Влияние бронхолитической терапии на частоту послеоперационных осложнений и выживаемость больных раком легкого с хронической обструктивной болезнью легких

Рак легких и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают лидирующие позиции среди причин смертности в мире [1, 2]. Следует отметить, что в развитии этих заболеваний лежат общие воспалительные и генетические пути, а также патологические процессы, связанные с курением и потреблением никотинсодержащих изделий [3, 4]. По этим причинам сочетание немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и ХОБЛ является достаточно частым явлением. Так, впервые выявленный диагноз ХОБЛ у больных раком легких определяется в 37–63 % случаев [5].

Основным методом лечения НМРЛ до настоящего времени остается хирургический, который может применяться как в самостоятельном виде (на ранних стадиях рака) [6, 7], так и в комбинации с лучевой и/или химиотерапией (при местнораспространенном опухолевом процессе) [8, 9]. Лечение НМРЛ у больных с сопутствующей ХОБЛ является сложной задачей. С одной стороны, наличие ХОБЛ может значительно увеличивать частоту развития интра- и послеоперационных осложнений [10–13]. При этом большое значение придается таким прогностическим факторам, как возраст больного, нутритивный статус, коморбид-ный фон, состояние функции внешнего дыхания и объем резекции легкого [14–17]. С другой стороны, развитие послеоперационных осложнений, особенно со стороны бронхолегочной и сердечно- сосудистой систем, оказывает негативное влияние на выживаемость больных НМРЛ [18–21]. В связи с этим при планировании хирургического лечения у больных НМРЛ в сочетании с ХОБЛ особое внимание уделяется предоперационной подготовке и послеоперационной реабилитации, направленной на достижение оптимальной и устойчивой бронходилатации для профилактики развития бронхолегочных осложнений, что может быть достигнуто за счет использования современных ингаляционных бронхолитиков [22–24].

Цель исследования – изучение влияния периоперационной бронхолитической терапии, проводимой у больных раком легкого в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, на частоту развития послеоперационных осложнений и выживаемость.

Материал и методы

В НИИ онкологии Томского НИМЦ в период с 2016 по 2021 г. проведено открытое рандомизированное проспективное сравнительное исследование, в которое было включено 66 больных НМРЛ IВ–IIIА стадии в сочетании с ХОБЛ I–III стадии по классификации GOLD [24]. В соответствии с поставленной целью больные распределены в 3 группы:

– основная группа (НАХТ и радикальная операция, n=22) – на протяжении 6 нед до операции и 6 нед после нее использовался ингаляционный длительно действующий бронхолитик тиотропия бромид (группа ТБ);

– группа сравнения (НАХТ и радикальная операция, n=21) – на периоперационном этапе в аналогичные сроки применялся комбинированный ингаляционный короткодействующий бронхолитик ипратропия бромид/фенотерол (группа КДБ);

– группа контроля (радикальная операция, n=23) – в послеоперационном периоде в течение 6 нед использовался комбинированный ингаляционный короткодействующий бронхолитик ипра-тропия бромид/фенотерол.

Для рандомизации больных в группы ТБ и КДБ был использован метод случайного выбора запечатанных пронумерованных конвертов, содержащих указание на вид ингаляционного препарата. Группа контроля сформирована методом сплошной выборки, больные по не зависящим от исследования причинам не получали НАХТ (отсутствие верификации опухоли до начала хирургического лечения, отказ от системной химиотерапии). Данное исследование не предполагало влияния на выбор тактики лечения НМРЛ.

Больные в исследуемых группах были сопоставимы по основным клинико-морфологическим критериям (p>0,05). Детальная характеристика больных, включая пол и возраст, статус и стаж курения, фенотип и степень тяжести ХОБЛ, а также анамнез респираторных инфекций, была представлена нами ранее [25]. Следует отметить, что преобладали местнораспространенные формы НМРЛ: наиболее часто регистрировалась III A стадия (48,5 %), реже наблюдались II B (21,2 %), II A (13,6 %) и I B (16,7 %) стадии. Гистологически чаще встречался плоскоклеточный рак (71,2 %), чем аденокарцинома (27,3 %).

