Impact of antiangiogenic therapy on the hemodynamics of the optic nerve and macula in patients with diabetic macular edema and glaucoma

Обоснование

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) характеризуется хронической прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и формированием оптической нейропатии. Прямое повреждающее дей- ствие внутриглазного давления (ВГД) сопровождается снижением кровоснабжения и гемодинамическими нарушениями в области диска зрительного нерва (ДЗН) и является важным пусковым и усугубляющим фактором апоптоза ГКС. Основным патогенетически обоснованным и эффективным методом, «золотым стандартом» лечения диабетического макулярного отека (ДМО) — самого частого осложнения диабетической ретинопатии, является интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза, которое по данным ряда исследователей может вызывать резкое кратковременное повышение ВГД до 35–45 мм рт. ст. вследствие увеличения внутриглазного объема. При этом в 96% случаев на 15-й мин. после инъекции происходит его снижение на 10–15 мм рт. ст. и к 30-й мин. возвращение к исходному уровню [1; 2].

Краткосрочное повышение ВГД у пациентов с отсутствием глаукомы в анамнезе не сопровождается развитием патологических изменений ДЗН [3; 4], но согласно R.A. Adelman et al. возможно сохранение персистирующей офтальмогипертензии в течение длительного времени [5]. Изучение изменений гемодинамики ДЗН и сетчатки в макулярной области у пациентов с ДМО и ПОУГ методом оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТ-А) представляет большой интерес и уникальную возможность контроля и динамического наблюдения для определения риска повреждающего действия резкого повышения ВГД, связанного с введением ингибиторов ангиогенеза.

Цель

Изучить изменение гемодинамики ДЗН и сетчатки в макулярной области у пациентов с ДМО и глаукомой после ИВВИА.

Методы

Дизайн исследования

Проспективное наблюдательное исследование проведено в офтальмологическом отделении Новосибирской государственной областной больницы. В исследование включено 86 пациентов (172 глаза).

Критерии соответствия

Критерием включения в исследование было наличие ПОУГ 1 стадии и/или клинически значимого ДМО, определяемого при оптической когерентной томографии (ОКТ) ≥300 мкм в макулярной области в диаметрах диска зрительного нерва от центра фовеа.

Критериями исключения явились: максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) менее 0,3, сфероэквивалент более ±5,0 дптр, ВГД более 22 мм рт. ст., наличие иных (кроме ПОУГ и ДМО) глазных заболеваний (увеита, катаракты) и хирургических вмешательств на глазном яблоке в анамнезе.

Сахарный диабет 2 типа у пациентов в основной группе подтверждался данными диспансерного наблюдения у эндокринолога. Проявления диабетической ретинопатии (ДР) соответствовали непролиферативной стадии. Все пациенты с СД 2 типа получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами, инсулином как в монотерапии, так и в комбинации.

Условия проведенияПродолжительность исследования

Продолжительность исследования составила 3 месяца (сентябрь-ноябрь 2020 года).

Описание медицинского вмешательства

После проведения полного офтальмологического обследования в условиях операционной выполнялась интравитреальная инъекция афлиберцепта 0,05 мл (2 мг) после местной эпибульбарной анестезии раствором 0,5% проксиметакаина (алкаина) (Alcon, США) через иглу 30 G в 3–4 мм от лимба в верхне-наружном квадранте.

Через 5 и 30 мин. после инъекции проводились измерение ВГД пневмотонометром и ОКТ-ангиография. Парные глаза, в которые не выполнялась инъекция препарата были обследованы аналогично через 5 и 30 мин. после инъекции и включены в контрольную группу.

Через 14 суток проводилось контрольное обследование пациентов в объеме визометрии, ОКТ и ОКТ-ангиографии с целью определения эффективности лечения ДМО и планирования дальнейшего режима терапии.

Основной исход исследования

Результаты исследования получены в виде цифровых значений уровня ВГД и анализируемых показателей ОКТ- ангиографии и проанализированы в соответствии с целью исследования.

