Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом

Актуальность. Вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора ЛС при различных заболеваниях имеют особую актуальность. Это определяется, с одной стороны, расширением фармацевтического рынка и появлением большого количества новых ЛС, с другой - увеличением распространенности различных коморбидных состояний, которые во многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особого внимания к контролю эффективности и профилю безопасности ЛС [4,6,7] .

Метаболический синдром (МС) представляет собой чрезвычайно важную и актуальную проблему, которая носит не только медицинский, но и социальный характер. Обусловлено это теми серьезными осложнениями, с которыми ассоциировано данное состояние [2,7] . Наличие МС в несколько раз увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений как у мужчин, так и у женщин. В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост распространенности МС, который объединяет в себе комплекс сердечно-сосудистых факторов риска: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, инсулинорезистентность. По данным различных авторов, среди лиц старше 30 лет распространенность МС составляет 10 -30%, причем у женщин МС встречается в 2,4 раза чаще, чем у мужчин [1,3,5] .

Цель исследования. Обосновать эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на основе оценки их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 111 больных (мужчины - 53, женщины -58), имеющих АГ 1-2 степени и МС. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты исследования. Исходные показатели маркеров воспаления и инсулинорезнстентности у больных АГ с метаболическим синдромом.

У больных АГ с МС исходный уровень ЬвСРБ составил 3,37 (2,3;6,4) мг/л, что на 36,5% выше аналогичного показателя в группе контроля

(р=0,001). Уровень 1САМ-1 исходно составил 331,6 (297,3;396,4) нг/мл, что достоверно выше на 29,2% аналогичного показателя в группе контроля (р=0,003). Исходный показатель индекса НОМА составил 3,82 (2,93;4,40), что превышает аналогичный показатель на 45,3% (р=0,006)

Выявлены достоверные половые различия: уровень ЬбСРБ у женщин был достоверно выше и составил 3,43 (2,74;6,31) мг/л, у мужчин - 3,17 (2,12;5,64) мг/л (р=0,02). Активность ЬбСРБ у женщин в постменопаузе составила 3,49 (2,59;7,0) мг/л и достоверно превышала аналогичный показатель в группе женщин до менопаузы 3,29 (2,63;6,38) мг/л (р=0,04). Активность ЬвСРБ у женщин в постменопаузе была достоверно выше, чем у мужчин (р=0,03). Курящие больные имели достоверно более высокую активность ИбСРБ 4,08 (2,96;7,04) мг/л по сравнению с некурящими лицами 2,92 (1,78;4,70) мг/л (р=0,001). Не были достоверными различия активности ЬэСРБ в зависимости от степени повышения АД (р=0,74). При наличии нарушений углеводного обмена уровень ЬэСРБ был достоверно выше (р=0,021).

Уровень 1САМ-1 достоверно не различался у мужчин и женщин: 327,83 (276,47;365,9) нг/мл и 332, 2 (298,09;396,37) нг/мл соответственно (р=0,78). Женщины в постменопаузальном периоде имели тенденцию к более высокому уровню 1САМ-1 по сравнению с группой женщин в доменопаузальном периоде (р=0,07). Выявлено достоверное повышение активности 1САМ-1 у курящих больных 344,23 (301,22;400,3) нг/мл по сравнению с некурящими 316,68 (268,92;376,2) нг/мл (р=0,005). Степень АГ не оказывала достоверного влияния на активность 1САМ-1 (р=0,09). Наличие нарушений углеводного обмена также не влияло достоверно на уровень 1САМ- 1 (р=0,62).

Индекс НОМА достоверно не различался у мужчин и женщин: 3,78 (2,85;4,37) и 3,91 (3,10;4,52) соответственно (р=0,76). Индекс НОМА у женщин в менопаузальном периоде был достоверно выше: до менопаузы 3,44 (2,63;4,15) и в постменопаузе 4,02 (3,24;4,72) (р=0,044). При этом индекс НОМА у женщин до менопаузы был достоверно ниже по сравнению с мужчинами (р=0,035). Отмечена тенденция к повышению инсулинорезистентности у курящих больных по сравнению с некурящими лицами (р=0,062). При наличии нарушений углеводного обмена показатель инсулинорезистентности был достоверно выше (р=0,038).