Неоадъювантная химиотерапия в количестве 2 курсов проводилась дуплетами на основе карбоплатина с использованием винорелбина, паклитаксела и гемцитабина. Клинико-рентгенологический ответ опухоли на НАХТ в группах ТБ и КДБ существенно не отличался (p>0,05), в большинстве случаев был представлен стабилизацией (88,4 %). Радикальные операции были проведены у всех больных и включали лобэктомии (47 %), билобэктомии (22,7 %) и пневмонэктомии (30,3 %). Достоверных межгрупповых отличий по объему хирургического лечения не было (p>0,05). Результаты непосредственной эффективности НАХТ и хирургического лечения были освещены нами в предыдущей публикации [25].

В данной статье мы приводим анализ течения послеоперационного периода и однолетней выживаемости больных НМРЛ с ХОБЛ, которые получали различные варианты бронхолитической терапии. Послеоперационные осложнения оценивали в соответствии с классификацией TMM (Thoracic Morbidity and Mortality) [26]. Выживаемость изучали с учетом больных, умерших от сопутствующих неонкологических заболеваний, и проводили на основании следующих критериев: частота и сроки развития рецидивов, метастазов и летальных исходов.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics версии 23.0 (США). Качественные показатели представлены в виде абсолютных и относительных частот, n (%). Для сравнения качественных независимых переменных применялся χ2-критерий Пирсона. Кривые выживаемости больных строили в соответствии с методом Каплана–Майера. Для сравнения кривых выживаемости применялся «log-rank test». Статистически значимыми считали результаты при p<0,05.

Результаты

Всего в сравниваемых группах зарегистрировано 56 осложнений, которые развились у 41 (62,1 %) больного (табл. 1). В 15 (22,7 %) случаях осложнения были сочетанными, т.е. более одного осложнения на больного. В группе ТБ послеоперационные осложнения были выявлены у 9 (40,9 %) больных, в группе КДБ – у 14 (66,7 %) и в группе контроля – у 18 (78,3 %).

Все послеоперационные осложнения мы традиционно разделили на нехирургические и хирургические. При анализе характера нехирургических осложнений было отмечено, что чаще всего

