Вклад стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата в изменение функционального статуса и гемодинамических параметров при комбинированном подходе к лечению пациентов с неоперабельной формой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Не-коммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: by-nc-sa/4.0/

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) представляет собой одну из форм прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ), развивающуюся вследствие перенесенной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в случае неполного лизиса тромбов и развития вторичной ангиопатии. Особенностью лечения ХТЭЛГ является возможность применения нескольких вариантов лечения: хирургического, эндоваскулярного и медикаментозного. «Золотым стандартом» лечения считается выполнение тромбэндартерэктомии из легочной артерии (ЛА). В случае признания пациента неоперабельным возможно использование альтернативных методик, к которым относятся транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий (ТЛА) и ЛАГ-специфическая терапия. Среди селективных легочных вазодилататоров препаратом выбора является риоцигуат из группы стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Как консервативные, так и эндоваскулярные методы лечения пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ признаны эффективными и обладают высоким профилем безопасности, а их использование закреплено в клинических рекомендациях с высоким уровнем достоверности доказательств [1–4]. Важно отметить, что данные методы лечения не являются взаимоисключающими, а скорее дополняют друг друга. При этом, эндоваскулярное лечение в большей степени способствует восстановлению кровотока в ЛА и, как следствие, улучшению гемодинамических параметров, в то время как ЛАГ-специфические препараты применяются для уменьшения проявлений васкулопатии.

В настоящее время появляются данные о сочетании малоинвазивных и терапевтических методов лечения с целью воздействия на несколько звеньев патогенеза ХТЭЛГ в рамках мультимодального подхода [5]. Особый интерес вызывает изучение потенциала комбинированного лечения неоперабельных пациентов с применением ЛАГ-специфической терапии и ТЛА, учитывая их различный гемодинамический и функциональный эффект. В частности, систематический обзор Araujo с соавт. показал, что выполнение ТЛА и одновременный прием ЛАГ-специфических препаратов демонстрируют большую эффективность по сравнению с моноподходом [6]. Однако число исследований, посвященных изучению роли каждого метода в контексте мультимодального подхода, ограничено.

Целью данной работы стало исследование вклада стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата в общий эффект комбинированного лечения больных с неоперабельной хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование было выполнено на базе Отдела гипертонии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России. В работу было включено 100 пациентов старше 18 лет с подтвержденным диагнозом неоперабельной ХТЭЛГ. Факт невозможности проведения тромбэндартерэктомии определялся мультидисциплинар-ной комиссией в составе кардиолога, рентгенэндоваскулярного хирурга, сердечно-сосудистого хирурга с решающим мнением последнего. В исследование включались пациенты, которые имели субстрат для ТЛА и у которых отсутствовали противопоказания для приема риоцигуата. Были установлены следующие критерии исключения: индивидуальная непереносимость риоцигуата, стойкая выраженная гипотония, а также нарушение функции почек (при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73м2), тяжелые аллергические реакции на йодсодержащие контрастные препараты в анамнезе, тяжелая сопутствующая патология, оказывающая влияние на прогноз, декомпенсация сердечной недостаточности, психические расстройства, беременность, лактация.

Пациенты были разделены на 2 равные группы по 50 человек. Критерием отбора в ту или иную группу являлся факт приема риоцигуата на момент включения в исследование. Больные группы 1 («Риоцигуат+ТЛА») на первом этапе лечения получали ЛАГ-специфическую терапию риоцигуатом в среднем в течение 6 месяцев, после чего выполнялась серия ТЛА в течение 6 месяцев до достижения целевого ангиографического результата. Вмешательства продолжались, пока оставался субстрат для эндоваскулярного лечения. Пациентам группы 2 («ТЛА+Риоцигуат»), напротив, сначала проводилась серия ТЛА в течение 6 месяцев, а затем инициировалась терапия риоцигу-атом в аналогичные сроки.

Стимулятор растворимой гуанилатциклазы риоцигуат назначался в стандартной дозе 0,5 мг 3 раза в сутки. Титрация дозы проводилась под контролем уровня артериального давления (АД) каждые 2 недели с увеличением дозы на 0,5 мг до целевой 2,5 мг 3 раза в сутки или до максимально переносимой.

