Венозная тромбоэмболия. Что нас ждет впереди?

Взаимосвязь между тромбозом и онкологическим заболеванием известна более 150 лет. В 1865 году Armand Trousseau описал случаи сочетания мигрирующего тромбофлебита со злокачественной опухолью [1]. Из-за множества факторов, влияющих на риск тромбоза при раке, частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) менялась с годами, однако проведенные исследования свидетельствуют о прогрессивном увеличении заболеваемости ВТЭ, обусловленными онкологическим заболеванием, с 1997 года до настоящего времени. За последние два десятилетия риск ВТЭО у онкологических пациентов увеличился в 3 раза, что связано, по-видимому, с новыми методами лечения рака и более точной диагностикой ВТЭ [2,3]. В современных исследованиях показано, что тромбоэмболические осложнения у больных злокачественными новообразованиями встречаются в 7–11 раз чаще, чем у больных другими заболеваниями и занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти [4,5]. На аутопсии признаки тромбоэмболических осложнений обнаруживаются у 50% онкологических пациентов: ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии) служит причиной смерти 15% больных, у остальных — благоприятным фоном для других смертельных осложнений [6,7].

В настоящее время разработана классификации факторов риска развития тромботических осложнений у онкологических пациентов. Выделяют следующие факторы риска тромбозов: 1) связанные с развитием опухоли; 2) связанные с пациентом; 3) связанные с лечением [8,9].

О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова

Среди факторов риска развития тромбоза, связанного с лечением, следует отметить хирургическое вмешательство и противоопухолевую лекарственную терапию.

ВТЭО является частым осложнением у онкологических пациентов при проведении хирургических вмешательств. Это связано с травматизацией тканей, выбросом тромбопластина в кровоток при иссечении тканей и длительной иммобилизацией во время операции. У этой категории больных наблюдается 3–4-кратное увеличение вероятности развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в послеоперационном периоде; при этом риск фатальной ТЭЛА повышен более чем 3 раза и сохраняется в течение длительного периода после хирургического лечения [10,11].

В настоящее время проведен ряд исследований, подтверждающих повышенный риск тромботических осложнений при использовании различных схем лекарственной противоопухолевой терапии. Ежегодное число случаев возникновения ВТЭО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 11%. Риск развития тромбозов может увеличиваться до 15– 20% в зависимости от класса и комбинации назначаемых противоопухолевых лекарственных препаратов [12,13]. Повышенный риск тромботических осложнений связан с использованием селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) у пациентов онкологического профиля [14]. Доказан высокий риск развития ВТЭО у пациентов, получающих производные платины, средства на основе таксанов и даже иммунотерапия [15,16]. Среди новых факторов риска ВТЭО — некоторые онкогенные мутации и перестройки, такие как JAK-2V617F при миелопролиферативных новообразованиях или мутации в генах MET и kRAS в солидных опухолях [5,17].

Таким образом, онкологические заболевания сопровождаются высоким риском развития тромбозов. Тромбоэмболические осложнения нередко являются причиной госпитализации онкологических больных, снижения эффективности и даже прекращения лечения злокачественной опухоли. Кроме того, уменьшение выживаемости пациентов с тромбозами связано с развитием смертельной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), более агрессивным течением опухолевого процесса, ухудшением качества жизни больных [18,19].

Диагноз венозного тромбоза является основанием для назначения антикоагулянтной терапии. Каковы же клинические рекомендации в отношении лечения тромбозов у онкологических больных? До недавнего времени согласно Международным клиническим рекомендациям (АССР, 2016; Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis-UK, 2015) для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкологической патологией применялись низкомолекулярные гепарины (НМГ) [12,20].

Однако в реальной клинической практике лишь около половины пациентов со злокачественными новообразованиями получали НМГ для лечения тромбозов. По данным регистра GARFIELD VTE для лечения ВТЭО у пациентов с активным раком в 44% случаев использовались пероральные антикоагулянты [21].

В последние годы активно применяются пероральные препараты с узконаправленным механизмом действия и длительным терапевтическим эффектом — из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК): прямой ингибитор II фактора (дабигатран) и ингибиторы Xа-фактора свертывания крови — ривароксабан, апиксабан, эдокса-бан [22,23].

