Верификация радиационных рисков смертности российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС на основе дозового критерия

Основным предметом изучения радиационной эпидемиологии долгое время являлись радиационно-индуцированные злокачественные новообразования (ЗНО). Зависимости доза-эффект для ЗНО были в основном установлены к 1990 г. на когорте лиц, переживших атомные бомбардировки 1945 г. городов Хиросимы и Нагасаки в Японии (когорта LSS – Life Span Study). Когорта LSS наблюдалась с 1950 г. и продолжает изучаться в настоящее время. В 1987 г. Preston et al. опубликовали результаты исследования смертности по причине рака в когорте

Чекин С.Ю.* – зав. лаб.; Ловачёв С.С. – мл. научн. сотр.; Кащеева П.В . – ст. научн. сотр., к.б.н.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Власов О.Л. – зав. лаб., д.т.н.; Щукина Н.В. – ст. научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Данные LSS за 1986-1990 гг. [2] свидетельствуют, что вариации по времени и возрасту при облучении для радиационного риска смертности от рака могут находиться в диапазоне до 3-х крат (от минимальных до максимальных значений).

В 1992 г. Shimizu et al. [3] опубликовали первое большое систематическое исследование радиационных рисков нераковой смертности в когорте LSS за период наблюдений 1950-1985 гг. Для смертности от всех причин, за исключением рака, была найдена пороговая зависимость от дозы, с порогом от 0,6 до 2,8 Гр. Статистическая достоверность риска показана через 20 лет после облучения (с 1965 г.). Для болезней системы кровообращения и органов пищеварения радиационные риски смертности обнаруживали при дозах свыше 2 Гр. В 2000 г. было показано, что множественные травмы в долгосрочном плане связаны с облучением в возрасте до 10 лет или после 50 лет [4]. В целом исследования когорты LSS показали, что избыточный радиационный риск смертности от нераковых заболеваний сопоставим с радиационным риском смертности от рака [5-8], однако проявляется при дозах выше 0,5 Гр.

В диапазоне, специально ограниченном малыми дозами – менее 0,3 Гр, результаты радиационно-эпидемиологического анализа смертности, включая нераковые причины смерти, впервые были опубликованы в 2001 г. [9]. Когорта из 65 тыс. российских участников ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС была сформирована по данным Национального радиационноэпидемиологического регистра (НРЭР) за период наблюдения 1991-1998 гг. (через 5 лет после аварии). Статистически значимые радиационные риски были получены для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (с оценкой избыточного относительного риска ERR/Гр=0,79 – примерно такого же порядка как для радиационных рисков рака в когортах LSS и НРЭР). В когортах НРЭР к настоящему времени показана существенная гетерогенность радиационных рисков нераковых заболеваний, связанная с наличием сопутствующих заболеваний [10-12].

На основании широкого обзора сведений о различных радиационных рисках человека в 2009 г. Little [13] пришёл к заключению, что радиационные риски нераковых заболеваний, оценённые в разных исследованиях, варьируют, по крайней мере, на два порядка величины.

По мере накопления данных в радиационной эпидемиологии изучается всё больше групп болезней. В этих условиях становится актуальным разработка простых критериев, которые определили бы достаточные условия наличия радиационного риска, который может быть оценён по имеющимся данным наблюдений.

Цель настоящего исследования состоит в разработке критерия достаточности существования радиационного риска, определяемого по данным когортных наблюдений в рамках линейной (по дозе облучения) мультипликативной модели риска.

На основе его расчёта, по данным о когорте российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов), наблюдаемых в НРЭР с 1986 по 2019 гг., будет определён перечень болезней, смертность от которых является статистически ассоциированной с дозой облучения.

Материалы и методы

В настоящее время НРЭР [14] является уникальным источником данных, позволяющим проводить исследования радиационных рисков по всему спектру диагнозов, включённых в международную классификацию болезней МКБ-10 [15].

