Ускоренная и отсроченная лапароскопическая радикальная простатэктомия после трансперинеальной биопсии: рандомизированное клиническое исследование

Радикальная простатэктомия является одним из ключевых методов лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ), который остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у мужчин. По данным эпидемиологических обзоров, РПЖ занимает лидирующие позиции по заболеваемости в мужской популяции, а в структуре первичного лечения локализованных форм значимую долю составляют хирургические вмешательства [1, 2].

Диагностика РПЖ традиционно основана на морфологической верификации опухоли, для чего выполняется биопсия предстательной железы. Биопсия ассоциирована с рядом осложнений (кровянистые выделения, дизурия, инфекционновоспалительные события), что требует стандартизованной профилактики и наблюдения [3]. В последние годы трансперинеальная биопсия получила широкое распространение как альтернатива трансректальному доступу, поскольку позволяет снижать риск инфекционных осложнений и обеспечивает адекватный забор ткани из передних отделов простаты. Систематические обзоры показывают сопоставимую диагностическую эффективность трансперинеального и трансректального подходов, при этом трансперинеальный метод может иметь преимущество по профилю осложнений (в частности, лихорадка и ректальные кровотечения) [4–6].

После верификации диагноза перед клиницистом встает вопрос об оптимальном интервале между биопсией и радикальной простатэктомией. В литературе длительное время обсуждалась отсрочка операции на 4–6 нед для уменьшения возможных постбиопсийных реактивных изменений тканей, которые потенциально могут затруднять выделение тканей и формирование анастомоза [7, 8]. В современных рекомендациях сроки лечения определяются с учетом клинической ситуации и группы риска [9].

Однако результаты исследований неоднозначны. Ряд работ не выявил ухудшения оперативных, функциональных или ранних онкологических результатов при выполнении простатэктомии вскоре после биопсии, включая интервалы менее 2–6 нед

Рис. 1. Схема CONSORT: включение, рандомизация и анализ пациентов. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. CONSORT flow diagram: enrollment, randomization, and analysis. Note: created by the authors

[10–15]. В то же время ретроспективный анализ крупной когорты показал, что интервал 4–6 нед может ассоциироваться с более высокой частотой осложнений по сравнению с более ранними или более поздними сроками [8]. С учетом растущей доли трансперинеальных биопсий и отсутствия консенсуса о необходимости обязательной выжидательной паузы актуально получение проспективных данных о безопасности ускоренной лапароскопической радикальной простатэктомии после трансперинеальной биопсии.

Цель исследования – оценить влияние сокращенного интервала между трансперинеальной биопсией предстательной железы и лапароскопической радикальной простатэктомией (ЛРПЭ) на частоту осложнений и ранние патологические результаты.

Материал и методы

Проведено одноцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование (РКИ). Включали мужчин с морфологически подтвержденным локализованным РПЖ (клинически cT1–2N0M0), которым планировалось оперативное лечение. Диагноз подтверждали трансперинеальной биопсией. Критерии исключения: признаки метастатического/местнораспространенного процесса, предшествующая неоадъювантная терапия, декомпенсированные сопутствующие заболевания, а также отсутствие данных наблюдения после операции. Все пациенты подписали информированное согласие. Протокол одобрен локальным этическим комитетом. Отчетность исследования подготовлена с учетом рекомендаций CONSORT 2010 для параллельных РКИ [16]. Дополнительные прогностические модели (логистическая регрессия и нейросетевая модель) описаны с учетом рекомендаций TRIPOD; этот раздел носит поисковый характер и ограничен небольшим объемом выборки [17]. Пациентов распределяли методом закрытых конвертов в 2 группы: ускоренная операция (ЛРПЭ вскоре после биопсии) и отсроченная операция. В анализ включено 28 пациентов: ускоренная ЛРПЭ (n=9) и отсроченная ЛРПЭ (n=19). Ускоренная операция выполнялась через 9–23 дня после биопсии (медиана – 14 дней), отсроченная – через 51–180 дней (медиана – 105 дней). Во всех случаях выполнялась лапароскопическая радикальная простатэктомия стандартным доступом. Тазовая лимфодиссекция проводилась по показаниям. После операции уретральный катетер устанавливался рутинно. Контроль состоятельности анастомоза оценивали по клиническим данным и цистографии по принятому в клинике протоколу.