Корреляционный анализ взаимосвязей биохимических маркеров с факторами сердечно-сосудистого риска и другими параметрами выявил достоверные прямые связи ЬэСРБ с курением (г=0,28, р=0,001), женским полом (г=0,30, р=0,023), менопаузой (г=0,32, р=0,016), 1САМ-1(г=0,35, р=0,009), возрастом (г=0,38, р=0,002), ИМТ (г=0,43, р=0,004) Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления у больных АГ с метаболическим синдромом.

Однофакторный дисперсионный анализ (АЫОУА) показал, что исходно уровень ЬвСРБ в 4-х группах статистически не различался (р=0,73). При внутригрупповом сравнении (критерий Уилкоксона) под влиянием зофеноприла, периндоприла и небиволола в течение 12 недель выявлено достоверное снижение уровня ЬэСРБ на 13,4% (с 3,35 (2,25; 6,31) мг/л до 2,9(1,34; 3,68) мг/л (р=0,043)), на 17,3% (с 3,23 (2,73; 4,59) мг/л до 2,67 (2,35;

3,89) мг/л (р=0,04)) и на 27% (hsCPB с 3,15 (2,0;4,18) мг/л до 2,3 (1,18; 4,03) мг/л (р=0,001)), соответственно. При лечении эналаприлом отмечена тенденция к снижению активности hsCPB, не достигшая статистической значимости: с 3,21 (2,6;4,62) мг/л до 2,98 (1,43; 3,9) мг/л (р=0,08).

При межгрупповом сравнении (ANOVA) через 12 недель лечения выявлены достоверные различия между группами по динамике снижения уровня hsCPB (р=0,003). При межгрупповом сравнении (критерий Манна -Уитни) статистически значимых различий между группами зофеноприла и периндоприла по динамике снижения уровня hsCPB через 12 недель лечения выявлено не было (р=0,7). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы небиволола с группами зофеноприла и периндоприла выявлено статистически значимое преимущество небиволола по влиянию на снижение активности hsCPB (р=0,009 и р=0,004 соответственно).

При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) групп зофеноприла и периндоприла с группой эналаприла выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла и периндоприла по влиянию на снижение активности hsCPB (р=0,04 и р=0,01 соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы небиволола с группой эналаприла выявлено вьтсокодостоверное преимущество небиволола по влиянию на снижение активности hsCPB (р<0,001).

Аналогичные изменения были выявлены и в отношении динамики уровня ICAM-1. Исходно при межгрупповом сравнении 4 -х групп (ANOVA) уровень ICAM-1 не различался (р=0,58). Под влиянием зофеноприла, периндоприла и небиволола через 12 недель лечения выявлено достоверное снижение активности ICAM-1 (р=0,045, р=0,036 и р=0,044, соответственно), на фоне лечения эналаприлом выявлена тенденция к снижению, не достигшая статистической значимости (р=0,07) (критерий Уилкоксона).

При межгрупповом сравнении 4-х групп (ANOVA) через 12 недель лечения выявлено достоверное отличие друг от друга по динамике снижения уровня ICAM-1 (р=0,04). При межгрупповом сравнении 3 -х групп (ANOVA) зофеноприла, периндоприла и небиволола через 12 недель лечения достоверных отличий друг от друга по динамике снижения уровня ICAM -1 не обнаружено (р=0,09). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) групп зофеноприла, периндоприла и небиволола с группой эналаприла выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла, периндоприла и небиволола по влиянию на снижение активности ICAM -1 (р=0,04, р=0,03 и р<0,05 соответственно).