Дополнительные исходы исследования

Кроме анализируемых показателей гемодинамики ДЗН и сетчатки оценивалась эффективность антиангио-генной терапии ДМО через 14 суток после ИВВИА (динамика центральной толщины сетчатки (ЦТС) и МКОЗ).

Анализ в подгруппах

В исследование включено 86 пациентов (172 глаза) с установленным диагнозом клинически значимого ДМО, получающие ИВВИА, которые разделены на 2 группы: 1-я группа — 40 пациентов (40 глаз) с ПОУГ I стадии и ДМО; 2-я группа — 46 пациентов (46 глаз) с ДМО.

3-я группа (контрольная) — 40 парных глаз пациентов 1 группы, не получающие ингибиторы ангиогенеза в период исследования.

4-я группа (контрольная) — 46 парных глаз пациентов 2 группы, не получающие ингибиторы ангиогенеза в период исследования.

Группы пациентов сформированы по наличию клинически значимого ДМО и ПОУГ, как в сочетании, так и по отдельности, и нуждающихся в лечении антиангио-генными препаратами. В контрольную группу включены парные глаза пациентов, в которые не выполнялась инъекция препаратов.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам проведено полное офтальмологическое обследование до ИВВИА, включающее визометрию, пневмотонометрию Reichert® 7CR Auto Tonometer + Corneal Response Technology®, биомикроскопию, офтальмоскопию, гониоскопию, стандартную автоматизированную периметрию (САП) по программе порогового теста 24-2 SITA — Standard (Humphrey Visual Field Analyzer; Carl Zeiss Meditec.

Оптическую когерентную томографию в режиме ангиографии проводили на аппарате Cirrus 5000 Angioplex (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протоколов сканирования: «Macula cube 512x128». «Optic disk cube 200x200», «ONH Angiography 4,5x4,5 mm», «Angiography 6x6 mm». Оценивали следующие показатели: толщину слоя нервных волокон сетчатки (Retinal Nerve Fiber Layer — RNFL) в области ДЗН, толщину слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя сетчатки (Ganglion Cell Layer+Inner Plexiform Layer — GCL+IPL), плотность перфузии (perfusion density — PD) и плотность сосудов (vessel density — VD) в парафовеолярной (parafo-veolar PF) и перипапиллярной областях (peripapilary PP). Все показатели рассчитывались автоматически.

При оценке гемодинамики ДЗН и макулы определяли и оценивали как общее значение основных показателей: усредненную плотность перфузии (wiPD,%) — определяется, как доля площади, занимаемая сосудами (белые пиксели) ко всей площади измеряемой зоны/сектора, усредненную плотность сосудов (wiVD/мм) — определяется, как общая длина перфузированного сосудистого русла во всей зоне сканирования.

Оценка параметров перипапиллярного радиального сосудистого сплетения в области ДЗН проводили с использованием протокола сканирования «ONH Angiography 4,5x4,5 mm» от внутренней пограничной мембраны на глубину 100 мкм до задней границы слоя RNFL.

Для исследования поверхностного сосудистого сплетения макулярной области использовали протокол сканирования «Angiography 6x6 mm». Верхняя граница исследуемого среза проходила на уровне 3 мкм ниже поверхности внутренней пограничной мембраны, нижняя — на уровне 15 мкм ниже внутреннего плексиформного слоя.

Этическая экспертиза

Проведение исследования и сбор данных соответствовал этическим нормам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Исследование одобрено Этическим комитетом ГБУЗ НСО «ГНОКБ» (протокол 31 от 27.02.20).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Оценка значимости различия между группами проводилась непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна-Уитни. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Клинико-демографические данные пациентов представлены в таблице 1.

Основные результаты исследования

Полученные данные по динамике уровня ВГД, изменению гемодинамики до и после проведения ИВВИА, представлены в таблице 2 для пациентов с ПОУГ и ДМО в таблице 3 для пациентов с ДМО.