ТЛА выполнялась стандартным способом. Перед каждым этапом ТЛА рентгенэндоваскулярный хирург определял локализацию субстрата и объем планируемого лечения. Ангиопластику проводили через модифицированный доступ (v. Cephalica или v. Basilica). Устанавливался радиальный интродъюсер 6F, затем позиционировался удлиненный направляющий катетер (125 см) для селективной визуализации ветвей ЛА. По катетеру заводился коронарный проводник диаметром 0,014’ и осуществлялась дилатация баллонами, размер которых определялся в соответствии с диаметром выбранной для вмешательства артерии. После процедуры пациенты наблюдались в палате клинического отделения, где им проводилась неинвазивная вентиляция легких в режиме CPAP (Continuous positive airway pressure) с поддержанием давления 10 см вод. ст. для профилактики реперфузионного повреждения легких.

Контрольное инвазивное измерение параметров гемодинамики проводилось в трех точках. Пациенты первой группы («Риоцигуат+ТЛА») проходили обследование до начала лечения, через 6 месяцев после инициации риоцигуата, через 6 месяцев после завершения серии ТЛА. Параметры пациентов второй группы («ТЛА+Риоцигуат») оценивались до старта лечения, через 6 месяцев после серии ТЛА, а затем через 6 месяцев после добавления препарата.

Проводилось неинвазивное и инвазивное обследование пациентов. Определялся функциональный статус пациентов (функциональный класс (ФК), результаты теста 6 минутной ходьбы, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP). Выполнялась эхокардиография (ЭхоКГ) с измерением размеров правых отделов сердца (площадь правого предсердия (ПП)), систолического и среднего давления в легочной артерии (СДЛА и срДЛА). Также оценивалась функция правого желудочка по систолической экскурсии кольца трехстворчатого клапана (TAPSE) и маркер неблагоприятного прогноза – отношение TAPSE/СДЛА.

Пациентам проводилось инвазивное определение показателей гемодинамики малого круга кровообращения и ангиопуль-монографиия (АПГ). Катетеризация правых отделов сердца (КПОС) и АПГ осуществлялись стандартным методом в условиях рентгеноперационной. Вмешательство выполняли с применением ангиографических систем Azurion 7 M20 или Allura Xper FD-10 (Philips). С использованием катетера Сван-Ганца посредством прямой манометрии последовательно измерялось давление в полости правого предсердия, правого желудочка, легочной артерии, а также давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА). Оценка сатурации смешанной венозной крови проводилась с помощью исследования пробы крови из легочной артерии портативным анализатором I-STAT. За уровень сатурации артериальной крови принималось значение, определяемое пальцевым пульсоксиметром в момент забора крови из легочной артерии. Сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ) и легочное сосудистое сопротивление рассчитывали с использованием непрямого метода Фика.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Для описания количественных данных использовалась медиана с указанием 1-го и 3-го квартилей (Me [Q1; Q3]). Категориальные переменные представлены в виде абсолютных значений и относительных частот. Сравнение количественных и качественных переменных в двух зависимых выборках проводилось с помощью критерия Вилкоксона. Сопоставление количественных показателей в двух независимых группах проводилось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных показателей в двух независимых группах выполнялся анализ произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. Статистический анализ проводился с помощью редактора электронных таблиц Microsoft Excel 2019 и программного пакета Statistica 14.0.0.15.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы 1 «Риоцигуат+ТЛА» и 2 «ТЛА+Риоцигуат» были сопоставимы по половозрастному составу: в группе 1 мужчины составили 58%, а средний возраст исследуемых был 61,5 лет [50,5; 68], в группе 2 на мужчин приходилось 54%, средний возраст был равен 59,5 годам [53,0; 69,75]. Диагноз ХТЭЛГ был выставлен через 12,0 мес [9,0;18,75] от появления симптомов в группе «Риоцигуат+ТЛА» и 11,0 мес [6,0;24,0] в группе «ТЛА+Риоцигуат» (p=0,335).