Влияние антпгипертензивных препаратов на показатели инсулинорезистентности, углеводного и липидного обменов у больных АГ с метаболическим синдромом.

Показатели глюкозы натощак и инсулина, которые являются основой для расчета индекса НОМА, снизились на фоне ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла, имели тенденцию к снижению на фоне эналаприла и небиволола. Отмечена тенденция к снижению уровня глюкозы сыворотки крови через 2 часа после приема 75г глюкозы под влиянием приема всех трех ИАПФ. При межгрупповом сравнении 3 -х групп (ANOVA) зофеноприла, периндоприла и эналаприла через 12 недель лечения достоверных отличий друг от друга по динамике снижения показателя глюкозы натощак, постпрандиальной глюкозы и инсулина не выявлено (р=0,06, р=0,06, р=0,07, соответственно).

Под влиянием зофеноприла, периндоприла и эналаприла выявлено достоверное снижение индекса НОМА на 34,2% (с 3,71 (2,8;4,2) до 2,44 (1,56;3,3) (р=0,0064)), на 15,6% (с 3,34 (2,6;4,0) по 2,82 (1,9;3,84) (р=0,01)) и на 16,9% (с 3,9 (2,9; 4,5) до 3,24 (2,72;3,96) (р=0,03)), соответственно (критерий Уилкоксона). Изменения индекса НОМА под влиянием небиволола не выявлены: 3,75 (2,7;4,3) до лечения и 3,4 (2,5;4,1) через 12 недель терапии (р=0,62) (критерий Уилкоксона).

При межгрупповом сравнении 4-х групп (ANOVA) через 12 недель лечения выявлено достоверное отличие друг от друга по динамике снижения индекса НОМА (р=0,035). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы зофеноприла с группами периндоприла и эналаприла было выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла по влиянию на индекс НОМА (р=0,01 и р=0,02, соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) статистически значимых различий между группами эналаприла и небиволола по динамике снижения показателя индекса НОМА через 12 недель лечения выявлено не было (р=0,08). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) различий группы периндоприла с группами эналаприла и небиволола по снижению показателя индекса НОМА через 12 недель лечения было выявлено преимущество периндоприла (р=0,045 и р<0,05, соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы зофеноприла с группой небиволола выявлено высокодостоверное преимущество зофеноприла по влиянию на снижение активности индекса НОМА (р<0,001).

Анализ влияния изученных антигипертензивных препаратов на показатели липидного профиля показал отсутствие достоверной динамики большинства оцениваемых параметров во всех группах наблюдения, за исключением достоверного снижения уровня ТГ на 15,6% на фоне зофеноприла (р=0,04) и на 19,9% на фоне периндоприла (р=0,047).

Небиволол не оказывал негативного влияния на показатели углеводного и липидного обменов и на его фоне была отмечена тенденция к повышению уровня ХС ЛВП с 1,1 (0,98; 1,43) ммоль/л до 1,35 (1,12;1,82) ммоль/л (р=0,055) (критерий Уилкоксона).

Антигипертензивная эффективность и влияние на качество жизни антигипертензивных препаратов

Целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) по данным «офисных» измерений через 12 недель лечения был достигнут у 75,8% (22) больных на терапии зофеноприлом; у 78,3% (18) больных на терапии периндоприлом; у

69,2% (18) больных на терапии эналаприлом и у 74% (20) больных на терапии небивололом.

Поданным офисного измерения АД максимальная степень снижения САД была в группе периндоприла и составила -20,0 (7,5;26,5) мм рт.ст., минимальная в группе эналаприла —10,0 (0;20,0) мм рт.ст. Степень снижения ДАД была сопоставимо одинакова во всех группах. ЧСС достоверно не изменилась на фоне ИАПФ и статистически значимо снизилась у больных, получавших небиволол с 74,9±10,6 до и 62,4±6,2 в 1 минуту через 12 недель лечения (р<0,005).