Для исследования смертности ликвидаторов по данным НРЭР была сформирована ретроспективная когорта за период наблюдения 1986-2019 гг. В когорту были включены ликвидаторы мужского пола, зарегистрированные в НРЭР до 1 января 1992 г., въехавшие в зону чернобыльских работ в течение первого года после аварии (с 26.04.1986 по 31.12.1987 гг.) в возрасте 18-70 лет, с официально зарегистрированными индивидуальными дозами внешнего гамма-облучения всего тела, накопленными за весь период работ ликвидатора.

Общая списочная численность когорты составила 71107 человек (мужчин) со средним возрастом на дату въезда в зону аварии 34 года и средней накопленной за время работ дозой 0,133 Гр. Ликвидаторы женского пола не исследовались из-за их малочисленности при данных условиях выбора когорты (259 чел.).

Наиболее подробное исследование зависимостей доза-эффект в радиационной эпидемиологии основывается на когортных наблюдениях. В когортном методе исследования для модели относительного риска (RR) в качестве статистической модели смертности используется пуассоновский процесс с параметром интенсивности X = Х_о ■ RR , где Х_о - фоновая интенсивность случаев смерти в отсутствие дозового фактора; RR - относительный риск, зависящий от дозы, которая накапливается с течением времени. Величину относительного риска RR по наблюдаемым данным будем определять методом максимального правдоподобия. Для RR будем использовать параметрическое представление, линейное по параметрам: RR=1+ERR-D(t) , где D(t) - наблюдаемое значение дозы внешнего облучения, накопленной к моменту t ; ERR - избыточный относительный риск на единицу дозы (параметр модели).

Пусть вероятность для индивидуума прожить интервал времени [0, t ) задаётся выражением:

S(t) = exp( - J _Ц( т )d т ) ,                                                       (1)

а плотность вероятности умереть в момент t :

f(t) = _M(t) ■ exp( - J p ( т )d т ) ,                                                     (2)

где p(t) - смертность, зависящая от времени в силу внешних причин, таких как, например, накопленная организмом доза облучения.

В рамках линейной беспороговой (ЛБП) модели смертность линейно зависит от накопленной дозы D(t) :

^(t) = Xo ■ (1 + ERR ■ D(t)) ,(3)

где ERR - избыточный относительный риск на единицу дозы; Х_о - фоновая смертность в определённой группе индивидуумов.

Тогда логарифмическая функция правдоподобия запишется в следующем виде:

l = m ■ ln(Xo ) + £ ln( 1 + ERR ■ D(tj)) - X 0 ■£ t, - X 0 ■ ERR £ J D ( т )d т ,(4)

j=1                                                                      i=1                                    i=1

где m - число случаев смерти; N - общее число человек под наблюдением; t i - время наблюдения (так называемое «время под риском») для i -го субъекта.

Обозначим через T полное число человеко-лет под наблюдением в когорте:

N

L t i = T ,                                                                                     (5)

i = 1

а через < D > - среднюю по всей когорте дозу, рассчитанную из средних индивидуальных доз с весами ( O i ) индивидуальных времён наблюдения:

N

Oi =         L Oi = 1,(6)

L t i i= ¹ i = 1

• < D > = - L f D,( t )d t = L (Oi- - j"D,( T )d T ) = L Oi-< Di > t .(7)

T i = 1 о                         i = 1           ti о

Если накопление индивидуальных доз по времени рассчитывается с точностью до года,

N ti интегралы в выражении для суммы по всем N субъектам наблюдения L f °, (t )d T можно i = 10

оценивать приближённо суммой погодовых доз от начала облучения ( t =0) до окончания облучения ( t = t i ) i -го субъекта.