Первичная конечная точка – выживаемость без осложнений (время от операции до первого зарегистрированного послеоперационного осложнения). Критерий «осложнение» определяли по данным клинического наблюдения и инструментального контроля: несостоятельность везикоуретрального анастомоза (по цистографии/клиническим данным), лимфоцеле и др. Если у пациента фиксировалось несколько событий, за событие в анализе времени до осложнения принимали самое раннее. Осложнения классифицировались по Clavien–Dindo [18]. Однако учитывая редкость событий в настоящем анализе, представлены частота осложнений и их тип без распределения по степеням.

Количественные показатели представлены как медиана (минимум–максимум) и сравнивались с помощью критерия Манна–Уитни. Категориальные переменные представлены как абсолютные значения и доли (%) и сравнивались с помощью точного критерия Фишера. Выживаемость без осложнений оценивали методом Каплана–Мейера [19] и сравнивали лог-ранговым тестом. Дополнительно для оценки влияния тактики на риск осложнения рассчитывали отношение рисков (HR) по модели пропорциональных рисков Кокса [20]. Для клинической интерпретации приводили эффекты

Рис. 2. Распределение длительности операции (мин) в группах ускоренной и отсроченной ЛРПЭ. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Distribution of operative time (min) in the early and delayed LRP groups. Note: created by the authors

с 95 % доверительными интервалами: разницу медиан (метод бутстрепа) для количественных переменных и относительный риск (RR) с 95 % ДИ для бинарных исходов. Дополнительные модели прогноза осложнений использовали только в поисковых целях; из-за малого числа событий их качество оценивали с помощью пятикратной стратифицированной перекрестной проверки по площади под ROC-кривой. Результаты этих моделей рассматривали как предварительные. Порог значимости устанавливали на уровне p<0,05.

Результаты

В анализ включено 28 пациентов: 9 – в группе ускоренной ЛРПЭ и 19 – в группе отсроченной ЛРПЭ. Медиана послеоперационного наблюдения составила 208 дней (диапазон 16–432 дня).

Исходные характеристики групп по возрасту, индексу массы тела, уровню ПСА, объему простаты и частоте сопутствующих заболеваний были сопоставимы (табл. 1). Интервал биопсия – операция соответствовал протоколу и достоверно различался между группами (14 [9–23] vs 105 [51–180] дней; p<0,001). На рис. 2 представлены интервалы продолжительности операций в группах.

Периоперационные показатели представлены в табл. 2. Продолжительность операции оказалась значимо меньше в ускоренной группе (медиана 110 мин vs 145 мин; p=0,017), кровопотеря в группах не различалась (p=0,37). Осложнения возникли у 5 (17,9 %) пациентов и были ограничены ранним послеоперационным периодом: все события фиксировались на 6–9-е сут после операции. Осложнений после 30 сут после операции не зарегистрировано.

Таблица 1/Table 1

Базовые характеристики пациентов

Baseline patient characteristics

Показатель/Parameter	Ускоренная простатэктомия/ Early LRP (n=9)	Отсроченная простатэктомия/ Delayed LRP (n=19)	p-value
Возраст, лет/Age, years	65 (60–72)	64 (51–76)	0,175
ИМТ, кг/м²/BMI, kg/m²	27,8 (21,2–33,9)	27,3 (22,3–34,0)	0,555
ПСА, нг/мл/PSA, ng/mL	11,0 (5,1–19,3)	9,7 (5,2–28,8)	0,961
Объем простаты, см³/ Prostate volume, cm³	36,1 (18,8–88,0)	33,0 (4,0–84,4)	0,844
Интервал биопсия–операция, дни/ Biopsy–to–surgery interval, days	14 (9–23)	105 (51–180)	<0,001
Сопутствующие заболевания/ Comorbidities	7 (77,8 %)	15 (78,9 %)	1,000
Курение/Smoking	3 (33,3 %)	3 (15,8 %)	0,352
Глисон ≥8 (биопсия)/ Biopsy Gleason score ≥8	1 (11,1 %)	4 (21,1 %)	1,000

Примечания: количественные данные представлены как медиана (min-max); для количественных показателей использован критерий Манна–Уитни, для категориальных – точный тест Фишера; таблица составлена авторами.