Медиана длительности приема риоцигуата составила 6 [3;12] месяцев в группе 1 и 6 [6;8] в группе 2. Пациенты принимали препарат в целевой дозе: 7,5 [5;7,5] в группе 1 и 7,5 [6;7,5] в группе 2. Среднее количество этапов ТЛА составило 4 [3;6] в обеих группах.

Проводилась поэтапная оценка динамики показателей пациентов каждой группы после назначения стимулятора рГЦ и проведения сессий ТЛА.

У пациентов группы 1 («Риоцигуат+ТЛА») отмечалось увеличение проходимой дистанции в Т6МХ с 343,0 м [271,5; 400,0] до 379,0 м [300,0; 431,25] (p<0,001) на фоне терапии риоцигуатом, а затем дальнейшее увеличение до 450,0 м [395,0; 505,0] (p<0,001) после проведения эндоваскулярного лечения. При проведении поэтапного лечения было выявлено улучшение ФК: до лечения соотношение I:II:III:IV ФК составляло 2,0%:16,0%:36,0%:10,0%, после назначения риоцигуата – 4,0%:22,0%:64,0%:10,0% (NS). Значимое изменение ФК было выявлено на фоне выполнения ТЛА (p<0,001). Так, по завершении сессий ТЛА 14,0% пациентов относились к I ФК, 48,0% в II ФК, 36,0% к III ФК. Отмечена динамика биомаркеров в виде снижения уровня BNP c 455,6 пг/мл [191,9; 784,1] до 192,7 пг/мл [101,5; 512,1] (p<0,001) при назначении риоцигуата с дальнейшей тенденцией к снижению до 89,6 пг/мл [34,8; 164,2] (p<0,001) по завершении курса эндоваскулярного лечения. При сравнении показателей ЭхоКГ отмечено последовательное уменьшение размеров правых отделов сердца, в частности площади ПП с 26,0 см ² [22,0; 30,4] до 24,0 см ² [19,5; 28,75] (p<0,001), а затем до 20,0 см 2 [17,0; 25,75] (p<0,001). Было продемонстрировано улучшение прогностического показателя

TAPSE/СДЛА: с 0,18 [0,14; 0,22] до 0,20 [0,18; 0,28] (<0,05) на первом этапе лечения, и последующее увеличение до 0,36 [0,2; 0,44] (p<0,001) на втором этапе. Анализ гемодинамических параметров позволил выявить снижение СДЛА с 88,0 мм рт. ст. [80,0; 105,75] до 81,0 мм рт. ст. [69,3; 94,25] (<0,05) на фоне приема риоцигуата, и дальнейшее снижение СДЛА до 57,0 мм рт. ст. [45,0; 75,0] после сессий ТЛА (p<0,001). Аналогично продемонстрировано уменьшение срДЛА с 54,0 мм рт. ст. [47,25; 58,75] до 48,0 мм рт. ст. [40,3; 51,75] (p<0,05), при контрольном измерении – 34,0 мм рт. ст. [28,3; 41,0] (p<0,001). Прием риоцигуата способствовал снижению ЛСС с 12,47 ед. Вуда [9,2; 17,3] до 10,5 ед. Вуда [7,5; 12,9] (p<0,05), проведение ТЛА дополнительно позволило снизить ЛСС до 5,6 ед. Вуда [4,4; 9,1] (p<0,001). Также на фоне приема риоцигуата СВ увеличился с 3,65 л/мин [2,9; 4,5] до 3,8 л/мин [3,2; 4,78] (p<0,05), после эндоваскулярного лечения выявлен дальнейший рост до 4,35 л/мин [3,5; 5,4] (p<0,001). Что касается СИ, была также отмечена динамика на обоих этапах лечения. После инициации ЛАГ-специфической терапии СИ увеличился с 1,9 [1,5; 2,3] л/мин/м 2 до 1,95 [1,8; 2,5] л/мин/м 2 (p<0,05), более существенные изменения наблюдались по завершении курса ТЛА в виде увеличения СИ до 2,2 [1,9; 2,6] л/мин/м 2 (p<0,001). Показатели газообмена изменились следующим образом: после приема риоцигуата отмечено увеличение сатурации смешанной венозной крови с 57,0% [51; 61,8] до 61,0% [56,0; 64,0] (p<0,05) и артериальной крови с 92,0% [90,0; 96,0] до 93,0% [91,3; 96,0] без статистически значимой динамики (NS). На фоне проведения сессий ТЛА выявлено увеличение сатурации смешанной венозной крови до 65,0% [61,3; 68,75] (p<0,001) и артериальной крови до 96,0% [94,0; 97,0] (p<0,001).