Система нормальных уравнений метода максимального правдоподобия для определения параметров Х₀ и ERR будет выглядеть следующим образом:

А о

m 1

T 1 + ERR •< D >  ^,

1 m       D,

• - l---- j ---=---------

• m ,.1+ ERR •D   1+ ERR•< D >

j =1

Если облучение было однократным в течение короткого, по сравнению со временем наблюдения, периода, логарифмическая функция правдоподобия имеет следующий вид:

N

m

i = l ао(1 + err • D,)t, + L in xо(1 + ERR • Dj) -i = 1

где N - общее число человек под наблюдением; m - число случаев смерти по изучаемой причине; t - индивидуальные времена наблюдения «под риском»; ERR - коэффициент избыточного относительного риска.

В этом случае для максимизации правдоподобия и оценки избыточного относительного риска нужно найти ERR из уравнения:

mD               D

L ------- j------- m •------------- = о ,

j_A 1+ ERR • D       1+ ERR • D

N где Dj - дозы для случаев смерти; D = L O, • D, - взвешенная средняя доза для всей когорты i = 1

с весом индивидуальных времен наблюдения.

Если принять, что фоновая интенсивность Л₀ меняется в K подгруппах, то уравнение (10) для определения параметра ERR перепишется следующим образом:

K ( mk       D „ z|z —-— k=1 i~i1 + ERR ■ Dik

1 + ERR ■ D_k

: 0 .

Как следует из уравнения (11), в рамках принятой мультипликативной ЛБП модели радиационного риска (3), когда выполняется условие:

K ( m k

C :Ц I dm - mk ■ Dk l> 0 , k : 1 V j : 1

точечная оценка коэффициента избыточного относительного риска ERR >0 (11), и относительный радиационный риск RR =1+ ERR ■ D >1.

Условие (12) можно переписать в эквивалентном виде:

K        (  1    mk^

^C : Z ^mk "I --- ’I j - D k l> ⁰ .

k : 1       V mk j : 1

Как показывает представление (13), смысл критерия C >0 наличия радиационного риска (в рамках ЛБП модели (3)) заключается в следующем: среднеарифметическая доза для случаев смерти превышает, в некотором смысле, взвешенную с весом индивидуальных времен наблюдения среднюю дозу в когорте. Превышение достигается либо в каждой из K подгрупп, внутри которых фоновая интенсивность Л₀ предполагается постоянной, либо при суммировании разностей (невязок) этих средних доз по K подгруппам, с множителями числа случаев смерти в подгруппах. Величину C в дальнейшем будем называть дозовой невязкой (между случаями смерти и всей когортой). C имеет размерность дозы, в данном исследовании - Гр.

Результаты и обсуждение

Для численной проверки правильности критерия (12) способом цифровой имитации были сгенерированы времена под риском для когорты численностью 100000 человек, с показателем интенсивности пуассоновского процесса Л =3’10 ‘³ ’(1+1 D ) для каждого / -го члена когорты. Период наблюдения за когортой принимался равным 30 годам, при однократном облучении в год, предшествовавший периоду наблюдения. Дозовое распределение принималось равномерным на интервале (0-0,5 Гр). Имитационное моделирование проводилось с помощью статистического программного обеспечения R версии 4.0.2 [16]. Сгенерировано 5411 терминальных случаев. Вычисление дозовой невязки по формуле (12) дало значение C =101,6 Гр. Для трёхлетних периодов наблюдения внутри всего 30-летнего периода среднее значение C =11,3 Гр со стандартным отклонением 3,8 Гр.

Полученные в имитационной когорте значения C можно рассматривать как ожидаемые верхние пределы для исследуемой когорты ликвидаторов, так как имитационная когорта имела среднюю дозу в 2 раза больше (0,250 Гр), чем когорта ликвидаторов (0,133 Гр), времена до наступления событий моделировались с коэффициентом ERR=1/Гр, который по порядку величины совпадает с различными оценками радиационных рисков в когорте ликвидаторов [9-12], а гетерогенность имитационной когорты по фоновому показателю интенсивности событий отсутствовала.

Для когорты ликвидаторов НРЭР конечными точками наблюдения в данном исследовании являлись случаи смерти по причинам, приведённым в табл. 1 (первая и вторая колонки).