Через 5 минут после введения афлиберцепта отмечено выраженное повышение уровня ВГД в обеих группах исследования, при этом в 1 группе на 8,29 мм рт. ст. (45,9%) и во 2-й на 8,42 мм рт. ст. (49,9%). Через 30 минут достигнуто его значимое снижение на 7,23 мм рт. ст. (27,4%) и 7,88 (31%), но, несмотря на достижение показателей целевого давления, уровень был выше исходных значений на 1,06 мм рт. ст. (5,86%) и на 0,54 мм рт. ст. (3,2%). Следует отметить, что у пациентов с коморбидной патологией (1 группа) отмечался более высокий уровень ВГД и более значимое повышение при втором измерении в сравнении с группой изолированного ДМО.

Табл. 1. Клинико-демографические данные пациентов

Признак	1 группа, n = 40	3 группа, n = 40	p-level	2 группа, n = 46	4 группа, n = 46	p-level
Мужчины/	14	14		19	19
Женщины	26	26		27	27
Возраст, лет	64,93±5,38	64,83±5,29	0,014	61,02±6,32	61,02±6,32	0,012
Длительность заболевания диабетом1, лет	13,5±3,08	13,5±3,08	0,05	10,45±3,6	10,45±3,6	0,05
HbA1c2, %	8,01±0,36	8,01±0,36	0,05	7,7±0,87	7,7±0,87	0,05
Длительность заболевания глаукомой, лет	5,35±1,61	5,35±1,61
МКОЗ	0,55±0,1	0,7±0,12	0,04	0,6±0,18	0,8±0,2	0,005
MD3 Дб	-2,68±0,86	-2,45±0,64	0,04	-0,15±0,21	-0,17±0,24	0,05
средняя толщина RNFL, мкм	79,31±10,97	82,69±5,63	0,05	112,34±35,59	111,81±39,69	0,005
средняя толщина GCL+IPL, мкм	67,09±9,53	69,42±7,45	0,05	86,1±12,62	84,71±7,22	0,04

Примечание : n — количество глаз. ¹Длительность заболевания диабетом — период с момента установления диагноза эндокринологом. ²HbA1c — гликированный гемоглобин. ³MD — среднее отклонение светочувствительности сетчатки.

Анализ изменения перфузии ДЗН через 5 мин. после инъекции на фоне резкого повышения ВГД показал ее снижение в обеих группах на 3,3% по сравнению с исходными значениями, через 30 мин. во 2-й группе показатели практически полностью вернулись к исходным значениям (-0,09%), у пациентов 1-й группы темпы восстановления были ниже (-0,37%).

Наиболее выраженное нарушение гемодинамики отмечено в макулярной области: перфузия снизилась на 6,97 % и 2,71% соответственно через 5 мин. после ИВВИА, но к 3 измерению с учетом погрешности восстановилась до исходных значений.

При этом показатели плотности сосудов ДЗН и макулярной области до и после инъекции не претерпели статистически значимых изменений.

В контрольной группе показатели ВГД, перфузии и плотности сосудов ДЗН и макулярной области не изменились во всех точках исследования.

Дополнительные результаты исследования

Следует отметить, что при дополнительном контрольном исследовании пациентов через 14 суток после ИВВИА отмечено снижение ЦТС на 53±2,36 мкм, повышение МКОЗ на 0,1±0,03, у всех пациентов получена положительная динамика в соответствии с критериями эффективности лечения ДМО. Средние значения ВГД в 1-й и 2-й группах не имели достоверного отличия от исходных.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

ИВВИА сопровождалось выраженным повышением уровня ВГД через 5 мин. после инъекции, как в 1-й, так и во 2-й группах независимо от наличия глаукомы в анам- незе. Индуцированная гипертензия привела к снижению перфузии ДЗН и макулярной области с сохранением сосудистой плотности в пределах исходных значений. Уровень снижения перипапиллярной перфузии не отличался в обеих группах исследования, у пациентов с сочетанной патологией отмечено наибольшее снижение макулярной перфузии.