Наиболее перспективными препаратами в этой группе являются высокоселективные ингибиторы Xа-фактора свертывания крови, в частности, апиксабан и ривароксабан, которые заняли уверенную позицию в лечении ВТЭО у онкологических больных благодаря ряду проведенных исследований по оценке их эффективности и безопасности у онкопациентов.

Интересным представляется проспективное, рандомизированное открытое исследование Select-D [24], в котором проводилось изучение ривароксабана и даль-тепарина натрия (НМГ) для лечения тромбоэмболических осложнений у 406 пациентов с активным онкологическим заболеванием. Результаты исследования показали, что в группе пациентов, получавших ривароксабан, частота рецидивов была ниже (4%), чем частота рецидивов ВТЭО у пациентов, получавших далтепарин (11%) (OP 0,43; 95% ДИ). При этом наблюдалась сопоставимая частота больших кровотечений (6% и 4%) (OP 1,83; 95% ДИ) и отсутствие статистически значимой разницы в общей выживаемости.

Пациенты в условиях реальной клинической практики (изучено 2428 пациентов), получающие ривароксабан, имели меньшую частоту рецидивов ВТЭО и сопоставимый риск больших кровотечений по сравнению с пациентами, принимающие НМГ [25].

Немного позже было опубликовано первое рандомизированное открытое исследование ADAM–VTE, сравнивающее применение уже другого ПОАК (апиксабана) и дальтепарина натрия для лечения острого венозного тромбоэмболического осложнений у 300 пациентов с активным раком [26]. Первичной конечной точкой было большое кровотечение. Вторичной конечной точкой был любой рецидив тромбоэмболического осложнения и комбинация большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения. При оценке первичной конечной точки было установлено отсутствие большого кровотечения в группе пациентов, получающих апикса-бан (0 из 145) по сравнению с 2 из 142 (1,4%) пациентами в группе дальтепарина. При оценке вторичной конечной точки, массивное кровотечение или клинически значимое небольшое кровотечение возникали у 9 (6%) пациентов в каждой группе, рецидивы тромбоэмболических осложнений были значительно ниже в группе апиксабана по сравнению с дальтепарином (0,7% против 6,3%). Затем было проведено масштабное изучение апиксабана для лечения и вторичной профилактики онкоассоциированных тром- бозов. Открытое рандомизированное клиническое исследование CARAVAGGIO включало 1170 пациентов с ВТЭО на фоне активного онкологического заболевания или его наличия в анамнезе [27]. Основной целью исследования было подтвердить не меньшую эффективность апиксабана по сравнению с дальтепарином для лечения онкоассо-циированных тромбозов. Пациенты с активным раком, у которых были недавно диагностировано клинически выраженное (симптомное) или случайно выявленное ВТЭО, получали апиксабан или далтепарин натрия в течение 6 мес. Исследование CARAVAGGIO показало, что пероральная форма апиксабана не уступает подкожным инъекциям дальтепарина в лечении ВТЭО у онкологических больных.

Эти исследования показали, что ПОАК (апиксабан и ривароксабан) могут быть эффективной альтернативой дальтепарину натрия (НМГ) в лечении онкоассоцииро-ванного тромбоза.

Но для онкологических больных характерен не только высокий риск ВТЭО, но и высокий риск кровотечений, особенно во время проведения антитромботической терапии. По данным разных авторов, риск возникновения кровотечения во время приема антикоагулянтов увеличивается в 2–3 раза у онкологических больных по сравнению с больными неонкологического профиля как во время начальной терапии, так и при последующем приеме антикоагулянтов, при 12-месячной кумулятивной частоте составляя 12% [28].

Факторами риска геморрагических осложнений у онкологических больных являются наличие отдаленных метастазов, некоторые локализации опухолей (опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и др.), возраст старше 75 лет, тромбоцитопения, почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 59 мл/мин/1,73 м ² ) и другие [29]. Так, риск кровотечений у лиц старше 60 лет увеличивается в 3 раза, при снижении функции почек увеличивается также в 3 раза, при активном злокачественном новообразовании — в 4 раза [30]. Поэтому, при выборе антикоагулянта для лечения сложного пациента с ВТЭО особое внимание следует обращать на профиль безопасности терапии.