Для последующего анализа когортные данные были сгруппированы в следующие 2880 подгрупп: по 5-летним интервалам возраста на момент начала работ в зоне аварии (до 69 лет – 12 интервалов), по 5-летним интервалам достигнутого возраста (до 99 лет – 20 интервалов) и по 3-летним интервалам времени от начала работ в зоне аварии (до 35 лет – 12 интервалов). Вклад в величину невязки C , как видно из формулы (12), дают только подгруппы с ненулевым числом случаев смерти.

При подсчёте взвешенных средних доз с весом индивидуальных времен наблюдения продолжительность периода наблюдения (время под риском) для каждого ликвидатора определялась от даты его въезда в зону аварии до минимальной из следующих дат: даты смерти по выбранной причине, даты выхода из-под наблюдения по иным причинам (включая смерть по иной причине) или даты окончания исследования – до 2019 г.

Результаты расчёта критерия (12) наличия радиационного риска по различным причинам смерти приведены в табл. 1 (последний столбец). Положительность C является достаточным условием существования радиационного риска в рамках мультипликативной ЛБП модели (3).

Таблица 1

Основные характеристики исследованной когорты по причинам смерти и соответствующие значения дозовой невязки C между случаями смерти и всей когортой

Причины смерти (основные)	Рубрики МКБ-10	Число случаев	Средний возраст, лет	Средняя доза для случаев, Гр	Дозовая невязка случаев C , Гр
Инфекционные и паразитарные болезни	A-B	518	34,26	0,1308	-0,70
Солидные ЗНО	C00-80	4874	36,88	0,1353	10,18
Болезни системы кровообращения	I	11846	36,34	0,1341	9,54
Болезни органов дыхания	J	1495	35,83	0,1306	-3,32
Болезни органов пищеварения	K	2054	34,68	0,1359	5,73
Травмы, отравления	S-T	5567	34,14	0,1306	-12,05
Все причины	A-Z	28831	35,75	0,1335	9,92

Для смертности от инфекционных и паразитарных болезней (рубрики МКБ-10: A-B), болезней органов дыхания (J), а также от травм, отравлений и других внешних воздействий (S-T) достаточные условия наблюдения радиационного риска в рамках ЛБП модели (3) отсутствуют, так как величина дозовой невязки C <0.

Для смертности от солидных ЗНО (рубрики МКБ-10: C00-C80), болезней системы кровообращения (I) и болезней органов пищеварения (K) достаточные условия наблюдения радиационного риска в рамках ЛБП модели (3) выполняются, так как величина C >0.

Для остальных исследованных конкретных причин смерти, не вошедших в табл. 1, число зарегистрированных случаев смерти составляло от 13 до 450 на одну группу болезней или иных причин смерти, и соответствующие радиационные риски смертности обнаружены не были ( C <0).

Для смертности от всех причин (последняя строка табл. 1) радиационный риск также наблюдался, так как 65% всех случаев смерти составили смерти от солидных ЗНО, болезней системы кровообращения и органов пищеварения. В среднем за весь период наблюдения величина C =9,92.

Важной характеристикой радиационного риска является не только форма его зависимости от дозы облучения, которая в данной работе принята в виде ЛБП модели (3), но и его зави- симость от времени после облучения, возраста при облучении и достигнутого возраста. Исследование зависимости радиационного риска от времени после облучения может включать, в частности, и определение латентного периода для этого риска (периода времени после облучения, в течение которого доза облучения не влияет на наблюдаемый показатель смертности).

Рассмотрим, с точки зрения достаточного критерия (12) для существования радиационного риска, зависимость риска от времени после облучения, отсчитывая последнее от начала работы ликвидатора в зоне аварии. Для этого суммирование по формуле (12) надо провести по всем стратам, кроме интервалов времени от начала работ, т.е. по 12-ти интервалам возраста на момент начала работ и по 20-ти интервалам достигнутого возраста. В результате величину дозовой невязки C можно представить графиком её зависимости от времени после облучения.