Лечение пациентов группы 2 начиналось с проведения сессий ТЛА, а затем инициировалась терапия риоцигуатом.

На фоне проведенного комбинированного лечения было отмечено увеличение дистанции в Т6МХ с 325,0 м [275,0; 373,8] до 434,0 м [370,0; 506,3] (p<0,001), а затем до 451,0 м [380,5; 515,75] (p<0,05). Зарегистрировано последовательное улучшение ФК. Исходно II ФК, III ФК, IV ФК определялись у 20,0%, 72,0%, 8,0% пациентов соответственно, при этом пациентов, находящихся в группе I ФК выявлено не было. После проведения поэтапного эндоваскулярного лечения уже 10,0% относились к I ФК, 58,0% – к II ФК, 32,0% – к III ФК (p<0,001). После приема терапии риоцигу-атом отмечено дальнейшее улучшение функционального статуса пациентов: I ФК – 16,0%, II ФК – 58,0%, III ФК – 26,0% (p<0,05). Выявлена постепенная нормализация уровня натрийуретических пептидов в виде снижения с 241,25 пг/мл [88,9; 388,3] до 78,1 пг/мл [43,6; 134,1] после сессий ТЛА (p<0,001), с дальнейшим уменьшением до 61,2 пг/мл [30,8; 123,0] после добавления ри-оцигуата (p<0,05). Результаты ЭхоКГ демонстрируют уменьшение площади ПП с 25,0 см 2 [20,25; 28,4] до 19,5 см 2 [1_8>о_; 24,0] (p<0,001) по завершении эндоваскулярного лечения, а добавление медикаментозной терапии способствовало дополнительному уменьшению до 18,8 см 2 [17,6; 23] (p<0,05). Кроме того, отмечено TAPSE/СДЛА с 0,21 [0,16; 0,26] до 0,30 [0,26; 0,40] (p<0,001), после терапии риоцигуатом – 0,34 [0,27; 0,43] (p<0,05). При оценке гемодинамических параметров регистрируется снижение СДЛА с 86,0 мм рт. ст. [73,0; 103,8] до 62,0 мм рт. ст. [52,3; 73,0] (p<0,001) после проведения сессий ТЛА и до 55 мм рт. ст. [45,25; 66,75] после доб а вления риоцигуата (p<0,001) и срДЛА с 49,0 мм рт. ст. [41,3; 54,8] до 37,0 мм рт. ст. [33,0; 43,5] (p<0,001), а затем до 32,0 мм рт. ст. [28,0; 38,0] (p<0,001). Отмечена положительная динамика при оценке ЛСС. На первом этапе лечения выявлено снижение ЛСС с 10,97 ед. Вуда [7,85; 13,61] до 6,8 ед. Вуда [5,8; 8,3] (p<0,001), с последующим уменьшением до 5,1 ед. Вуда [4,2; 7,1] EURASIAN HEART JOURNAL, 4, 2025    69

(p<0,001). Зарегистрировано статистически значимое увеличение как СВ (3,63 л/мин [2,95; 4,6] – 4,3 л/мин [3,5; 5,1] (p<0,001) – 4,6 л/мин [3,7; 5,4] (p<0,05)), так и СИ (1,84 л/мин/м ² [1,54; 2,2] - 2,0 л/мин/м ² [1,8; 2,5] (р<0,001) - 2,3 л/мин/м 2 [2,0; 2,6] (p<0,05)). На фоне эндоваскулярного лечения демонстрируется нормализация показателей газообмена. Так, выявлено увеличение SaO 2 c 93,0% [91,0; 96,8] до 96,0% [94,0; 97,0] (р<0,001) и SvO 2 c 57,5% [53,0; 62,8] до 65,0% [62; 67,75] (p<0,001). Значимого улучшения показателей газообмена после приема риоцигуата выявлено не было. При контрольном измерении SaO 2 составила 96,5% [94,0; 98,0] (NS), а SvO 2 - 66,0% [62,0; 68,8] (NS).

