Уровни суицидов и потребление антидепрессантов в России и её регионах

Уровни потребления антидепрессантов (Ад) и суицидов (УС) в стране и на региональном уровне могут быть связаны [1], что объяснимо лучшей диагностикой и бòльшим охватом лечения депрессии как основного клинического фактора риска [2, 3] суицидального поведения (СП), но взаимосвязи неоднозначны из-за биопсихосоциальной природы суицида.

Цель исследования: выявление связи между динамикой УС и потреблением Ад на уровнях субъектов, федеральных округов (ФО) и РФ.

Задачи исследования: изучить на федеральном и региональном уровнях

• 1)    потребление Ад;

• 2)    изменение структуры назначаемых Ад;

• 3)    динамику УС;

• 4)    связь между потреблением Ад и УС;

• 5)    факторы, влияющие на возможную связь потребления Ад и УС на уровнях Российской Федерации, Федеральных округов и отдельных субъектов.

Материалы и методы.

Ретроспективный количественный фарма-коэпидемиологический анализ [3] определил потребление Ад на федеральном и региональном уровнях в международных стандартизованных единицах «установленные суточные дозы» (Defined Daily Dosage, или DDD) [4] c пересчетом на 1000 жителей в день [1] в сопоставлении с динамикой УС в течение 6 лет (2010-2015 гг.). Информация об объемах продаж Ад в РФ с выделением субъектов и ФО в натуральном (упаковки) и денежном (руб. 2010-2015 гг.) выражении предоставлена маркетинговым агентством DSM Group [5]. Потребление Ад рассчитано суммарно для больничного, розничного и льготного сегментов рынка. Показатели DDD отдельных Ад определены по методологии лекарственной статистики Центра ВОЗ [6]. Показатели УС за изученный период получены из официальной базы данных Росстата [7]. Для уточнения связи между потреблением Ад и УС рассчитан, как принято и в зарубежных исследованиях [1], через коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) по формуле [8]:

1 6Sda , n(n2-l)

где d – разность между рангами, n – число сопоставляемых пар. При r s >0,7 корреляционная связь полагается тесной; <0,7 – средней; <0,4 – слабой. При объёме выборки субъектов РФ >30, нулевая гипотеза проверена через r s с вычислением критического значе ния п о формуле:

, г          V л-2

где n – объем выборки; p – выборочный коэффициент ранговой корреляции Спирмена; t (α, к) – критическая точка двусторонней критической области, согласно таблице критических точек распределения Стьюдента при уровне значимости α и числе степеней свободы k = n-2. При rs|> Tkp – нулевая гипотеза отвергнута, корреляционная связь статистически значима.

Осуществлен корреляционный анализ УС и потребления Ад в динамике за 6 лет на региональном и федеральном уровнях, корреляционный анализ уровня УС и потребления Ад между субъектами РФ для каждого года анализа.

Проанализирована в динамике структура фармацевтического рынка Ад.

Проведен однофакторный анализ чувствительности: сценарий 1 – расчёт потребления Ад на основе DDD для всех Ад – 75 мг/cутки амитриптилинового эквивалента [4]; сценарий 2 – вошли и Ад, для которых отсутствуют (пока) DDD, и, по рекомендации ВОЗ, использованы среднесуточные назначаемые дозы PDD (Prescribed Daily Dose) [9,10].

Результаты и обсуждение. Уровень суицидов в РФ снизился на ¼ (на 26%): с 23,4 в 2010 г. до 17,4 в 2015 г., или на 4-8% ежегодно за 6 лет, как и в федеральных округах (рис. 1), согласно общемировой тенденции [3]. При резком снижении УС в ФО с изначально сверхвысокими и высокими показателями (приведены усредненные данные) в ФО с относительно низкими показателями – динамика ближе к плато.

