Влияние антиконвульсантов на безопасность регионарной анестезии у детей с ДЦП и сопутствующей эпилепсией при операциях на тазобедренном суставе

Одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний у детей с ДЦП является эпилепсия. Распространённость этой патологии, по данным разных авторов, достигает 33 % [1] и предопределяет необходимость долгосрочной медикаментозной терапии, которая в ряде случаев осложняется развитием гипокоагуляции. Частота нарушений в свёртывающей системе крови, связанная с длительным с приёмом антиконвульсантов, оценивается в диапазоне от 4 до 20,7 % [2, 3].

Травматичные ортопедические вмешательства на фоне низкого нутритивного статуса, исходной анемии [1, 4–10], а также побочного действия противоэпи-лептических препаратов на систему кроветворения, гемостаза и синтетическую функцию печени [11, 12],

осложняют курацию этих пациентов и требуют тщательного подхода к выбору метода анестезии и послеоперационного обезболивания.

Ингаляционная анестезия с ИВЛ в сочетании с продлённой эпидуральной блокадой является наиболее распространённой практикой при обеспечении операций по поводу спастического вывиха бедра с многоуровневой мышечно-сухожильной пластикой у пациентов с ДЦП. Безопасность этой методики доказана целым рядом крупномасштабных исследований [13–15]. Тем не менее, до сих пор остаётся открытым вопрос о целесообразности её использования у детей с эпилепсией, принимающих антиконвульсанты, ввиду потенциального риска геморрагических осложнений (эпидуральная гематома) [16–18]. Безопасность продлённых периферических блокад на фоне базовой противоэпилептической терапии также изучена недостаточно, равно как нет и сравнительных данных об использовании регионарных методик у этой категории пациентов [19].

Цель исследования – оценить влияние терапии антиконвульсантами на систему гемостаза и безопасность использования регионарных методов обезболивания у детей с ДЦП и сопутствующей эпилепсией при операциях на тазобедренном суставе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нулевая гипотеза основана на предположении, что терапия антиконвульсантами не влияет на показатели системы гемостаза и риск геморрагических осложнений на фоне продлённой эпидуральной анальгезии или периферических блокад при операциях на тазобедренном суставе у детей с ДЦП и сопутствующей эпилепсией.

Структура – проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование. Рандомизация проведена методом генерации случайных чисел (.

Объект исследования – дети с ДЦП средней и тяжёлой степени (по GMFCS), которым были выполнены односторонние многоуровневые вмешательства на нижних конечностях по поводу спастического вывиха (подвывиха) бёдер.

Исследование выполнено в ФГБУ «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с января по декабрь 2019 г., одобрено этическим комитетом учреждения и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Все лица, включенные в данное исследование, или их законные представители дали письменное информированное согласие, обследование проводилось в соответствии с правилами клинической практики, утверждёнными в РФ (Приказ МЗ РФ № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» от 1 апреля 2016 г.) [20].

Критерии включения :

• 1)    возраст от 3 до 17 лет;

• 2)    степень нарушения моторных функций – III–V уровень по GMFCS;

• 3)    односторонние паллиативные или реконструктивные вмешательства на тазобедренном суставе в сочетании с многоуровневой мышечно-сухожильной пластикой нижней конечности;

• 4)    сопутствующая эпилепсия и терапия антиконвульсантами.

Критерии исключения – двусторонние реконструктивные вмешательства на тазобедренных суставах за одну операционную сессию.

Характеристика пациентов и методов исследования

В исследование включено 45 детей, из них 31 мальчик и 14 девочек. В зависимости от способа периоперационной анальгезии все пациенты были распределены на 3 группы, по 15 человек в каждой, сопоставимые между собой по основным факторам, влияющим на результаты и исход лечения. Данные представлены в таблице 1.

В первой (контрольной) группе пациенты были без сопутствующей эпилепсии, а обезболивание проводилось методом продленной эпидуральной анальгезии (ПЭА) – prolonged epidural analgesia (PEA, n = 15). Пациенты 2-ой и 3-ей групп получали базовую противосудорожную терапию по поводу сопутствующей эпилепсии. Во второй группе для периоперационной анальгезии также использовали ПЭА – prolonged epidural analgesia with epilepsy (PEAWE, n = 15). В 3-ей группе применяли продлённую анальгезию бедренного нерва в сочетании с однократной блокадой седалищного нерва – prolonged conduction analgesia with epilepsy (PCAWE, n = 15).

