Влияние дистресса на неоангиогенез у больных раком яичников

Рак яичников на ранних стадиях развития, как правило, протекает бессимптомно. Более 60 % пациенток на момент постановки диагноза имеют III–IV стадию, что отражается на прогнозе заболевания. Одногодичная летальность при раке яичников составляет 22 % [1].

Сам факт постановки диагноза, который несет в себе угрозу инвалидизации, социальной изоляции и смерти, а также процесс противоопухолевого лечения травмируют психику пациенток и являются причиной дистресса различной степени выраженности. По определению основателя коллегии по коррекции дистресса Национальной противораковой сети США Jimmie С. Holland дистресс – это мультифактори-альное, неприятное, эмоциональное переживание в психосоциальной, социальной и/или духовной сферах, которое мешает справляться с болезнью, ее симптомами и лечением [2]. Дистресс является фактором, снижающим качество жизни онкологических больных, что обусловливает необходимость его своевременной диагностики и коррекции [3, 4].

Поддержание качества жизни пациентов является второй по значимости задачей противоопухолевого лечения после общей выживаемости [5]. Согласно современному международному стандарту оказания онкологической помощи, дистресс является одним из 6 основных физиологических показателей, определяемых у онкологических больных при поступлении в стационар, наряду с пульсом, температурой тела, артериальным давлением, частотой дыхательных движений и болью [6, 7].

В экспериментальных исследованиях установлен механизм прямой связи между дистрессом и прогрессированием опухолевого процесса. Хронический дистресс, испытываемый пациентками, приводит к активации симпатической нервной системы с последующим повышением уровня катехоламинов в сыворотке крови и в опухолевой ткани. Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) связываются с адренорецепторами опухолевых клеток и клеток опухолевого микроокружения. Хроническая адренергическая стимуляция активи- рует процессы роста опухоли, инвазии и миграции опухолевых клеток, неоангиогенеза [8, 9].

Ключевую роль в процессе неоангиогенеза опухоли играет фактор роста эндотелия сосудов семейства А (VEGF A). Повышение уровня VEGF А в опухоли происходит вследствие гипоксии. Это приводит к быстрому росту кровеносных сосудов, которые снабжают опухоль кислородом и нутриентами, что крайне важно для усиления ее роста. В метаанализе 16 исследований было показано, что повышенный уровень VEGF A в сыворотке крови и опухолевой ткани у пациенток, страдающих раком яичников, является независимым фактором прогноза, связанным со снижением показателей общей и безрецидивной выживаемости [10].

В литературе нам не удалось найти исследований, посвящённых связи уровня дистресса у онкологических больных и сывороточного VEGF A.

Целью исследования является изучение взаимосвязи между уровнем сывороточного VEGF A и психологическим дистрессом у больных раком яичников.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование «поперечного среза», в которое включено 100 пациенток с морфологически верифицированным

Таблица 1 характеристики пациенток, включенных в исследование

Для выявления дистресса применяли «Скрининговый опросник дистресса», разработанный национальной противораковой сетью США, в адаптации на русский язык И.Н. Олейниковой и соавт. [11]. Разрешение на перевод с английского языка на русский и валидацию данной методики для использования в России у женщин со злокачественными новообразованиями было получено в письменном виде у председателя Коллегии Национальной противораковой сети США по лечению дистресса Jimmie C. Holland.

Методика состоит из двух частей. Первая – термометр дистресса, на котором пациенткам предлагалось отметить по шкале от 0 до 10, насколько выраженный дистресс они испытывали за прошедшую неделю, где 0 – отсутствие дистресса, а 10 – крайне выраженный дистресс. Вторая часть – список из 39 вопросов, касающихся социальной, психической, духовной сферы и физического состояния пациентки, которые позволяют выявить причины дистресса.

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы Medcalc. Для оценки распределения (параметрическое/ непараметрическое) всех количественных признаков мы использовали критерии типа Колмогорова – Смирнова. Корреляцию непараметрических данных оценивали с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Регрессионный анализ проводили методом множественной регрессии.

Результаты

Уровень VEGF A у больных раком яичников находился в пределах от 29,94 пг/мл до 2240,01 пг/мл. По критерию типа Колмогорова – Смирнова данный показатель был непараметрическим (р=0,0022). Медиана показателя VEGF A составила 325,77 ± 451,69 пг/мл.