Результаты СМАД подтверждают антигипертензивную эффективность всех изученных препаратов и достоверное снижение средних САД и ДАД во все временные промежутки, наиболее значимые на фоне ингибиторов АПФ периндоприла и зофеноприла. Достоверное снижение среднесуточных значений ЧСС отмечено в группе пациентов, принимавших небиволол - с 77,1±9,4 уд./мин до 71,3±8,3 уд./мин (р=0,002). Также по результатам СМАД отмечено улучшение суточного профиля АД: через 12 недель лечения количество больных с нормальным суточным профилем увеличилось в группе зофеноприла на 20,7%, в группе периндоприла на 21,8%, в группе эналаприла на 15,4% и в группе небиволола на 18,6%. Одновременно с этим доля больных с нарушениями суточного профиля на фоне терапии зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и небивололом уменьшилась: «поп-dipper» на 17,3%, 13%, 11,6% и 7,5% соответственно, «night-peaker» -на 3,4%, 8,8%, 7,6% и 7,4% соответственно.

Клиническое состояние больных АГ в сочетании с ожирением оценивалось по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью». До назначения терапии суммарный балл по опроснику составил 29,51±7,46 балла. Оценка общего самочувствия по ВАШ составила 65,9±14,8 мм, оценка самочувствия, связанного с наличием АГ, составила 69,75± 17,22 мм. На фоне антигипертензивной терапии у всех больных было отмечено улучшение показателей, характеризующих качество жизни. Средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» достоверно снизился во всех группах, что свидетельствует об уменьшении выраженности симптомов, связанных с АГ. На фоне терапии зофеноприлом, периндоприлом и небивололом отмечено достоверное уменьшение суммарного балла по опроснику, улучшение оценки общего самочувствия и самочувствия, связанного с АГ по ВАШ - «термометру». На фоне терапии эналаприлом отмечено достоверное уменьшение суммарного балла по опроснику и тенденция к улучшению оценки общего самочувств

Уровень 1САМ-1 на фоне применения всех антигипертензивных препаратов имел тенденцию к снижению, не достигшую статистической значимости как в группах мужчин, так и в группах женщин.

В группе зофеноприла выявлено достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности как у мужчин с 3,67 (2,75;4,1) до 2,06 (1,35;2,86) (р=0,001), так и у женщин с 3,8 (2,86;4,31) до 2,86 (1,97;3,2) (р=0,02) (р между группами 0,10). Тенденция к снижению индекса НОМА выявлена при лечении периндоприлом в группе мужчин с 3,31 (2,52;3,72) до 2,81

(1,94;3,09) и в группе женщин с 3,36 (2,53;3,7) до 2,79 (1,94;3,02) (р=0,06 в обеих группах, р между группами 0,92). Под влиянием эналалрила индекс НОМА достоверно снижался в группе мужчин с 3,82 (2,84;4,4) до 3,16 (2,23;3,57) (р=0, (р=0,07) (р между группами 0,57).04), и имел тенденцию к снижению в группе женщин с 4,09  (3,26;4,68) до 3,51  (2,59;3,86).

Достоверных изменений индекса инсулинорезистентности под влиянием небиволола не выявлено ни в группе мужчин, ни в группе женщин.

Таким образом, оценка динамики воспалительных показателей и инсулинорезистентности под влиянием лечения зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и небивололом в зависимости от тендерных различий выявила однонаправленное изменение указанных параметров без статистически значимых отличий.

Вывод. Результаты работы показали, что у больных АГ с МС более значимо повышены уровни маркеров воспаления и инсулинорезистентности по сравнению с больными АГ без МС.

Доказано, что, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и высокоселективный    бета-адреноблокатор    небиволол    обладают дополнительными плейотропными свойствами и могут быть использованы для фармакологической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и инсулинорезистентности.

Обоснована эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных АГ с МС на основе изучения их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.