Обсуждение основного результата исследования

Анализ изменения гемодинамики ДЗН и сетчатки в макулярной области у пациентов с ДМО и глаукомой после ИВВИА, является частью исследования по изучению особенностей течения и прогрессии глаукомной оптической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом и глаукомой. В связи с доказанным высоким риском развития глаукомы у пациентов с СД [6], частым сочетанным течением глаукомы и ДМО, установленной возможностью как нейропротекторного, так и вазоактивного воздействия VEGF [7] изучение влияния ИВИИА на изменения гемодинамики ДЗН и макулярной области представляет не только научный, но и клинический интерес. ОКТ-А является современным неинвазивным способом изучения гемодинамики и предоставляет уникальные возможности для контроля и мониторинга возможного риска повреждающего действия резкого повышения ВГД, связанного с введением ингибиторов ангиогенеза.

Полученные нами данные кратковременного повышения ВГД между 0 и 5 мин. после интравитреальных инъекций (на 45,9% и 49,9%) подтвердили данные метаанализа, проведенного A. Hoguet et al. [8]. Обращает на себя внимание, что увеличение уровня ВГД через 5 мин. было достоверно ниже в группе пациентов с сочетанной патологией, чем у пациентов с изолированным ДМО, что можно объяснить наличием базисной гипотензивной

Табл. 2. Изменение гемодинамики и ВГД у пациентов с ПОУГ и ДМО

Признак	1 группа, n = 40			p-level	3 группа, n = 40			p-level
измерения	1	2	3		1	2	3
ВГД, мм рт. ст.	18,06±1,61	26,35±1,6	19,12±1,09	0,001	16,4±1,1	16,3±1,3	16,2±0,8	0,05
Mean perfusion density (%) ДЗН	40,39±1,94	39,06±1,88	40,24±2,0	0,02	41,48±1,18	41,46±1,21	41,48±1,24	0,04
Mean vessel length density (/mm) ДЗН	0,395±0,04	0,393±0,04	0,395±0,04	0,08	0,395±0,04	0,395±0,05	0,395±0,04	0,05
mean perfusion density (%) макулярной области	33,53±9,33	31,19±9,52	33,54±9,31	0,05	33,53±9,33	33,49±9,42	33,54±9,31	0,05
mean vessel length density (/mm) макулярной области	14,55±3,1	14,54±3,08	14,46±3,02	0,06	14,55±3,1	14,54±3,08	14,55±3,02	0,06

Примечание : Измерения параметров: 1 — до инъекции, 2 — через 5 мин после инъекции, 3 — через 30 мин после инъекции.

Табл. 3. Изменение гемодинамики и ВГД у пациентов с ДМО

Признак Parameter	2 группа, n = 46			p-level	4 группа, n = 46			p-level
измерения	1	2	3		1	2	3
ВГД, мм рт. ст.	16,86±1,06	25,28±1,1	17,4±1,13	0,001	16,4±1,1	16,3±1,3	16,2±0,8	0,005
Mean perfusion density (%) ДЗН	43,99±2,21	42,52±2,17	43,95±1,55	0,02	44,9±2,32	44,92±2,17	44,95±1,55	0,02
Mean vessel length density (/mm) ДЗН	0,4±0,05	0,396±0,06	0,407±0,05	0,08	0,4±0,05	0,401±0,06	0,401±0,05	0,08
mean perfusion density (%) макулярной области	34,57±8,73	33,63±8,29	34,56±8,7	0,05	34,75±7,56	34,73±8,1	34,76±8,7	0,05
mean vessel length density (/mm) макулярной области	15,48±2,03	15,29±2,09	15,75±2,03	0,06	15,48±2,1	15,49±2,15	15,45±2,0	0,06

Примечание : Измерения параметров: 1 — до инъекции, 2 — через 5 мин после инъекции, 3 — через 30 мин после инъекции.

терапии глаукомы. A.A. Aref et al., G. Abedi et al. показали роль медикаментозного снижения ВГД у пациентов с глаукомой непосредственно перед ИВВИА для уменьшения вероятности сохранения офтальмогипертензии в отдаленные сроки [9; 10]. Напротив, у пациентов без глаукомы в анамнезе назначение гипотензивных препаратов с профилактической целью оказалось неэффективным [11].