Следующим этапом было проведено сравнение достигнутых результатов комбинированного лечения между двумя группами. Обе группы продемонстрировали хороший эффект от мультимодального подхода независимо от того, какой вид лечения был инициирован первым. Дистанция в Т6МХ составила 450,0 м [395,0; 505,0] в группе «Риоцигуат+ТЛА» и 451,0 м [380,5; 515,75] в группе «ТЛА+Риоцигуат». В обеих группах большинство пациентов относились к I и II ФК, в частности 14,0% и 48,0% в группе «Риоцигуат+ТЛА» и 16,0% и 58,0% в группе «ТЛА+Риоцигуат». В отношении гемодинамических показателей также продемонстрированы близкие результаты. В группе «Риоцигуат+ТЛА» СДЛА по завершении курса лечения составило 58,0 мм рт. ст. [48,3; 76,5], срДЛА – 34,0 мм рт. ст. [28,3; 41,0], а в группе «ТЛА+Риоцигуат» – 55 мм рт. ст. [45,25; 66,75] и 32,0 мм рт. ст. [28,0; 38,0] соответственно. При контрольном измерении СВ был равен 4,35 л/мин [3,5; 5,4] в группе предварительного назначения риоцигуата и 4,6 л/мин [3,7; 5,4] в группе, где на первом этапе проводились сессии ТЛА. Наблюдались сопоставимые значения ЛСС: в группе «Риоцигуат+ТЛА» – 5,6 ед. Вуда [4,4; 9,1], в группе «ТЛА+Риоцигуат» – 5,1 ед. Вуда [4,2; 7,1]. Показатели газообмена значимо не различались в обеих группах. В группе «Риоцигуат+ТЛА» достигнуты значения SaO2 равные 96,0% [94,0; 97,0], а в группе «ТЛА+Риоцигуат» – 96,5% [94,0; 98,0], также SvO2 составило 65,0% [61,3; 68,75] в группе «Риоцигуат+ТЛА» и 66,0% [62,0; 68,8] в группе «ТЛА+Риоцигуат».

На заключительном этапе для оценки вклада риоцигуата в общий эффект комбинированного лечения была рассчитана дельта основных показателей до и после назначения риоцигуа-та и дельта до и после проведения всего курса лечения, а затем процентное соотношение данных показателей.

В группе «Риоцигуат+ТЛА» на фоне ЛАГ-специфической терапии было отмечено увеличение дистанции в Т6МХ на 36 м, что составило 33,6% от общего изменения дистанции. В группе «ТЛА+Риоцигуат» после добавления риоцигуата дистанция дополнительно увеличилась на 17 м – 13,4% от общего эффекта (рис. 1).

В группе «Риоцигуат+ТЛА» после приема риоцигуата отмечено снижение срДЛА на 6 мм рт. ст., при этом вклад в комбинированный эффект лечения составил 30%. Аналогичные результаты продемонстрированы в группе «ТЛА+Риоцигуат». Назначение риоцигуата после серии ТЛА способствовало снижению срДЛА на 5 мм рт. ст., что соответствовало 29,4% от общего снижения срДЛА за курс лечения.

Схожая динамика выявлена при оценке вклада риоцигу-ата в изменение ЛСС. В группе «Риоцигуат+ТЛА» и группе «ТЛА+Риоцигуат» на фоне терапии риоцигуатом отмечено снижение ЛСС на 1,97 ед. Вуда и 1,7 ед. Вуда, а на гемодинамический эффект от назначения ЛАГ-специфической терапии приходится 28,7% и 29,0% (рис. 2).

Группа 1 «Риоцигуат+ТЛА» n=50	Визит 0	T6MX, м	12 мес.
	343,0 м	Риоцигуат 6 мес.                                            ТЛА 6 мес. +36 м (33,6%)                                         +71м (66,4%)	450,0 м
Группа 2 «ТЛА+Риоцигуат» n=50	325,0 м	ТЛА 6 мес.                                         Риоцигуат +109 м (86,5%)                                        +17 6 м м (1 е 3 с , . 4%)	451,0 м
	Визит 0		12 мес.