Из 45 человек, включенных в исследование, 30 (67 %) страдали эпилепсией и получали базовую противосудорожную терапию (пациенты PEAWE и PCAWE групп), которая не прекращалась в предоперационном и послеоперационном периодах. В группе PEAWE у 12 из 15 детей (80 %) была назначена монотерапия эпилепсии, у 3 из 15 (20 %) – комбинированная терапия более чем одним препаратом. В группе PCAWE монотерапию получали 11 из 15 (73 %) пациентов, комбинированную – 4 из 15 (27 %) соответственно. Данные представлены в таблице 2.

Степень операционно-анестезиологического риска оценивали по классификации московского научного общества анестезиологов-реаниматологов (МНОАР). В группе PEA у 11 из 15 пациентов (73 %) определена III степень риска, у 4 из 15 (27 %) – IV; в группе PEAWE у 8 из 15 (53 %) – III степень и у 7 из 15 (47 %) – IV; в группе PCAWE – 10 из 15 детей (67 %) отнесены к III степени и 5 из 15 (33 %) – к IV степени риска (р > 0,05).

Клиническая характеристика пациентов

Таблица 1

Группа	Пол*				Возраст (лет)**	Вес (кг)**	Риск по МНОАР*				Уровень GMFCS*
	мальчики		девочки				III степень		IV степень		III-IV		V
	абс.	%	абс.	%			абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
PEA	8	53	7	47	9 ± 4	23,5 ± 9,3	11	73	4	27	12	80	3	20
PEAWE	11	73	4	27	8,4 ± 3,4	19 ± 5,6	8	53	7	47	9	60	6	40
PCAWE	12	80	3	20	9,1 ± 3,8	22,2 ± 11,8	10	67	5	33	8	53	7	47

Критерий 2; однофакторный дисперсионный анализ – р > 0,05

Таблица 2

Структура противосудорожной терапии

Группа		PEAWE		PCAWE
		абс.	%	абс.	%
Вид терапии	Монотерапия	12	80	11	73
	Комбинированная	3	20	4	27
Препарат	Фенитоин	0		1
	Сультиам	1		0
	Вальпроевая кислота	8		7
	Карбамазепин	2		0
	Леветирацетам	4		6
	Топирамат	2		3
	Окскарбамазепин	0		2

Критерий 2 – p > 0,05

Все дети были прооперированы в условиях общей ингаляционной анестезии с ИВЛ в сочетании с эпидуральной блокадой в группах PEA и PEAWE, с периферической блокадой в группе PCAWE.

Для вводной анестезии использовали пропофол, фентанил, рокурония бромид, в возрастных дозировках на массу тела. В случае выполнения проводниковых методик под наркозом, миорелаксанты на индукцию не применялись. Средняя доза (СО) фентанила перед интубацией трахеи по группам составила 5,0 (1,9) мкг/кг, 5,4 (1,9) мкг/кг, 5,7 (2,0) мкг/кг соответственно (р > 0,05). В качестве ингаляционного агента использовался севоф-люран (Севоран®, Abbott Laboratories, Великобритания).

В группах PEA и PEAWE эпидуральное введение местного анестетика (ропивакаин 0,5 %) осуществляли по схеме: болюс – 2 мг/кг через катетер G20, установленный на уровне дерматома, соответствующего зоне операции (L3–L4), далее по ½ от первоначального объема каждые два часа.

В группе PCAWE ропивакаин 0,15 % вводился через периневральный катетер G20, установленный в проекции бедренного нерва. Также интраоперационно выполнялась дорсо-дорсальная блокада седалищного нерва по Raj. Поиск нервных стволов осуществлялся при помощи нейростимулятора. Общая доза анестетика, применяемая для выполнения блокад, составила 2 мг/кг 0,15 % ропивакаина, по ½ расчетного объема на каждый нерв.

Средняя доза (СО) ропивакаина за время операции в группах составила: PEA – 0,6 (0,2) мг/кг/ч, PEAWE – 0,7 (0,2) мг/кг/ч и PCAWE – 0,7 (0,2) мг/кг/ч (р > 0,05). В раннем послеоперационном периоде в отделении анестезиологии и реанимации (АиР) во всех группах местный анестетик вводился из расчета 0,3 мг/кг/ч 0,2 % ропивакаина с помощью эластомерной помпы, показатели по группам составили 6,5 (2,5) мг/ч, 6,7 (4,1) мг/ч и 6,3 (2,7) мг/ч соответственно (р > 0,05).

