Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого

Одной из актуальных проблем клинической онкологии является лечение злокачественных опухолей бронхов и лёгкого. Известно, что злокачественные

опухоли лёгких занимают устойчивое первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний в мире. По данным GLOBOCAN (2012 г.), в мире ежегодно регистрируется около 1,8 млн новых случаев рака лёгкого и при этом смертность составляет более 1 млн человек. В России показатели заболеваемости и смертности также являются неудовлетворительными. Показатель заболеваемости раком лёгкого в 2013 г. составил 88,7 на 100 000 населения, летальность в течение года с момента установления диагноза в 2013 г. равнялась 51,8 % [4].

Единственным радикальным методом лечения рака лёгкого является хирургическое вмешательство, но в связи с тем, что на момент постановки диагноза около 70 % больных имеют III–IV стадию заболевания [3], у значительной части из них выполнить радикальную операцию невозможно, и лечение вынужденно носит консервативный характер. В крупных рандомизированных исследованиях была доказана эффективность платинсодержащих схем химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [6, 8, 13]. При сравнительном анализе последовательного и одновременного хи-миолучевого лечения было установлено, что одновременное назначение облучения и химиотерапии улучшает результаты лечения у больных НМРЛ [7, 9]. Применение режима ускоренного гиперфракционирования у больных раком лёгкого позволяет улучшить как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения [10–12].

Материал и методы

В исследование были включены 187 больных с верифицированным диагнозом немелкоклеточный рак лёгкого, которые получали лечение с 2005 по 2012 г. в ФГБУ МРНЦ Минздрава РФ на базе отделения дистанционной лучевой терапии и отделения хирургического и лучевого лечения заболеваний торакальной области с группой лечения заболеваний молочной железы. Критериями включения являлись следующие параметры: морфологически верифицированный немелкоклеточный рак легкого, IIA–IIIB стадия заболевания, статус по шкале Кар-новского не менее 60 %, наличие противопоказаний к оперативному вмешательству (опухоль неоперабельная по распространенности, сопутствующие заболевания, отказ больного от операции). Наиболее частым морфологическим вариантом был плоскоклеточный рак, который диагностирован в 157 (83,9 %) случаях. В большинстве наблюдений (78,1 %) был диагностирован НМРЛ IIIA–IIIB стадии, в остальных случаях (21,9 %) – IIA–IIB стадии. Все пациенты были разделены на три группы, которые были сопоставимы по основным демографическим, морфологическим и клиникоанатомическим признакам.

В первую (контрольную) группу вошли 75 больных, лучевую терапию которым проводили в традиционном режиме фракционирования дозы (РОД 2 Гр, подводимая ежедневно, кроме выходных, до СОД 60–66 Гр). После окончания лучевой терапии все пациенты получали 2–4 цикла химиотерапии по схеме цисплатин в дозе 80 мг/м2 + этопозид в дозе 100 мг/м2.

Во вторую (промежуточную) группу вошли 66 пациентов, лучевая терапия которым проводилась в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 и 1,5 Гр с интервалом между ними 5–6 ч, подводимых ежедневно, кроме выходных, до суммарной очаговой дозы 60–70 Гр. После окончания лучевой терапии все пациенты получали 2–4 цикла химиотерапии по схеме цисплатин в дозе 80 мг/м2 + этопозид в дозе 100 мг/м2.

Третью (основную) группу составили 46 пациентов, получивших лучевую терапию в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 и 1,5 Гр с интервалом между ними 5–6 ч, подводимых ежедневно, кроме выходных, до СОД 60–70 Гр с двумя одновременными циклами химиотерапии по схеме цисплатин (80 мг/м2в 1, 29 дни) и этопозид (100 мг/м2 в 1–3, 29–31 дни) и 2–4 консолидирующими циклами по аналогичной схеме.

Результаты и обсуждение

При анализе непосредственных результатов лечения (табл. 1) выявлено, что частота случаев полной регрессии опухоли была примерно одинаковой по всем группам (p=0,78), частота частичных регрессий была выше в группах, где лучевая терапия проводилась в режиме ускоренного гиперфракционирования (p=0,001). Суммарный выраженный эффект лечения (полная + частичная регрессия опухоли) был выше в группах, в которых применялось ускоренное гиперфракционирование. Этот показатель составил 89,4 % – в промежуточной (p=0,0001) и 76,0 % – в основной (p=0,06) группах, тогда как в контрольной группе он равнялся 60,0 %. Частота случаев стабилизации опухоли была выше

Таблица 1

Группа больных	Полная регрессия	Частичная регрессия	Стабилизация	Прогрессирование
Контрольная (n=75)	4 (5,4 %)	41 (54,6 %)	19 (25,3 %)	11 (14,7 %)
Промежуточная (n=66)	4 (6,0 %)	55 (83,4 %)	5 (7,6 %)	2 (3,0 %)
Основная (n=46)	3 (6,5 %)	32 (69,5 %)	8 (17,5 %)	3 (6,5 %)

Таблица 2

Группа больных	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет
Контрольная (n=75)	76,5 ± 9,8 %	46,5 ± 11,7 %	27,7 ± 11,6 %	17,1 ± 10,9 %	6,6 ± 8,4 %
Промежуточная (n=66)	69,1 ± 10,9 %	46,4 ± 11,9 %	29,7 ± 12,1 %	18,4 ± 12,3 %	10,5 ± 12,4 %
Основная (n=46)	79,8 ± 10,2 %	58,1 ± 11,9 %	48,3 ± 13,7 %	25,7 ± 16,0 %	21,4 ± 17,4 %

Частота регрессии опухоли через 1 мес. после проведенного лечения в группах

Показатели общей выживаемости в сравниваемых группах

в контрольной группе, по сравнению с аналогичными показателями в промежуточной (p=0,005) и основной (p=0,3) группах. Прогрессирование также чаще наблюдалось в контрольной группе, но при сравнении данного показателя с другими группам статистически значимых различий выявлено не было.

Анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости выявил различные результаты лечения в сравниваемых группах (табл. 2, 3). В течение двух лет после окончания лечения показатели общей выживаемости у всех больных находятся примерно на одном уровне. В период от двух до трех лет наблюдения прослеживается тенденция к увеличению показателей в группах, где использовался режим ускоренного гиперфракционирования. При сравнении показателей общей выживаемости у больных контрольной и основной групп были получены статистически значимые различия (рис. 1). Таким образом, одновременная химиолучевая

Рис. 1. Сравнение показателей общей выживаемости у больных контрольной и основной групп (log-rank test, p=0,03)

(Каплан-Мейер)

Таблица 3

Группа больных	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет
Контрольная (n=75)	70,9 ± 10,2 %	37,6 ± 10,9 %	16,9 ± 9,0 %	12,4 ± 8,4 %	2,5 ± 4,7 %
Промежуточная (n=66)	62,4 ± 11,5 %	38,3 ± 11,7 %	28,3 ± 10,9 %	15,9 ± 9,4 %	10,1 ± 8,6 %
Основная (n=46)	65,0 ± 13,7 %	40,5 ± 14,1 %	30,9 ± 13,5 %	20,7 ± 13,1 %	16,4 ± 12,7 %

Таблица 4

Группа больных	Эзофагит II–III ст.	Пульмонит II–III ст.	Лейкопения II–III ст.	Тромбоцитопения II–III ст.	Анемия II–III ст.
Контрольная (n=75)	24 (29,2 %)	10 (13,3 %)	–	–	–
Промежуточная (n=66)	21 (31,8 %)	7 (10,6 %)	–	–	–
Основная (n=46)	15 (32,6 %)	10 (21,7 %)	17 (36,9 %)	9 (19,5 %)	10 (21,7 %)

Показатели безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах

Частота и степень тяжести острых лучевых и гематологических осложнений в сравниваемых группах

терапия с использованием режима ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы статистически значимо повышает показатели общей выживаемости (p=0,03) по сравнению с лучевой терапией, проводимой в традиционном режиме с последовательным назначением химиотерапии.

При сравнении показателей безрецидивной выживаемости по всем группам статистически значимых различий установлено не было. Однако наблюдается тенденция к увеличению данного показателя в период наблюдения от двух до пяти лет в группах, где лучевая терапия проводилась в режиме ускоренного гиперфракционирования и одновременного химиолучевого лечения (табл. 3).

Переносимость лечения оценивали по частоте и степени тяжести ранних и поздних лучевых и гематологических осложнений (табл. 4). Для оценки степени тяжести осложнений использовали шкалу RTOG. Частота развития острого лучевого эзофагита была примерно одинаковой во всех группах и составила около 30 %. Частота развития лучевого пульмонита была выше в основной группе, где проводилась одновременная химиолучевая терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования, что можно объяснить радиосенсибилизирующим действием химиопрепаратов на лёгочную ткань. Острые гематологические реакции были диагностированы в процессе химиолучевого лечения только в основной группе. Наиболее частым осложнением была лейкопения, которая была диагностирована у

17 (36,9 %) пациентов, у 10 (21,7 %) – наблюдалась анемия, у 9 (19,5 %) больных – тромбоцитопения. Все гематологические осложнения были купированы при назначении консервативной терапии и не приводили к прерыванию курса лучевой терапии.

Наиболее перспективным направлением в консервативном лечении больных местнораспространенным неоперабельным НМРЛ является комбинирование лучевых и химиотерапевтических методов. В связи с тем, что традиционные курсы лучевой терапии не позволяют добиться удовлетворительных результатов, становится обоснованным поиск нетрадиционных режимов фракционирования в лечении этой категории больных [5, 10]. Режим ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 и 1,5 Гр с перерывом между ними 5–6 ч до СОД 60–70 Гр имеет радиобиологические преимущества по сравнению с традиционным режимом. Благодаря повышению дневной дозы снижается интенсивность ускоренной репопуляции клеток опухоли и сокращаются сроки лечения. Подведение двух фракций в день с перерывом между ними 5–6 ч снижает лучевую нагрузку на здоровые ткани за счёт восстановления сублетальных повреждений клеток [1, 2].

Заключение

Проведение двух циклов химиотерапии по схеме цисплатин + этопозид одновременно с радикальным курсом лучевой терапии в режиме ускорен- ного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 и 1,5 Гр удовлетворительно переносится больными и позволяет улучшить отдалённые результаты лечения неоперабельного рака лёгкого по сравнению с традиционным режимом и последовательным назначением химиотерапии.