В объединенном анализе рандомизированных клинических исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN PE [31,32] показатели эффективности и безопасности терапии с помощью ривароксабана были широко изучены у сложных пациентов, которые включали: пациентов старше 75 лет (1283 чел.), с нарушением функции почек (657 чел.), хрупких пациентов (1573 чел.) и онкологических больных (655 чел.). У онкологических больных ривароксабан продемонстрировал сопоставимую эффективность по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин натрия 1 мг/кг × 2 раза в день 5 или более дней, затем непрямые антикоагулянты под контролем МНО N = 2–3), но наблюдалось снижение риска больших кровотечений на 58% (OP 0,53; 95% ДИ от 0,23 до 1,23). Во всех остальных клинических подгруппах риск больших кровотечений снижался на 73%–78%.

Представляет особый интерес проспективное когортное исследование 1392 пациентов с онкоассоциированным венозным тромбозом, которые поступали в клинику Mayo Thrombophilia Clinic c 2013 года по 2020 год [33]. Целью исследования была оценка профиля безопасности ПОАК и НМГ (эноксапарина натрия) у пациентов с ВТЭО и раком желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и раком другой локализации. Первичной конечной точкой безопасности была частота больших кровотечений. Анализ показал, что частота больших кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений у пациентов раком ЖКТ была аналогична таковой у пациентов раком другой локализации, получавших апиксабан, ривароксабан и эноксапарин натрия; при этом, ривароксабан не повышал риск больших кровотечений у пациентов раком ЖКТ или раком ЖКТ с поражением слизистой ЖКТ. Следовательно, профиль безопасности ривароксабана не зависел от локализации опухоли у пациентов с онкотромбозом.

Другой ПОАК апиксабан также был широко изучен у сложных пациентов. Важным результатом исследования CARAVAGGIO была оценка частоты крупных геморрагических осложнений со стороны ЖКТ, показавшая сопоставимые результаты в группах лечения апиксабаном и далтепарином (1,7 и 1,9% соответственно; p > 0,05) [34]. Локализация больших кровотечений, тяжесть кровотечений и их распределение в зависимости от типа опухоли были схожими между двумя группами лечения. Большинство больших кровотечений были желудочно-кишечными — 50% всех больших кровотечений в группе апиксабана и 43,5% — в группе далтепарина. Следует отметить, что серьезных кровотечений не возникло у пациентов с резекцией верхних отделов ЖКТ или с колоректальным раком. На основании проведенного субанализа был сделан вывод о том, что наличие опухоли ЖКТ не увеличивало риск кровотечений при применении апиксабана.

В этом исследовании был также проведен анализ, оценивающий влияние хронической болезни почек (ХБП) на риск кровотечения и частоту рецидива тромбоза у онкологических больных, получавших апиксабан по поводу ВТЭО [35]. Мультипараметрический анализ позволил сделать вывод об отсутствии связи между изменением функции почек с течением времени и большого кровотечения или рецидивирующего ВТЭО. Результаты исследования CARAVAGGIO позволили расширить долю онкологических пациентов с тромбозами, которым может потребоваться лечение апиксабаном, включая пациентов с опухолями ЖКТ и хронической болезнью почек.

В 2022 году представлен мета-анализ 65 исследований реальной клинической практики пациентов с ТГВ/ТЭЛА [36]. Результаты метаанализа показали, что применение апиксабана и ривароксабана связано с более низким риском повторных ВТЭ и больших кровотечений (OP 0,76; 95% ДИ 0,68–0,85; OP 0,73; 95% ДИ 0,65–0,81 соответственно) по сравнению со стандартом лечения.