По окончании операции все пациенты были экстубированы на операционном столе и переводились в АиР на спонтанном дыхании.

Травматичность выполненных операций оценивали на основании наружной кровопотери, подсчитанной гравиметрическим методом, и количеству ортопедических манипуляций на разных анатомических областях за одну операционную сессию. Данные представлены в таблице 3. С целью консервативного гемостаза интраоперационно и далее через 6 часов после первого введения применялась транексамовая кислота в дозе 15 мг/кг.

Инфузионная терапия проводилась кристаллоидными растворами и статистически значимо не отличалась в исследуемых группах. В группах интраоперационный объём составил: PEA – 24,2 (10,5) мл/кг/ч, PEAWE – 30,4 (9,8) мл/кг/ч и PCAWE – 30 (10,2) мл/кг/ч (р > 0,05). В ближайшем послеоперационном периоде объём инфузии определён 2,1 (0,5) мл/кг/ч, 2,6 (0,7) мл/кг/ч, 2,2 (0,5) мл/кг/ч соответственно (р > 0,05).

Показанием к трансфузии (переливанию) донорской крови и эритроцитсодержащих компонентов при острой анемии вследствие массивной кровопотери являлась потеря 25–30 % объема циркулирующей крови, сопровождавшаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70–80 г/л и гематокрита ниже 25 % и возникновением циркуляторных нарушений.

Критерии оценки :

• 1)    стандартные гемодинамические показатели: среднее артериальное давление (АДср), частота сердечных сокращений (ЧСС), измеренные анестезиологическим монитором;

• 2)    лабораторные показатели (гемоглобин, тромбоциты, показатели гемостазиограммы и тромбоэластограммы);

• 3)    потребность в компонентах крови;

• 4)    анализ осложнений.

Этапы исследования

Контрольные замеры выполняли перед операцией, во время операции (основной этап) и в 6 часов утра следующего после операции дня (1 ПОД).

Статистический анализ проводили с помощью программы StatPlusPro6. Все выборки количественных данных были проверены на нормальность распределения. В случаях нормального распределения данные были описаны как среднее значение и стандартное отклонение (СО), если параметры распределения не отвечали критериям нормальности, данные представляли в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей – Me (Q1; Q3). Cравнение групп проводили методом однофакторного дисперсионного анализа с последующей процедурой множественных сравнений: использовали критерий Ньюмена-Кейлса или вводили поправку Бонферрони. В случаях негауссового распределения использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса, для множественных сравнений – критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки качественных признаков и сравнения долей применяли критерий Σ 2. Во всех случаях уровень значимости α , при котором отвергалась нулевая гипотеза, был принят ≤ 0,05.

Таблица 3

Оценка травматичности операции

Группа	Объем кровопотери (мл)	Объём кровопотери (% ОЦК)	Количество пациентов
			1 манипуляция за 1 операционную сессию		от 2 до 5 манипуляций за 1 операционную сессию		от 6 до 10 манипуляций за 1 операционную сессию
			абс.	%	абс.	%	абс.	%
PEA	120,7 ± 69,2	7 ± 3,3	1	6,7	10	66,7	4	26,6
PEAWE	92,3 ± 31,9	6,5 ± 2,1	2	13,3	11	73,4	2	13,3
PCAWE	102,3 ± 50,8	6,5 ± 2,6	0	0	13	86,7	2	13,3

Критерий 2; однофакторный дисперсионный анализ – р > 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистически и клинически значимых отличий гемодинамических показателей на всех этапах наблюдения между группами не зарегистрировано. Средние значения (СО) измеренных величин находились в пределах возрастного референсного интервала для этой категории пациентов, данные представлены в таблице 4.

Анализ гематологических показателей не показал существенных изменений в исследуемых группах. Снижение уровня гемоглобина, обусловленное интраоперационной кровопотерей и умеренной гемодилюцией, было незначительным и соответствовало постгеморрагической анемии лёгкой степени. В этом контексте статистически значимые отличия, выявленные на основном этапе операции, не имеют клинического значения. Переливание компонентов крови не потребовалось ни одному пациенту в исследуемых группах.