Для смертности от инфекционных и паразитарных болезней (A-B) и от болезней органов дыхания (J) значения дозовой невязки C случайным образом меняются от положительных к отрицательным значениям, не проявляя какой-либо временной закономерности, и в среднем имея небольшое отрицательное значение (табл. 1). Можно считать, что для смертности от инфекционных и паразитарных болезней и от болезней органов дыхания радиационный риск отсутствует.

Для смертности от солидных ЗНО (рубрики МКБ-10: C00-C80), болезней системы кровообращения (I) и болезней органов пищеварения (K) графики зависимости дозовой невязки C от времени после облучения приведены на рис. 1-6, где пунктирными линиями дополнительно показаны соответствующие сглаженные регрессионные зависимости. Значения C приведены для 3-летних интервалов наблюдения и накопленным итогом по времени наблюдения. Точки привязки графиков по оси времени определены, соответственно, по началу 3-летних интервалов наблюдения (0-2 года, 3-5 лет, 6-8 лет и т.д.) и по окончанию интервалов наблюдения (0-3 года, 0-6 лет, 0-9 лет и т.д.). Интервал времени 33-35 лет не всегда содержал случаи смерти, а их число было в сотни раз меньше, чем в других интервалах времени после облучения, поэтому этот интервал времени не показан на графиках и не включался в расчёт критерия радиационного риска (12). Порядок расположения рисунков соответствует порядку строк в табл. 1 для удобства соотнесения результатов анализа.

Рис. 1. Критерий радиационного риска для смертности от солидных ЗНО

(рубрика диагнозов МКБ-10: С00-С80.9) для 3-летних интервалов наблюдения.

Рис. 1 и 2 демонстрируют двухфазную кривую для радиационного риска смертности от солидных ЗНО (группа диагнозов МКБ-10: С00-С80.9): в первые 9 лет после облучения, а затем – только после 24 лет после облучения. Такая временная зависимость радиационного риска солидных ЗНО получена впервые в радиационной эпидемиологии, так как японская когорта LSS, по объективным причинам, начала исследоваться спустя 5 лет после облучения [1], и оценка радиационных рисков рака в когорте НРЭР также традиционно проводилась с этим 5-летним лагом [17, 18]. Двухфазность радиационного риска смертности от солидных раков требует дальнейшего исследования в более полном объёме, с использованием оценок максимального правдоподобия, поскольку введённый в данной работе пороговый критерий (12) является достаточным условием того, что точечная оценка ERR >0, но статистическую значимость оценки ERR критерий C в виде (12) не определяет. Кроме того, в связи с возможным наличием радиационного риска смертности от рака в первые 9 лет после облучения, требуется сравнительное исследование локализаций рака, относящихся к этому периоду, и локализаций, относящихся к времени 24 года после облучения и позже.

0   3   6   9   12  15  18  21  24  27  30  33

Время после облучения, годы

Рис. 2. Критерий радиационного риска для смертности от солидных ЗНО (рубрика диагнозов МКБ-10: С00-С80.9) накопленным итогом по времени после облучения.

Рис. 3 и 4 демонстрируют, что радиационный риск смертности от болезней системы кровообращения (группа диагнозов МКБ-10: I) устойчиво может наблюдаться уже через 2-3 года после облучения и сохраняется на протяжении, как минимум, 30-ти лет.

Рис. 3. Критерий радиационного риска для смертности от болезней системы кровообращения (рубрика диагнозов МКБ-10: I) для 3-летних интервалов наблюдения.

Рис. 4. Критерий радиационного риска для смертности от болезней системы кровообращения (рубрика диагнозов МКБ-10: I) накопленным итогом по времени после облучения.