О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова

В 2024 г. был представлен систематический обзор и мета-анализ с включением 12011 пациентов. В исследовании оценивали эффективность и безопасность апик-сабана в сравнении с низкомолекулярным гепарином (НМГ) у пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболическими осложнениями [37]. Результаты метаанализа показали, что апиксабан значительно снижал риск больших кровотечений (OP 0,67; 95% ДИ 0,54–0,83; p = 0,0003) и частоту рецидивов ТЭЛА по сравнению с НМГ (OP 0,56; 95 % ДИ 0,32–0,99; p = 0,05). Не наблюдалось значимых различий между апиксабаном и НМГ в частоте рецидивов тромбоза глубоких вен.

Какая продолжительность лечения тромботических осложнений у онкологических пациентов? Согласно последним международным рекомендациям, длительность лечения онкоассоциированного тромбоза должна составлять не менее 6 месяцев [22,23]. Известно, что рецидивы ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями возникают до 9 раз чаще, чем у пациентов с другими патологиями, причем эти рецидивы связаны с повышением риска смерти в 3 раза [38]. После 6 месяцев лечения ВТЭО у онкологических больных риск рецидива снижается с 60 до 7% (регистр RIETE). При прекращении лечения сохраняется остаточный риск рецидива ВТЭО [39].

В ряде исследований (EINSTEIN EXTENSION и EINSTEIN CHOICE) был изучен ривароксабан для длительной профилактики венозных тромбозов у онкологических пациентов в течение 12 месяцев. [40,41]. Ривароксабан продемонстрировал благоприятный профиль эффективности и безопасности лечения ВТЭО с момента острого эпизода и до периода продленной терапии. В соответствии с инструкцией по применению ривароксабана, после 6 месяцев лечения ВТЭО возможно назначение как 20 мг 1 раз в день, так и 10 мг 1 раз в день в зависимости от клинической ситуации; но пациентам с высоким риском рецидивирующего ВТЭО необходимо рассмотреть назначение препарата ривароксабана в дозировке 20 мг один раз в день.

В рамках исследования AMPLIFY-EXT были изучены возможности продленной профилактики с применением другого ПОАК (апиксабана) в течение 12 мес. Это двойное слепое плацебо контролируемое исследование с включением 2482 больных, в котором применяли 2 дозы анти- коагулянта: стандартную (5 мг 2 раза в сутки) и сниженную (2,5 мг 2 раза в сутки). Результаты показали, что обе дозы апиксабана статистически значимо предотвращали рецидив ВТЭ или смерть, связанную с ВТЭ, в сравнении с плацебо; также обе дозы апиксабана не приводили к увеличению частоты всех видов кровотечений при продленной профилактике ВТЭО. Доказана возможность использования апиксабана для пролонгированного лечения тромботических осложнений, в том числе и у онкологических больных [42]. В 2025 году было проведено еще одно исследование по продленной вторичной профилактике ВТЭО с помощью апиксабана у пациентов онкологического профиля (исследование API–CAT). Полученные данные подтвердили возможность использования апиксабана для пролонгированного лечения онкоассоциированного тромбоза [43].

Положительные результаты клинических исследований и данные реальной клинической практики с учетом показателей эффективности и безопасности ПОАК отражены в отечественных и зарубежных рекомендациях по лечению и профилактике ВТЭО. В рекомендациях NCCN, ASCO ПОАК рассматриваются в качестве одного из вариантов терапии пациентов с активным злокачественным новообразованием и подтвержденными проксимальным ТГВ и ТЭЛА. [23,44]. В рекомендациях RUSSCO для лечения онкологических пациентов c тромбоэмболическими осложнениями ПОАК названы стандартом терапии в тех случаях, когда эти препараты могут быть назначены с первых дней лечения [45].

Таким образом, за последние 20 лет были достигнуты значительные успехи в области лечения и профилактики ВТЭО у онкологических пациентов. По сравнению с традиционной схемой лечения ВТЭО (НМГ с переходом на варфарин) ПОАК более удобны на практике, так как имеют фиксированную дозу, не требуют лабораторного контроля, и лишены всех недостатков парентерального введения. Однако исследователи не останавливаются на достигнутых результатах. Поиск новых препаратов для минимизации или устранения риска кровотечения продолжается. В настоящее время проводятся новые рандомизированные клинические исследования для проверки эффективности и безопасности антикоагулянтов, ингибирующих фактор XI и фактор XII у пациентов злокачественными новообразованиями [5].