Рисунок 1. Вклад риоцигуата и ТЛА в изменение дистанции в Т6МХ [собственные данные]

Picture 1. The contribution of riociguat and BPA to changes in distance in 6WMT [own data]

Визит 0			срДЛА, мм рт. ст.			12 мес.
Группа 1 «Риоцигуат+ТЛА» n=50	54,0 мм рт.ст.	Риоцигуат 6 мес. -6 мм рт. ст. (30,0%)		ТЛА 6 мес -14 мм рт. ст. (70,0%)		34,0 мм рт.ст.
Группа 2 «ТЛА+Риоцигуат» n=50	49,0 мм рт.ст.		ТЛА 6 мес -12 мм рт. ст. (70,6%)		Риоцигуат 6 мес. -5 мм рт. ст. (29,4%)	32,0 мм рт.ст.
Визит 0						12 мес.
Визит 0			ЛСС, ед. Вуд			12 мес.
Группа 1 «Риоцигуат+ТЛА» n=50	12,47 ед. Вуд	Риоцигуат 6 мес. -1,97 ед. Вуд (28,7%)		ТЛА 6 мес. -4,9 ед. Вуд (71,3%)		5,6 ед. Вуд
Группа 2 «ТЛА+Риоцигуат» n=50	10,97 ед. Вуд		ТЛА 6 мес. -4,17 ед. Вуд (71,0%)		Риоцигуат 6 мес. -1,97 ед. Вуд (29,0%)	5,1 ед. Вуд
Визит 0						12 мес.

Рисунок 2. Вклад риоцигуата и ТЛА в изменение срДЛА и ЛСС [собственные данные]

Выявлено, что изначальное назначение риоцигуата оказывает больший эффект на улучшение показателей газообмена, чем при назначении терапии после ТЛА.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе был продемонстрирован эффект от назначения ЛАГ-специфической терапии риоцигуатом пациентам с неоперабельной ХТЭЛГ в рамках комбинированного подхода. Вне зависимости от времени инициации терапии, т.е. перед или после ТЛА, терапия риоцигуатом способствовала улучшению функциональных и гемодинамических показателей. У пациентов обеих групп было отмечено возрастание дистанции ходьбы в Т6МХ, изменение уровня прогностических маркеров: BNP и TAPSE/СДЛА. По данным КПОС выявлено снижение уровня давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления как в группе «Риоцигуат+ТЛА», так и «ТЛА+Риоцигуат». Также зарегистрировано увеличение сердечного выброса и сердечного индекса в обеих группах.

Полученные результаты согласуются с данными крупных исследований, посвященных изучению применения риоцигуата у пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ. Так, по результатам метаанализа, на фоне терапии риоцигуатом отмечено возрастание дистанции в Т6МХ на 35,86 м, а срДЛА и ЛСС снизились на 9,23 мм рт. ст. и 220,11 дин*сек/см -⁵ [7]. Однако стоит отметить, что в нашей когорте был отмечен менее выраженный гемодинамический ответ на назначение медикаментозной терапии, что может быть обусловлено длительностью течения заболевания до постановки диагноза и, как следствие, более поздним началом терапии пациентам с выраженными явлениями ремоделирования легочного русла.

В настоящем исследовании статистически значимое улучшение показателей газообмена, в частности сатурации смешанной венозной крови, на фоне приема риоцигуата выявлено только в группе первоначального назначения медикаментозной терапии. В большей степени на параметры газообмена оказывает влияние проведение ТЛА. Можно говорить о комплексном эффекте эндоваскулярного лечения, поскольку ТЛА не только способствует снижению срДЛА, ЛСС, но и нормализации газообмена вследствие восстановления кровотока в «немых» зонах легких и улучшения перфузии, в то время как риоцигуат снижает ЛСС за счет вазодилатирующего эффекта.

Действительно, данные о воздействии риоцигуата на показатели газообмена противоречивы. Так, в работе Kim и др. показано увеличение SvO ₂ с 62% до 66% (p=0,001) на фоне приема риоци-гуата, сопровождаемое некоторым снижением SaO 2 на 1,5±4,4% [8]. В РКИ MR BPA отмечалось повышение SaO ₂ с 90,8% до 91,4% через 6 месяцев приема риоцигуата, однако через год от начала наблюдения выявлено снижение SaO 2 до 90,6% [9].