Достаточный критерий наблюдения радиационного риска смертности от болезней органов пищеварения (группа диагнозов МКБ-10: K) выполняется в среднем за весь период наблюдения

(табл. 1), но рис. 5 и 6 показывают, что первые 8 лет после облучения могут быть отнесены к латентному периоду радиационно-обусловленной смертности от болезней органов пищеварения.

Рис. 5. Критерий радиационного риска для смертности от болезней органов пищеварения (рубрика диагнозов МКБ-10: K) для 3-летних интервалов наблюдения.

Рис. 6. Критерий радиационного риска для смертности от болезней органов пищеварения (рубрика диагнозов МКБ-10: K) накопленным итогом по времени после облучения.

Для смертности от травм, отравлений и других внешних воздействий (группа диагнозов МКБ-10: S-T) наблюдалось устойчивое нахождение величины C в области отрицательных значений. Это означает, что при одинаковых возрастах при облучении и одинаковых достигнутых возрастах ликвидаторы, получившие большие дозы облучения, впоследствии имели меньшую смертность от травм и отравлений. Вероятно, такой эффект является опосредованным и требует дальнейшего изучения.

Положительное значение итоговой дозовой невязки C для смертности от всех причин (табл. 1) определяется, в основном, вкладами от болезней системы кровообращения и от солидных ЗНО.

Следует отметить, что значения дозовой невязки C в табл. 1 менялись несущественно (в пределах 10% от исходной табличной величины) при значительном (в несколько раз) изменении ширины интервалов разбиения данных для осуществления суммирования в формуле (12), и не меняли знак. В этом смысле критерий (12) является достаточно робастным (устойчивым) по отношению к разбиению данных на подгруппы.

Критерий (12) определяет достаточное условие, при котором точечная оценка коэффициента ERR в модели риска (3) больше нуля для конкретного набора когортных данных. Если обобщать критерий (12) в статистическом смысле, то дозовую не в язку C надо считать случайной величиной. Исследование статистического распределения величины дозовой невязки C необходимо для использования её в качестве статистики и для выработки статистического критерия отрицания нулевой гипотезы (гипотезы об отсутствии радиационного риска). Хотя единственной случайной величиной, входящей в формулу C , является время до наступления события, статистическое распределение величины C , по-видимому, можно получить только методами имитационного моделирования для конкретной когорты наблюдения с конкретным набором индивидуальных доз облучения.

Заключение

Радиационные риски смертности от солидных ЗНО и болезней системы кровообращения в когорте ликвидаторов, зарегистрированных в НРЭР, уже оценивались более подробно [9-12, 17, 18]. Соответствующие большие значения дозовой невязки C =10,18 Гр и C =9,54 Гр (табл. 1) можно рассматривать как дополнительную верификацию существования этих радиационных рисков.

Использование разработанного порогового критерия (12) позволило сформулировать две новые гипотезы о моделях радиационных рисков смертности человека.

• 1)    Для радиационного риска смертности от солидных ЗНО впервые показано существование двух временных фаз реализации этого стохастического эффекта (до 9 лет и свыше 24 лет после облучения), отображаемых на рис. 2 графиком зависимости величины C от времени после облучения. Необходима дальнейшая проверка статистической значимости наблюдаемой зависимости риска от времени.

• 2)    Впервые показано существование радиационного риска смертности от болезней органов пищеварения. Величина дозовой невязки C =5,73 Гр (табл. 1) указывает на существование

радиационного риска смертности от этих болезней, а рис. 5 – на наличие латентного периода риска порядка 9 лет. Количественная оценка радиационного риска и заключение о его статистической значимости должны быть получены в дальнейших исследованиях.

Таким образом, разработанный пороговый критерий (12) достаточности существования радиационного риска, определяемого в рамках линейной мультипликативной модели (3) по данным когортных наблюдений, показал свою полезность при исследовании когорты ликвидаторов НРЭР.

Дополнительные исследования вероятностного распределения дозовой невязки C требуются для её использования в качестве статистики при проверке нулевой гипотезы об отсутствии радиационных рисков.