В 77 из 83 субъектах (93%) РФ УС снижены, причём в Астраханской области УС снижен в 33 (!), в Чувашии в 6, в Тыве в 5 раз. Однако в 6 субъектах УС, напротив, выросли: в Белгородской, Костромской, Воронежской областях, Карачаево-Черкесской Республике: на 5, 7, 8, 32% (!) соответственно; в Чеченской Республике (ЧР) и Ингушетии – на 190 и 327% (!) при исходных минимальных (близких к нулю) показателях в РФ. С учетом эпидемиоло- гически малых величин суицидов и относительно малом населении территории «прирост» или «убыль» 1-2 смертей выражается в видимом (пусть и не существенном статистически) изменении УС.

В большинстве (78%) субъектов РФ за 6 лет наблюдения подушевое потребление антидепрессантов выросло, как и в РФ в целом, но в 17 – снижено: в 3-х субъектах Центрального ФО (ЦФО) и Дальневосточного ФО (ДФО), в 2-х субъектах Южного ФО (ЮФО), СевероКавказского ФО (СКФО), Приволжского ФО (ПФО), Уральского ФО (УрФО) и Сибирского ФО (СФО), в одном субъекте СевероЗападного ФО (СЗФО). Наибольший спад потребления Ад в Ханты-Мансийском АО (ХМАО) в составе Тюменской области (УрФО) – в 22 раза (с 0,24 до 0,02 DDD/1000/день). В ЧР потребление Ад возросло в 3,3 раза в 20102013 гг., но к 2015 г. снижено до исходного уровня. Динамика уровней потребления Ад и УС в РФ показана на рис. 2.

Потребление Ад в РФ возросло почти на 1/3 (на 30%) при среднем темпе прироста > 5% в год. Средний темп снижения УС составил те же > 5% в год. Отмечен эффект при исходно высоком (>20) УС в 53-х субъектах РФ (65%): из них в 98% УС снижен за 6 лет в среднем на 28% (в одном субъекте – возрос) при одновременном росте уровня потребления Ад в среднем в 2,4 раза в 40 субъектах (75%), из которых в 35-ти выросла и доля СИОЗС (в среднем на 18%). При среднем УС (10-20) в 20 субъектах (24%) в 90% УС снижен, средний темп падения – 27%, в 14-ти субъектах (70%), напротив, рост Ад в среднем вдвое, в большинстве (13) – доля СИОЗС выросла (в среднем 16%).

На уровне РФ тесна обратная корреляционная связь (r s =-1,00 при р<0,05) меж уровнем потребления Ад и УС за ряд лет.

Согласующиеся данные в большинстве (6 из 8) ФО: Центральном, Северо-Западном, Южном, Приволжском, Уральском (r_s макс.= -1,0; r s мин. =-0,77 при р<0,05); в Сибирском – результат значим при р<0,1. Однако в СКФО средняя прямая зависимость (r_s=0,43; не значим при р<0,05), в ДФО – слабая отрицательная (r s =-0,09; не значим при р<0,05).

На региональном уровне обратная связь между УС и потреблением Ад слаба: r s <0,4 (0,008-0,166), за исключением 2014 г. (зависимость слабая, но прямая); коэффициент ранговой корреляции статистически не значим при р<0,05 и р<0,1.

40,0

о =1

ф ш о

35,0

30,0

25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

-

Рис. 1. Динамика уровня суицидов в Федеральных округах РФ в 2010-2015 гг.

Однако на региональном уровне выявлена статистически значимая (р<0,1) тесная обратная корреляция в почти 1/3 (32%), или в 17 из 53 субъектов РФ с изначально высокими УС (>20) - rs максимальный =-0,94; rs минимальный =-0,74 при р<0,1. В большинстве (15) субъектов этой группы исходный уровень потребления Ад ниже среднего по стране (1,16 DDD/1000/день).

Не показана искомая связь для субъектов с средним (10-20) и низким исходным УС (<10), согласно данным литературы [1].