В рамках изучения комбинированного подхода лечения пациентов с ХТЭЛГ важным представляется определение оптимальной этапности применяемых методов.

Французские ученые предполагают, что предварительное назначение медикаментозной терапии перед ТЛА может снижать частоту послеоперационных осложнений эндоваскулярного лечения [10]. Результаты проведенного ими исследования RACE нашли отражение в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов (IIa B) [4]. В то же время в ряде других работ показано, что увеличение профиля безопасности процедуры может быть обусловлено как накоплением опыта и совершенствованием навыков рентгенэндоваскулярных хирургов [9,11], так и использованием профилактической CPAP-терапии для предупреждения развития реперфузионного повреждения легких [12].

Одновременно с этим, назначение риоцигуата после выполнения ангиопластики при недостижении целевых значений параметров гемодинамики способствует дальнейшему улучшению показателей. Gerges C. и др. показали, что добавление риоцигуата пациентам, подвергнувшимся ТЛА, с исходными уровнем ЛСС 9,1±1,4 ед. Вуда до серии ТЛА и 3,6±1,5 ед. Вуда после, позволило снизить уровень ЛСС до 3,0±1,4 ед. Вуда [13].

Стоит отметить результаты, полученные японскими учеными [14]. Исследователи назначали риоцигуат пациентам с ХТЭЛГ, которые успешно прошли курс эндоваскулярного лечения с достижением срДЛА менее 30 мм рт. ст. Через 6 месяцев гемодинамические параметры в покое были сопоставимы в группе назначения препарата и группе контроля. Тем не менее, в группе пациентов, принимавших риоцигуат, наблюдалось статистически значимое улучшение СВ (6,0±1,7–7,4±1,6, p<0,01) и ЛСС (4,8±1,8–3,2±0,7, p=0,02) при пиковой нагрузке по сравнению с контрольной группой, в связи с чем ученые допустили, что у пациентов с удовлетворительным гемодинамическим статусом риоцигуат вызывает дилатацию легочных артерий при увели-

Группа 1 «Риоцигуат+ТЛА» n=50

Визит 0

92,0%

Риоцигуат 6 мес.

+1,0% (25,0%)

SaO2, %

12 мес.

ТЛА 6 мес.

+3,0% (75,0%)

96,0%

Группа 2 «ТЛА+Риоцигуат» n=50

93,0%

Визит 0

ТЛА 6 мес.

+3,0% (85,7%)

Риоцигуат 6 мес. +0,5% (14,3%)

96,5%

Группа 2 «ТЛА+Риоцигуат» n=50

12 мес.

Визит 0

SvO ₂ , %

12 мес.

Группа 1 «Риоцигуат+ТЛА» n=50

Визит 0

12 мес.

Рисунок 3. Вклад риоцигуата и ТЛА в изменение SaO ₂ и SvO ₂ [собственные данные]

Picture 3. The contribution of riociguat and BPA to changes in SaO2 and SvO2 [own data]

чении СВ во время физической активности. При этом, по результатам кардиопульмонального нагрузочного тестирования достоверного улучшения показателей, отражающих толерантность к физическим нагрузкам, выявлено не было.

В настоящем исследовании было продемонстрировано, что вне зависимости от очередности этапов лечения неоперабельной ХТЭЛГ в обеих группах был достигнут оптимальный эффект. Можно предположить, что в рамках мультимодального подхода эффективны обе стратегии лечения, этапность должна определяться индивидуально.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Назначение стимулятора растворимой гуанилатциклазы ри-оцигуата является важным компонентом комбинированного лечения пациентов с неоперабельной формой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Вклад риоцигуата выражается в улучшении функционального статуса и гемодинамических показателей как при назначении препарата до проведения серии ТЛА, так и при добавлении препарата по завершении курса эндоваскулярного лечения. Принимая во внимание результаты нашей работы, следует подчеркнуть, что последовательность инициации методов лечения в рамках комбинированного подхода рекомендуется определять индивидуально.