Таблица 1/Table 1

Характеристика послеоперационных осложнений Characteristics of postoperative complications
Параметры/Parameters	Группа ТБ/ Group TB (n=22) 1	Группа КДБ/ Group SAB (n=21) 2	Группа контроля/ Control group (n=23) 3	p1–2	p1–3	p2–3
Кол–во больных с осложнениями/ Number of patients with complications	9 (40,9 %)	14 (66,7 %)	18 (78,3 %)	0,091	0,011	0,389
Кол–во осложнений/Number of complications	13 (59,1 %)	20 (95,2 %)	23 (100 %)	0,002	<0,001	1,000
Нехирургические осложнения/Non–surgical complications
Кол–во больных с осложнениями/ Number of patients with complications	5 (22,7 %)	9 (42,9 %)	12 (52,2 %)	0,160	0,042	0,537
Кол–во осложнений/Number of complications	8 (36,4 %)	14 (66,7 %)	17 (73,9 %)	0,047	0,012	0,599
Бронхолегочные осложнения/Bronchopulmonary complications
Всего/Total	4 (18,2 %)	11 (52,4 %)	15 (65,2 %)	0,019	0,002	0,388
Пневмония/Pneumonia	1 (4,5 %)	5 (23,8 %)	7 (30,4 %)	0,069	0,024	0,623
Плеврит/Pleurisy	2 (9,1 %)	2 (9,5 %)	1 (4,3 %)	0,962	0,524	0,497
Обострение ХОБЛ/COPD exacerbation	1 (4,5 %)	4 (19 %)	7 (30,4 %)	0,139	0,024	0,384
Сердечно–сосудистые осложнения/Cardiovascular complications
Всего/Total	4 (18,2 %)	3 (14,3 %)	2 (8,7 %)	0,730	0,350	0,560
Нарушение ритма/Arrhythmia	4 (18,2 %)	3 (14,3 %)	1 (4,3 %)	0,679	0,125	0,253
Инфаркт миокарда/Myocardial infarction	–	–	1 (4,3 %)	1,000	0,323	0,334
Хирургические осложнения/Surgical complications
Кол–во больных с осложнениями/ Number of patients with complications	4 (18,2 %)	5 (23,8 %)	6 (26,1 %)	0,206	0,524	0,862
Кол–во осложнений/Number of complications	5 (22,7 %)	6 (28,6 %)	6 (26,1 %)	1,000	0,927	0,920
Несостоятельность культи бронха/ Bronchial stump failure	2 (9,1 %)	3 (14,3 %)	3 (13 %)	0,596	0,674	0,905
Эмпиема плевры/Pleural empyema	1 (4,5 %)	2 (9,5 %)	1 (4,3 %)	0,522	0,577	0,924
Кровотечение/Bleeding	–	–	1 (4,3 %)	1,000	0,323	0,334
Длительный сброс воздуха по дренажам/ Prolonged air leakage through the drains	2 (9,1 %)	1 (4,8 %)	1 (4,3 %)	0,962	0,963	0,924
Послеоперационные осложнения по TMM/Postoperative complications according TMM system
II степень/Grade II
Пневмония/Pneumonia	1 (4,5 %)	5 (23,8 %)	7 (30,4 %)	0,069	0,024	0,623
Плеврит/Pleurisy	2 (9,1 %)	2 (9,5 %)	1 (4,3 %)	0,962	0,524	0,497
Обострение ХОБЛ/COPD exacerbation	1 (4,5 %)	4 (19 %)	7 (30,4 %)	0,139	0,024	0,384
Нарушение ритма/Arrhythmia	4 (18,2 %)	3 (14,3 %)	1 (4,3 %)	0,730	0,140	0,253
IIIа степень/Grade IIIа
Длительный сброс воздуха по дренажам/ Prolonged air leakage through the drains	2 (9,1 %)	1 (4,8 %)	1 (4,3 %)	0,962	0,963	0,924
Несостоятельность культи бронха/ Bronchial stump failure	1 (4,5 %)	2 (9,5 %)	3 (13 %)	0,522	0,317	0,714
Эмпиема плевры/Pleural empyema	1 (4,5 %)	2 (9,5 %)	1 (4,3 %)	0,522	0,577	0,924
IIIb степень/Grade IIIb
Несостоятельность культи бронха/ Bronchial stump failure	1 (4,5 %)	1 (4,8 %)	–	0,974	0,302	0,290
Свернувшийся гемоторакс/Clotted hemothorax	–	–	1 (4,3 %)	1,000	0,323	0,334
IVa степень/Grade IVa
Инфаркт миокарда/Myocardial infarction	–	–	1 (4,3 %)	1,000	0,323	0,334
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.

Таблица 2/Table 2

Одногодичная выживаемость больных

One-year survival rate of patients

Параметры/Parameters	Группа ТБ/ Group TB (n=22) 1	Группа КДБ/ Group SAB (n=21) 2	Группа контроля/ Control group (n=23) 3	p 1–2	p 1–3	p 2–3
Общая выживаемость/Overall survival	18 (90 %)	17 (89,5 %)	13 (61,9 %)	0,957	0,037	0,045
Безрецидивная выживаемость/ Relapse-free survival	16 (80 %)	14 (73,7 %)	10 (47,6 %)	0,640	0,032	0,093
Больных с прогрессированием/ Patients with progression	4 (20 %)	5 (26,3 %)	11 (52,4 %)	0,640	0,032	0,093
Локальные рецидивы/Local recurrence	3 (15 %)	4 (21,1 %)	5 (23,8 %)	0,623	0,477	0,835
Отдаленные метастазы/Distant metastases	1 (5 %)	1 (5,3 %)	6 (28,6 %)	0,971	0,045	0,053
Умерли от прогрессирования/ Died from progression	2 (10 %)	2 (10,5 %)	8 (38,1 %)	0,957	0,037	0,045

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

регистрировались бронхолегочные и сердечнососудистые осложнения. В большинстве случаев (67,8 %) эти осложнения соответствовали II степени тяжести.