Структура потребления Ад. На отечественном фармрынке представлены 16 препаратов основных групп СИОЗС, СИОЗСН и ТЦА. За 6-летний период увеличена доля СИОЗС (45% и 58% в 2010 и 2015 гг. соответственно) при снижении доли ТЦА (51% и 38% в 2010 и 2015 гг. соответственно) и сохранении (4%) «ниши» СИОЗСН. Лидеры продаж среди СИОЗС - пароксетин и флуоксетин - 33 и 29% в 2010 г. и 25 и 33% в 2015 г. соответственно, и эсциталопрам - 7% в 2010 г., 16% - в 2015 г. Корреляция УС в отдельный год - DDD СИОЗС в отдельный год - сильная, r=1,0.

Доли реализации в натуральном выражении обратимого ингибитора МАО моклобеми-да (аурорикса) за 6 лет сократилась с 3 до 2%, агомелатина и тетрациклика миртазапина - с 4 до 3%. Восемь антидепрессантов представлены оригинальными и генерическими формами. Стоимость в расчете на 1 мг действующего вещества на воспроизведённые препараты в среднем на 62% ниже (исключение - дулоксе-тин: его генерик дороже на 44%).

Уровень суицидов

DDD/1000 жителей/день

Рис. 2. Изменение уровня потребления антидепрессантов и уровня суицидов в Российской Федерации в 20102015 гг..

Основной анализ

Сценарий 1 (DDD 75)          Сценарий 2 (все Ад)

Рис. 3. Результаты анализа чувствительности потребления Ад.

Доля оригинальных Ад по частоте назначения снижена незначительно (с 29 до 26%), при сохранении доли рынка по количеству реализованных упаковок (24 и 23% в 2010 и 2015 гг. соответственно) и в денежном выражении (54 и 53 в 2010 и 2015 гг.) при доминировании на рынке генериков. Инъекционные формы составили десятую объема реализации ТЦА в денежном выражении при доле в общем объеме DDD <2%.

Доля оригинальных Ад снижена с 19 до 16% по количеству реализованных упаковок при доминировании генериков. Инъекционные формы Ад (ампулированные ТЦА) составили ¼ (26%) объема реализации в денежном выражении при малом росте потребления с 4 до 6%.

Анализы чувствительности.

Результаты анализа чувствительности по сценарию 1 (расчет потребления по усредненной DDD дозе Ад – 75 мг амитриптилинового эквивалента) и сценарию 2 (расчет потребления по всем Ад) представлены на рис. 3.

Тренд роста потребления Ад отчётливее при анализе на основе индивидуальных DDD для каждого Ад (основной анализ) – прирост потребления Ад на 30% относительно 2010 г. При расчёте потребления по средневзвешенной DDD для Ад в амитриптилиновом эквиваленте прирост вдвое меньше (13%) (сценарий 1), а при включении в выборку всех Ад – 29% (сценарий 2), то есть методика занижает (в среднем на 23% в год) реальный уровень, и стойкой тенденции к росту потребления Ад не показано. Включение всех Ад увеличивает уровень потребления Ад в среднем на 9% за год.

Результаты корреляционного анализа чувствительны к методике расчета потребления Ад по средневзвешенной DDD дозе Ад (сценарий 1). Включение всех Ад в анализ (сценарий 2) незначительно влияет на результаты исследования.

Ряд Ад (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин из группы ТЦА, сертралин и флу-воксамин из группы СИОЗС) назначаем детям и подросткам, и расчёт потребления охватил все население. Расчет уровня потребления Ад лицами ≥ 18 лет показал, что результаты исследования достоверны (результаты статистического анализа – коэффициенты Спирмена неизменны), но уровень потребления Ад по РФ и ФО на ¼ выше, чем при пересчете на все население.