Notes: quantitative data are presented as median (min–max); the Mann–Whitney test was used for continuous variables and Fisher’s exact test for categorical variables; created by the authors.

Таблица 2/Table 2

Показатель/Parameter	Ускоренная простатэктомия/ Early LRP (n=9)	Отсроченная простатэктомия/ Delayed LRP (n=19)	p-value
Длительность операции, мин/ Operative time, min	110 (85–230)	145 (90–265)	0,017
Кровопотеря, мл/Blood loss, mL	150 (50–500)	150 (100–600)	0,365
Любые осложнения/Any complications	2 (22,2 %)	3 (15,8 %)	1,000
Ранние осложнения (≤6 дней)/ Early complications (≤6 days)	1 (11,1 %)	0 (0,0 %)	0,321
Осложнения в первые 30 дней/ Complications within 30 days	2 (22,2 %)	3 (15,8 %)	1,000
Несостоятельность анастомоза/ Anastomotic leakage	2 (22,2 %)	3 (15,8 %)	1,000
Лимфоцеле/Lymphocele	0 (0,0 %)	1 (5,3 %)	1,000
pT3 (по ПГИ)/pT3 (pathology)	1 (11,1 %)	7 (36,8 %)	0,214
Положительный хирургический край/ Positive surgical margin (R1)	1 (11,1 %)	2 (10,5 %)	1,000
Тазовая лимфодиссекция выполнена/ Pelvic lymph node dissection performed	3 (33,3 %)	3 (15,8 %)	0,352
Метастазы в лимфоузлах/ Lymph node metastases (pN1)	1 (11,1 %)	0 (0,0 %)	0,321
Отсутствие признаков заболевания на последнем визите/ No evidence of disease at last follow-up	7 (77,8 %)	18 (94,7 %)	0,234

Примечание: таблица составлена авторами.

Периоперационные показатели и осложнения

Perioperative outcomes and complications

Note: created by the authors.

Рис. 3. Выживаемость без осложнений в группах ускоренной и отсроченной ЛРПЭ. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Complication-free survival in the early and delayed LRP groups. Note: created by the authors

Основным событием была несостоятельность везикоуретрального анастомоза по данным контроля (2/9 и 3/19 пациентов; p=1,0); у одного пациента отсроченной группы дополнительно отмечено лимфоцеле (без увеличения числа пациентов с осложнениями).

Тридцатидневная выживаемость без осложнений составила 77,8 % в ускоренной группе и 84,2 % в отсроченной группе, однако межгрупповое различие не достигло статистической значимости (лог-ранговый тест p=0,648; рис. 3). В модели Кокса отношение рисков для ускоренной тактики составило 1,50 (95 % ДИ 0,25–8,96; p=0,6489), что отражает широкую неопределенность оценки при малом числе событий.

Патологические результаты были сопоставимы. Так, положительный хирургический край (R1) выявлен у 3 (10,7 %) пациентов без различий между группами. Доля стадии pT3 численно была выше в отсроченной группе (36,8 vs 11,1 %), однако различия не достигли уровня значимости (p=0,214), что отражает ограниченную статистическую мощность исследования при малой выборке.

Дополнительные модели прогнозирования осложнений не показали точности, пригодной для практического использования. При пятикратной стратифицированной перекрестной проверке средняя площадь под ROC-кривой составила 0,44 для логистической регрессии и 0,30 для нейросетевой модели, что указывает на отсутствие устойчивого прогностического сигнала при данном объеме выборки.

Обсуждение

В настоящем рандомизированном исследовании ускоренная лапароскопическая радикальная простатэктомия после трансперинеальной биопсии не сопровождалась выявляемым увеличением частоты послеоперационных осложнений и не ухудшала ранние патологические показатели по сравнению с отсроченной операцией. Первичная конечная точка (выживаемость без осложнений) не различалась между группами (log-rank p=0,648), а оценка эффекта по модели Кокса составила HR 1,50 (95 % ДИ 0,25–8,96). Для бинарного исхода «любые осложнения до 30 дней» относительный риск (RR) составил 1,41 (95 % ДИ 0,28–7,00), что подчеркивает широкую неопределенность оценки при малом числе событий и не позволяет интерпретировать результат как доказательство эквивалентности стратегий. Полученные результаты согласуются с рядом исследований, в которых раннее выполнение простатэктомии после биопсии не приводило к ухудшению оперативных показателей или онкологической радикальности, включая интервал менее 2–6 нед [10–15]. В то же время данные больших ретроспективных когорт указывают, что зависимость риска осложнений от времени до операции может быть нелинейной: в частности, интервал 4–6 нед после биопсии в некоторых работах ассоциирован с более высокой частотой осложнений по сравнению с более ранними или более поздними сроками [8].