Среди бронхолегочных осложнений преобладала послеоперационная внутрибольничная пневмония: в группе ТБ – у 1 (4,5 %), в группе КДБ – у 5 (23,8 %), в группе контроля – у 7 (30,4 %) больных (табл. 1). Различия в группе ТБ и в контрольной группе были достоверны (р=0,024). Далее по частоте следовали обострения ХОБЛ: в группе ТБ наблюдались у 1 (4,5 %) больного, в группе сравнения с применением КДБ они встречались чаще – у 4 (19 %) больных, но самое большое количество больных с данным осложнением было зафиксировано в группе контроля – у 7 (30,4 %) больных. При этом различия в группе ТБ и в группе контроля были значимыми (р=0,024). Плеврит, чаще реактивного характера, суммарно был диагностирован у 5 (7,6 %) больных. Значимых различий между исследуемыми группами по этому показателю не выявлено (р>0,05).

Из сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто встречались пароксизмы фибрилляции предсердий (ФП), которые были выявлены у 8 (12,1 %) больных: в группе ТБ – 4 (18,2 %), в группе КДБ – 3 (14,3 %) и в группе контроля – 1 (4,3 %). Инфаркт миокарда (ИМ) развился у 1 (1,8 %) больного в группе контроля и был расценен как осложнение IVа степени. Достоверных различий по частоте сердечно-сосудистых осложнений в группах не было (р>0,05).

Послеоперационные хирургические осложнения в основном соответствовали IIIа степени и были представлены несостоятельностью культи бронха (9,1 %) с исходом в эмпиему плевры (6,1 %), а также продленным (более 7 дней) сбросом воз- духа по дренажам (6,1 %). Послеоперационные хирургические осложнения IIIb степени отмечены у 3 (4,5 %) больных. В группах ТБ и КДБ у 2 больных в связи с недостаточностью культи бронха были выполнены реторакотомии с ушиванием дефектов – 1 (4,5 %) и 1 (4,8 %) соответственно. В контрольной группе у 1 (4,3 %) больного на 1-е сут после операции был выявлен свернувшийся гемоторакс, по поводу чего проведена торакоскопия с удалением сгустков и санацией плевральной полости. Значимых различий между группами по структуре и частоте послеоперационных хирургических осложнений не отмечено (р>0,05) (табл. 1).

Одногодичная выживаемость была изучена у 60 из 66 больных, получивших лечение по сравниваемым методам: в группе ТБ – у 20 из 22 больных, в группе КДБ – у 19 из 21 больного, в группе контроля – у 21 из 23 больных. За указанный период времени от неонкологических причин в группе ТБ умерло 2 (9,1 %) больных (оба от ИМ), в группе КДБ – 2 (9,5 %) больных (один от пневмонии COVID-19 и один от ТЭЛА) и в группе контроля – 2 (8,7 %) больных (один от пневмонии и один от ИМ). Значимых отличий по количеству больных, умерших от неонкологических заболеваний, в сравниваемых группах не было (р>0,05).

В группе ТБ прогрессирование заболевания выявлено у 4 (20 %) больных (табл. 2): в виде местных рецидивов – 3 (15 %) и отдаленного метастазирования – 1 (5 %). От прогрессирования опухолевого процесса за указанный период времени умерло 2 (10 %) больных. Без рецидивов и метастазов в течение одного года живы 16 больных (80 %). В итоге, одногодичная безрецидивная и общая выживаемость составила 80 и 90 % соответственно (рис. 1, 2).

В группе КДБ прогрессирование опухолевого процесса зафиксировано у 5 (26,3 %) больных:

Рис. 1. Безрецидивная одногодичная выживаемость больных НМРЛ. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. One-year relapse-free survival rate for patients with NSCLC. Note: created by the authors

Рис. 2. Общая одногодичная выживаемость больных НМРЛ. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Overall one-year survival rate for patients with NSCLC.

Note: created by the authors

местные рецидивы – 4 (21,1 %), отдаленный метастаз – 1 (5,3 %). В течение периода наблюдения умерло 2 (10,5 %) больных. Без признаков прогрессирования НМРЛ на протяжении 1 года живы 14 (73,7 %) больных. Одногодичная безрецидивная и общая выживаемость составила 73,7 и 89,5 % соответственно.

В группе контроля прогрессирование НМРЛ отмечено у 11 (52,2 %) больных. Местные рецидивы выявлены у 5 (23,8 %) больных, отдаленные метастазы – у 6 (28,6 %) больных. От прогрессирования рака в течение года умерло 8 (38,1 %) больных. Без рецидивов и метастазов 1 год прожили 10 (47,6 %) больных. Таким образом, безрецидивная и общая выживаемость больных составила 47,6 и 61,9 % соответственно.