Ограничения исследования вытекают из методологии расчета DDD [4] и экологических исследований [1]. Для большинства Ад из группы «других» (помимо ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН) не определены DDD, что не позволяет провести оценки потребления, но суммарная доля неучтённых Ад ≤ 5% объёма реализации. Период ретроспективного анализа ограничен 2010-2015 гг. Согласно Конституции РФ, с 21 марта 2014 г. в составе РФ 85 субъектов, объединённых в 9 ФО. УС оценены в 83-х субъектах РФ (без Крыма и Севастополя) и 8 ФО (без Крымского ФО), в корреляционный анализ включены 82 субъекта РФ – исключены Ненецкий АО, Крым и Севастополь за отсутствием данных об УС и потребления Ад. Из данных 2014 г. исключён ХМАО, ввиду отсутствия данных потребления Ад. Результаты не позволяют разделить показатели потребления Ад для сопоставления с поло-возрастными УС. Выписка (продажи) антидепрессантов не позволяет судить, принимает ли пациент лекарство, в рекомендованной ли дозе. При этом несоблюдение режима лечения повышает риск СП (в том числе при намеренной передозировке) и завышает фактическое потребление антидепрессантов.

Нельзя объяснить биопсихосоциальный феномен СП одним фактором – на местном уровне, так как суицидальный риск связан с рядом переменных, помимо терапии Ад – с доказанным антисуицидальным эффектом [1, 2].

Заключение и выводы.

Согласно данным фонда независимого мониторинга «Здоровье», 2/3 (67%) регионов РФ не выполнили план снижения смертности, в связи с чем, смертность в стране не снижена до показателя программы «Развитие здравоохранения» на 2016 год. При этом УС достиг целевого показателя. Оставив вне обсуждения достоверность официальной статистики (иной у нас нет), отметим, что УС РФ складывается из разнонаправленных на уровнях ФО и их субъектов показателей.

При синхронном росте потребления Ад (усредненные отечественные данные ниже, чем в странах ЕЭС в 20 раз [1]) и снижении УС понятна тесная обратная корреляционная связь, но оценка взаимосвязи между потреблением Ад и УС в субъектах РФ не выявила корреляционной связи ни в одном из временных промежутков (rs<0,4; статистически не значим).

Обращают внимание малый охват Ад (не равен реальному потреблению) при архаичности паттернов назначения при некоторых положительных (общемировых) подвижках: рост удельного веса СИОЗС и генериков (отдель- ный вопрос – биоэквивалентности замены оригинальных препаратов некоторыми из последних) с сохранением позиций морально устаревших ТЦА первого поколения, отличающихся и высоким риском смертности при случайной и намеренной передозировке. Против научной доказательности, неизменно в ходу инъекционные формы ТЦА, удорожающие небезопасное лечение.

Умозрительно, если бы УС зависел лишь от терапии Ад, рост потребления СИОЗС вдвое (8 DDD/1000/день) сопряжен со снижением УС в РФ на 67%, что сохранит не менее 20000 жизней в год. При снижении УС на 20% (стратегическая цель ВОЗ) ресурсосберегающий потенциал программы предупреждения суицидов определен 30 млрд. руб. (2009 г.) [11].

Если 10 DDD/1000/день соответствуют охвату 1% населения СИОЗС, то рост потребления до 10 DDD/1000/день позволит снизить УС на 21 /100000 населения, что эквивалентно почти 31000 сохранённым жизням. Рост продаж СИОЗС на 1 рубль/душу населения позволит снизить УС на 1,3 (≈2 тыс. спасённых жизней). При усредненных затратах на 1 DDD СИОЗС 21,8 руб., или <8 тыс. руб. / год лечения – «цена» жертвы суицида, мужчины и женщины, ≈5 млн. и 8000 тыс. руб. (2009 г.) соответственно. Таким образом, многократно превышен порог стоимостной результативности выбора Ад как препарата первой линии с позиции народосбережения. Итак, назначение Ад – не антисуицидальная панацея, но лечить рационально психическое расстройство (депрессию) гуманно и выгодно.