Снижение перфузии ДЗН и макулярной области на фоне индуцированной гипертензии может быть объяснено не только увеличением объема глазного яблока, но и дополнительным воздействием ингибитора ангиогенеза: стойкой и длительной вазоконстрикцией с последующим снижением скорости кровотока в сосудах сетчатки [12; 13]. R. Hashimoto et al. наблюдали с помощью лазерной спектр-флуорметрии снижение перфузии ДЗН, которое максимально уменьшалось через 5 мин. после повышения ВГД на 25 мм рт. ст. выше базового уровня [14]. J.A. Kim et al. показали увеличение перфузии ДЗН после оперативного снижения уровня ВГД [15]. В. Р. Мамиконян с соавт. изучали влияние ИВВИА у пациентов с глаукомой и ВМД и получили статистически значимое снижение уровня объемного глазного кровотока через 1 месяц после инъекции ранибизумаба [16].

Наши данные о снижении перфузии ДЗН на фоне резкого повышения ВГД после инъекции и отсутствия изменений в плотности площади сосудов при отсутствии аналогичных изменений в парном глазу согласуются с результатами исследования J.C. Wen et al. [17]. Отличием последнего исследования является исключение пациентов с диагнозом глаукома.

Снижение гемодинамических показателей в виде снижения перфузии ДЗН и макулярной области и практически полное ее восстановление к 30 мин. свидетельствует о наличии механизма ауторегуляции кровотока зрительного нерва, что обеспечивает надежную краткосрочную компенсацию острого повышения ВГД.

Ранее в опубликованных результатах наших исследований мы показали изменения гемодинамики уже при начальной стадии ПОУГ, которые по мере прогрессии заболевания сопровождались дальнейшим достоверным снижением средних показателей перфузии ДЗН, макулы, плотности сосудов. При этом наличие СД определяло дополнительное ухудшение гемодинамики во всех секторах [18]. Следует отметить, что ранее нами не выявлено долгосрочного достоверного повышения ВГД у пациентов, получающих ангиогенную терапию, но у пациентов с сочетанным течением повышение ВГД составило 4,4% от базового уровня и было выше, чем в контрольных группах. Анализ долгосрочных результатов исследования влияния анти-VEGF терапии не показал изменения структурных показателей ДЗН и сетчатки у пациентов с сочетанной патологией [19]. Таким образом, ИВВИА, являющееся единственным доказательным и эффективным методом лечения ДМО у пациентов с глаукомой не должно иметь ограничения в связи с риском повреждающего действия ВГД. Но не- обходим более тщательный контроль и мониторинг за состоянием зрительного нерва и сетчатки и динамикой структурных и функциональных изменений в ходе проведения терапии.

Ограничения исследования

Есть несколько ограничений для нашего исследования. Во-первых, небольшой размер выборки (172 глаза). Во-вторых, мы не учитывали уровень артериального давления пациентов для расчета среднего перфузионного давления, кроме того, с логистической точки зрения было невозможно точно измерить АД во время исследования пациента после инъекции. Следовательно, неизвестно, способствовали ли колебания АД изменениям перфузионного давления глаза и какова их роль в снижении перфузии. В-третьих, пациенты 1 группы получали базисное гипотензивное лечение глаукомы, возможное воздействие антиглаукомных препаратов на состояние гемодинамики и гидродинамики не было учтено в нашем исследовании. В-четвертых, в настоящий момент не существует четко установленных норм перфузии и плотности сосудов, измеряемых с помощью ОКТ-А, потому вопрос выраженности отклонения параметров от средних нормальных значений требует дальнейшего изучения.

Заключение

ИВВИА сопровождаются краткосрочным выраженным повышением ВГД и значительным снижением перфузии ДЗН и, в большей степени, макулярной области. Мониторинг влияния ИВВИА на прогрессию глаукомы и развитие структурных и функциональных изменений должен быть определяющим при выборе режима и длительности терапии пациентов с ДМО.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).