Отдельный клинический контекст связан с «временем ожидания лечения»: пациентам важна возможность не затягивать этап радикального лечения, особенно при неблагоприятных факторах риска. В нашем исследовании медианный интервал в группе отсрочки составил около 3,5 мес, то есть попадал в диапазон, который в ряде наблюдательных работ не ассоциировался с ухудшением онко- логических исходов у части пациентов. Вместе с тем, влияние задержки может зависеть от группы риска, темпов роста опухоли и длительности ожидания [8, 21–27].

В нашем исследовании ускоренная тактика ассоциировалась с меньшей продолжительностью времени операции, так как разница медиан составила -35 мин (95 % ДИ -65–-5). С практической точки зрения это потенциально означает меньшую длительность анестезии и более высокую пропускную способность операционной, что важно для центров с листами ожидания. Одно из возможных объяснений – отсутствие выраженного фиброза в ранние сроки после биопсии, что облегчает хирургическое пособие. Напротив, при промежуточных интервалах (4–6 нед) в литературе обсуждается формирование реактивных изменений, которые могут усложнять диссекцию [8]. Однако при небольшой выборке нельзя исключить случайный дисбаланс и влияние других факторов (сложность случая, особенности техники).

Профиль осложнений в нашем материале был типичным для радикальной простатэктомии. Все события произошли в раннем послеоперационном периоде, и после 30-х сут осложнения не регистрировались. Такое раннее «плато» кривых Каплана–Мейера означает, что выбранная первичная конечная точка во многом отражает качество периоперационного этапа (первые 1–2 нед), а не длительность последующего наблюдения. Практический вывод – наибольшее значение имеют протоколы раннего выявления и ведения осложнений в первые дни (контроль дренажей, оценка везикоуретрального анастомоза, профилактика инфекций).

Основным осложнением была несостоятельность везикоуретрального анастомоза, выявленная при контрольном обследовании. Следует учитывать, что рутинное применение цистографии повышает выявляемость даже субклинических утечек контраста. Поэтому частота этого события в разных работах может отличаться в зависимости от диагностического протокола. Важно, что ранняя операция не сопровождалась большей частотой несостоятельности, а наблюдаемое численное различие укладывается в широкий доверительный интервал (табл. 3) и, вероятнее всего, обусловлено случайностью при малом числе наблюдений.

С патофизиологической точки зрения опасения в отношении ранней операции обычно связаны с постбиопсийным воспалением, кровоизлияниями и локальной инфильтрацией тканей, которые теоретически могут ухудшать визуализацию и повышать риск кровопотери или нарушения заживления. При трансперинеальной биопсии инфекционные осложнения встречаются реже, чем при трансректальной, что потенциально делает ускоренную тактику более безопасной [3–6]. Наши данные косвенно поддерживают эту гипотезу, так

Таблица 3/Table 3

Эффекты ускоренной тактики (ускоренная простатэктомия против отсроченной) по ключевым исходам

Effect estimates of the accelerated strategy (early vs delayed) for key outcomes
Исход/Outcome	Оценка эффекта/ Effect estimate	95 % ДИ/ 95 % CI	p
Длительность операции, мин/Operative time, min	Δ медиан/ Δ median=-35	-65 to -5	0,017
Кровопотеря, мл/Blood loss, mL	Δ медиан/ Δ median=0	-100 to 50	0,365
Любые осложнения ≤30 дней/Any complications ≤30 days	RR=1,41; RD=6,4 п.п.	RR: 0,28–7,00; RD: -31,2–49,2 п.п.	1,000
Выживаемость без осложнений/Complication-free survival	HR=1,50	0,25 to 8,96	0,659
Положительный край (R1)/Positive surgical margin (R1)	RR=1,06	0,11 to 10,17	1,000