низкие уровни кортизола: ниже 300 нмоль/л у 31,4% больных ОРВИ. Они были присущи детям с негладким течением ОРВИ, осложнившимся сначала бронхитом, затем пневмонией с длительными обструктивным синдромом и выраженной дыхательной недостаточностью. Адаптация этих детей протекала по типу реакции «стресс» в стадии истощения, которая носила длительный, но транзиторный характер, так как заболевание заканчивалось выздоровлением.

Учитывая проанализированные данные, можно заключить, что уровень кортизола может служить как маркером быстрого выздоровления, так и маркером развития негладкого течения ОРВИ с длительной дыхательной недостаточностью за счет осложнений.

Все варианты адаптации к ОРВИ в нашем исследовании закончились выздоровлением пациентов.

Обсуждение. Проведенное исследование показало, что у детей с ОРВИ наблюдается различная реакция надпочечников на заболевание, которая характеризуется как повышением, так и снижением их функции. Повышение концентрации кортизола, характерное для адекватной адаптационной реакции [15-17], выявили у 59,2% пациентов. У 12,3% детей отметили снижение уровня кортизола по сравнению с показателями контрольной группы, что свидетельствует о нарушении процесса адаптации. У остальных пациентов (28,5%) содержание кортизола не отличалось от такового у здоровых детей, что может быть связано либо с надпочечниковой анергией в ответ на инфекционный процесс, либо с более низким базовым уровнем кортизола в данной подгруппе детей до развития ОРВИ.

Повышение уровня кортизола зависит от формы тяжести ОРВИ. У детей с тяжелыми формами заболевания зафиксирована выраженная гиперкорти-золемия, что совпадает с данными других авторов, считающих, что высокий уровень кортизола является показателем тяжести заболевания [6, 11, 12]. Форма тяжести ОРВИ, в свою очередь, обусловлена наличием и характером осложнений, развитием выраженных симптомов интоксикации, дыхательной недостаточности. Тяжелую форму ОРВИ в нашем исследовании наблюдали у пациентов, имеющих осложнения в виде двусторонней бронхопневмонии, сегментарной пневмонии с выраженной интоксикацией, что и приводило к активации надпочечников. Эти результаты позволяют согласиться с авторами, считающими сомнительным эффект от введения глюкокортикоидов таким больным [18].

В то же время зафиксированная дезадаптация в виде гипокортизолемии в группе детей с тяжелой формой ОРВИ с дыхательной недостаточностью, об- условленной развитием обструктивного бронхита, имеющего вирусную природу, позволяет поставить вопрос о целесообразности введения таким детям глюкокортикоидов.

Таким образом, уровень кортизола определяет различные варианты адаптации, проявляющиеся в различном течении болезни: выздоровление, развитие вирусных осложнений с обструктивным синдромом, развитие бактериальных осложнений с выраженной интоксикацией. Высокий уровень кортизола может свидетельствовать как о легком течении ОРВИ, так и об осложненном течении. Низкий уровень кортизола является маркером развития бактериальных бронхитов и пневмоний.

Выводы:

• 1.    В острый период ОРВИ у большинства пациентов отметили повышение уровня кортизола, которое зависит не столько от тяжести заболевания, сколько от наличия и характера осложнений.

• 2.    Значительное повышение уровня кортизола (более 1600 нмоль/л у 14,3% детей) характерно для среднетяжелых форм ОРВИ и соответствует адаптационной реакции «стресс» в стадии резистентности по классификации Л. Х. Гаркави.

• 3.    Умеренное увеличение уровня кортизола в диапазоне 800-1600 нмоль/л у 37,1% пациентов с тяжелыми формами ОРВИ с выраженной длительной интоксикацией, частым развитием бактериальных осложнений соответствовало реакции «стресс» в стадии тревоги.

• 4.    Если уровень кортизола у пациентов балансировал в пределах 300–800 нмоль/л, то ОРВИ имело благоприятное течение со слабовыраженной интоксикацией и отсутствием осложнений у 8,1% детей (реакция «тренировка») либо с проявлениями вирусного обструктивного или, очень редко, бактериального бронхита у 9,1 % пациентов (реакция «активация»).

• 5.    У 31,4% пациентов с бактериальными осложнениями ОРВИ наблюдается гипокортизолемия менее 300 нмоль/л, что соответствует реакции «стресс» в стадии истощения.

• 6.    ОРВИ, протекающие с симптомами дыхательной недостаточности, характеризуются гипокортизо-лемией, что подтверждает необходимость введения глюкокортикоидов.

• 7.    Низкий уровень кортизола является маркером развития транзиторной стадии истощения реакции «стресс», которая провоцирует возникновение бактериальных бронхитов и пневмоний.