При оценке гемостазиологических показателей зарегистрированы статистически значимые отличия в предоперационном уровне фибриногена у пациентов контрольной группы (PEA). Так, среднее значение (СО) фибриногена в этой группе определено на уровне 2,7 (0,7) г/л, в то время как у детей в группах PEAWE и PCAWE он находился в пределах нижней границы референсного интервала и составил 2 (0,7) и 2,1 (0,6) г/л соответственно (р < 0,05). На основном этапе операции уровень фибриногена снижался во всех группах, что обусловлено интраоперационной кровопотерей, при этом у пациентов, принимающих антиконвульсанты, он был ниже границы референтного интервала и статистически значимо отличался от уровня фибриногена в контрольной группе (р < 0,05). В послеоперационном периоде клини- чески и статистически значимых отличий по уровню фибриногена в исследуемых группах не выявлено (р > 0,05).

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) на основном этапе операции было статистически значимо выше у пациентов в группе PEAWE по сравнению с остальными группами (р = 0,014), его среднее значение (СО) зарегистрировано по верхней границе референтного интервала и составило 37 (4) сек., в то время как в группе PCAWE оно было определено на уровне 34 (3) сек., а в контрольной группе 33 (4) сек. и статистически значимо не отличалось (р > 0,05). Это может быть связано с невысокой статистической мощностью нашего исследования. Динамика основных лабораторных тестов представлена в таблице 5.

При межгрупповой оценке показателей тромбоэластографии статистически и клинически значимых различий на всех этапах наблюдения не зарегистрировано (p > 0,05). Однако обращает на себя внимание факт, что коагуляционный индекс (CI), как интегральный показатель, на предоперационном этапе имел тенденцию к гипокоагуляции в группах с противосудорожной терапией (PEAWE и PCAWE). Это может свидетельствовать о негативном влиянии длительного приёма антиконвульсантов на общий коагуляционный потенциал. Тем не менее, все показатели были в пределах референсных значений, выявленные тенденции не носили угрожающего характера и представляют лишь клинический интерес. Данные представлены в таблице 6.

Следует отметить, что ни в одной из групп не было зарегистрировано ни одного случая геморрагических осложнений.

Таблица 4

Динамика гемодинамических показателей

Группа	Показатели	До операции	Во время операции	1 ПОД
PEA	АДср (мм рт. ст.)	72 ± 8	60 ± 8	71 ± 7
	ЧСС в мин.	124 ± 10	106 ± 11	112 ± 24
PEAWE	АДср (мм рт. ст.)	73 ± 3	58 ± 12	71 ± 9
	ЧСС в мин.	113 ± 15	98 ± 15	110 ± 17
PCAWE	АДср (мм рт. ст.)	73 ± 4	60 ± 6	77 ± 10
	ЧСС в мин.	112 ± 16	104 ± 11	104 ± 15

Однофакторный дисперсионный анализ – p > 0,05.

Таблица 5

Динамика стандартных лабораторных тестов

Показатель	До операции			Во время операции			1 ПОД
	PEA	PEAWE	PCAWE	PEA	PEAWE	PCAWE	PEA	PEAWE	PCAWE
АЧТВ, с	32 (4)	35 (6)	34 (5)	33 (4)*	37 (4)*	34 (3)*	34 (4)	34 (4)	32 (4)
ПТВ, с	12,4 (11,8; 12,9)	13,1 (1,2)	12,4 (0,9)	13,2 (0,8)	13,8 (1,2)	13,5 (1,3)	15,4 (2,0)	14,2 (2,1)	14,5 (1,6)
ТВ, с	16,1 (15,1; 21,5)	17,3 (16,8; 21,6)	18,5 (3,8)	20,1 (5,7)	21,3 (5,9)	21,1 (4,4)	17,1 (4,5)	18,9 (5,1)	17,1 (3,8)
Фибриноген, г/л	2,7 (0,7)*	2,0 (0,7)*	2,1 (0,6)*	2,1 (0,5)*	1,7 (0,6)*	1,6 (0,5)*	3,7 (1)	2,9 (1)	2,9 (1)
АТ III, %	108 (17)	95 (16)	104 (12)	82 (12)	83 (17)	79 (10)	94 (15)	96 (11)	98 (13)
Тромбоциты, ×109	353 (144)	306 (85)	279 (57)	294 (77)	270 (66)	256 (73)	293 (73)	270 (81)	268 (80)
Гемоглобин, г/л	128 (11)	133 (11)	132 (8)	100 (12)*	112 (12)*	108 (9)*	107 (12)	116 (13)	117 (12)

* – однофакторный дисперсионный анализ; критерий Ньюмена-Кейлса – р < 0,05.