Обсуждение

Хроническая обструктивная болезнь легких у больных НМРЛ является основной причиной послеоперационных респираторных осложнений [11]. Известно, что если частота послеоперационных осложнений у больных раком легкого (РЛ) находится на уровне 13–40 %, то у больных РЛ в сочетании с ХОБЛ она значимо повышается до 60 %, а количество легочных осложнений достоверно увеличивается с 15,4–35 % до 65 % [12, 15, 17–20, 27]. По литературным данным, частота пневмонии после резекции легких колеблется в пределах 5,3–22 %, а факторами риска являются курение, наличие ХОБЛ, пожилой возраст, распространенная стадия НМРЛ, сахарный диабет, а также проведение НАХТ или химиолучевой терапии [12, 17, 20, 27, 28].

В нашем исследовании в структуре послеоперационных нехирургических осложнений превалировала бронхолегочная инфекционно-воспалительная патология, включая пневмонии (23,2 %) и обострения ХОБЛ (21,4 %), гораздо реже встречались плевриты (7,6 %). При этом частота пневмоний и обострений ХОБЛ была минимальной в группе с периоперационной бронхолитической подготовкой ТБ. Таким образом, на основании проведенного исследования показано, что периоперационная бронхолитическая подготовка в группе ТБ, в целом, достоверно снижает частоту послеоперационных респираторных осложнений относительно группы контроля и группы КДБ (р˂0,05). Полученные нами результаты соотносятся с литературными данными [21].

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при торакальных операциях чаще представлены аритмией и инфарктом миокарда и составляют ~30 % всех осложнений после легочных резекций. По литературным данным, частота ФП при операциях на легких достигает 4–32 %, она чаще развивается в течение первых 5 сут после вмешательства и связана с большим объемом удаляемой легочной ткани и смещением органов средостения [15, 17, 18, 27, 29]. В нашем исследовании нарушения сердечного ритма в виде пароксизмов ФП (12,1 %) развились после наиболее травматичных операций (пневмонэктомий и билобэктомий справа). Все больные были старше 60 лет с коморбидным фоном, в большинстве случаев им потребовалась фармакологическая кардиоверсия.

Инфаркт миокарда у больных НМРЛ в раннем послеоперационном периоде является грозным осложнением, которое выявляется с частотой 0,4–2 % [18, 30]. В нашей работе ИМ развился в 1 (1,8 %) случае – у больного 67 лет в раннем послеоперационном периоде зарегистрирована фибрилляция желудочков, произошла остановка сердца и развился острый ИМ 2-го типа, что потребовало проведения реанимационных мероприятий и лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Полученные нами результаты соотносятся со среднестатистическими мировыми данными [15, 27, 29, 30].

По данным литературы, послеоперационные хирургические осложнения встречаются у 3,1–34,9 % больных [14, 31]. В ряде исследований показано [14, 17, 18, 20, 27, 31], что после хирургического лечения у больных НМРЛ в основном отмечались осложнения, соответствующие II (22,1–62 %), IIIа (10,3–17 %) и IIIb (1,7–6,8 %) степени тяжести. В нашем исследовании хирургические осложнения в основном были представлены IIIa (21,2 %) и IIIb (4,5 %) степенями тяжести, что соответствует литературным данным.

Сравнительный анализ выживаемости показал, что комбинированное лечение в группе ТБ значимо повышает одногодичную безрецидивную (p=0,032) и общую (p=0,037) выживаемость относительно контрольной группы (табл. 2). Неоадъювантная химиотерапия в группе ТБ позволяет значимо сократить количество больных с прогрессированием на 32,4 % (р=0,032), в основном за счет снижения частоты отдаленных метастазов на 23,6 % (р=0,045), относительно контрольной группы, в которой хирургическое лечение проводилось без системной химиотерапии. В группе КДБ, в которой также применялась НАХТ, результаты одногодичной безрецидивной и общей выживаемости уступали показателям группы ТБ, но были лучше, чем в группе контроля, – 73,7 vs 47,6 % (р=0,093) и 89 vs 61,9 % (р=0,045) соответственно.