Таблица 6

Динамика показателей тромбоэластографии

Показатель	До операции			Во время операции			На 1 ПОД
	PEA	PEAWE	PCAWE	PEA	PEAWE	PCAWE	PEA	PEAWE	PCAWE
R, мин.	7,1 (5,2)	7,2 (5,2; 8,8)	6,6 (2,1)	6,9 (4,7; 8,5)	8,0 (1,9)	6,9 (3,5)	7,4 (4,8; 9,7)	5,5 (4,4; 7)	5,7 (2,1)
K, мин.	1,3 (0,8; 3,5)	1,8 (1,7; 2,9)	2,7 (1,4)	1,4 (1,1; 2,0)	2,2 (1,6; 3,2)	2,4 (1,5; 3,1)	1,5 (1,3; 2,2)	1,8 (1,2;2,4)	1,6 (0,6)
Угол – α , º	59 (19)	54 (16)	58 (15)	64 (13)	52 (17)	45 (13)	63 (16)	64 (59; 70)	63 (11)
MA, мм	59 (8)	53 (9)	55 (8)	57 (7)	52 (7)	49 (6)	62 (6)	60 (9)	61 (10)
CI	1,5 (-4,7; 3,0)	-2,3 (-4,5; -1,0)	-1,6 (3,4)	-0,5 (-2,4; 1,5)	-2,9 (3,7)	-2,6 (4,4)	-1,1 (-,3,6; 1,7)	0,4 (-0,6; 2,4)	0,5 (-2,2; 1,7)
Ly30, %	2,7 (0,3; 5,1)	1,4 (0,6; 3,8)	3,3 (0,7; 9,5)	4,2 (0,7; 6,5)	0,3 (0,1; 1,4)	4,6 (4,0)	0,3 (0; 3,7)	0,8 (0,1; 2,7)	1,1 (0,4; 3,8)

ОБСУЖДЕНИЕ

Зарегистрированные статистически значимые отличия в предоперационном уровне фибриногена у пациентов, принимающих антиконвульсанты, по сравнению с детьми, не получающими противосудорожную терапию, вероятно, обусловлено нарушением белково-синтезирующей функции печени на фоне длительного приёма медикаментов.

В то же время, увеличение АЧТВ в группе PEAWE на высоте кровопотери и гемодилюции (основной этап операции), вероятно, обусловлено относительным снижением коагуляционного потенциала крови в результате ограниченного резерва факторов свёртывания на фоне приёма противоэпилептических препаратов и связано с механизмом их элиминации. Известно, что большинство антиконвульсантов метаболизируются в печени, при этом в результате биотрансформации образуются токсические про- дукты (4-ен-вальпроевая кислота, карбомазепин-10,11-эпоксид и другие), которые при длительном применении могут приводить к лекарственному гепатиту [21–23]. Наряду с этим ингибирующее действие противоэпилептических препаратов на печеночные ферменты в условиях низкой адсорбции витамина K и фолиевой кислоты в пищеварительном тракте способствуют развитию дефицита факторов свёртывания крови и мегалобластной анемии [24].

Таким образом, отклонения в гемостазиологиче-ских показателях, вероятно, отражают негативное влияние длительного приёма антиконвульсантов на систему гемостаза, однако эти изменения клинически незначимы, не несут угрозу кровотечения и связанных с ним осложнений при использовании регионарных методов обезболивания, что согласуется с литературными данными [13,14, 15, 25–26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Базовая противосудорожная терапия с использованием антиконвульсантов у детей с ДЦП и сопутствующей эпилепсией приводит к изменениям в лабораторных тестах с тенденцией к гипокоагуляции, что отражается в уменьшении концентрации фибриногена, удлинении АЧТВ и снижении общего коагуляционного индекса в отрицательный диапазон.

Выявленные изменения не сопровождаются клинически значимой коагулопатией и не увеличивают риск развития геморрагических осложнений при использовании регионарных методов обезболивания во время операций на тазобедренном суставе в сочетании с многоуровневой мышечно-сухожильной пластикой.