Был проведен анализ корреляции уровня сывороточного VEGF A с возрастом больных раком яичников, стадией заболевания, гистологическим подтипом и степенью дифференцировки опухоли (табл. 2). Уровень сывороточного VEGF A статистически значимо коррелировал со стадией заболевания (коэффициент ранговой корреляции Спирмена rho=0,30; 95 % ДИ=0,02–0,536, p<0,05). Корреляции с возрастом пациенток, гистологическим подтипом и степенью дифференцировки опухоли не было.

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа между уровнем сывороточного VegF a и возрастом, стадией заболевания, гистологическим подтипом и степенью дифференцировки опухоли у больных раком яичников

Клинические характеристики	Коэффециент корреляции Спирмена, rho	95 % доверительный интервал, ДИ	Уровень значимости, p
Возраст	0,20	-0,03–0,41	>0,05
Стадия	0,30	0,02–0,54	<0,05
Гистологический подтип опухоли	0,22	-0,07–0,47	>0,05
Степень дифференцировки опухоли	-0,07	-0,41–0,29	>0,05

Медиана баллов по «Термометру дистресса» у пациенток, включенных в исследование, составила 4 ± 2,4 балла. Клинически значимый дистресс (отметка на «Термометре дистресса» 4 и выше) был диагностирован у 54 (54 %) пациенток. С целью определения взаимосвязи между дистрессом и клиническо-анамнестическими данными был проведен анализ корреляции между дистрессом и возрастом, образованием, семейным положением больных, стадией заболевания и типом получаемого лечения. Уровень дистресса не коррелировал с возрастом, образованием, семейным положением больных и стадией заболевания (р>0,05).

Была получена статистически значимая корреляция между уровнем дистресса и типом получаемого лечения (коэффициент корреляции Спирмена rho=-0,28; 95 % ДИ=-(0,5–0,03), р<0,05). Пациентки перед хирургическим этапом лечения испытывали более выраженный дистресс.

Уровень сывороточного VEGF A у больных РЯ значимо коррелировал с дистрессом, коэффициент корреляции Спирмена составил 0,33; 95 % ДИ=0,11–0,52, p<0,004. Также нами была выявлена статистически значимая корреляция между стадией заболевания и уровнем сывороточного VEGF A (p<0,05). При этом не было выявлено корреляции между дистрессом и стадией опухолевого процес-

Рис. 1. Результаты регрессионного анализа взаимосвязи между сывороточным VEGF A и дистрессом у больных раком яичников са (коэффициент корреляции Спирмена rho=0,19; 95 % ДИ=-0,06–0,43, p>0,05). Методом регрессионного анализа установлено, что дистресс является независимым фактором, повышающим VEGF A в сыворотке крови больных раком яичников (p<0,05) (рис. 1).

Обсуждение

Уровень сывороточного VEGF A у больных РЯ статистически значимо коррелировал со стадией заболевания и не коррелировал с возрастом, гистотипом и степенью злокачественности опухоли. Полученные результаты подтверждают данные ранее проведенных исследований [12].

Анализ распространенности дистресса у больных раком яичников, включенных в проведенное исследование, показал, что клинически значимый дистресс был выявлен у 57,1 % пациенток, что несколько выше, чем в ранее опубликованных исследованиях. В метаанализе S. Watts et al. частота дистресса у 3623 больных раком яичников составила 20–30 % [13]. По данным T.R. Norton et al., дистресс испытывают 20 % больных РЯ [14]. В исследовании В.А. Чулковой с соавт. распространенность дистресса у больных с опухолями женской репродуктивной системы находилась в пределах от 16 до 18 % [15].

Нами не выявлено взаимосвязи между дистрессом и возрастом пациенток, их семейным положением, уровнем образования, стадией заболевания. Аналогичные данные получены в крупных зарубежных исследованиях [16, 17]. Уровень дистресса значимо коррелировал с проводимым лечением. Данное обстоятельство можно объяснить тем, что больные РЯ, анкетированные до начала лечения и перед хирургическим вмешательством, имели небольшой период времени с момента постановки диагноза и испытывали более выраженный дистресс.

Нами установлено, что дистресс является независимым фактором, повышающим VEGF A в сыворотке крови больных РЯ. Это может являться подтверждением связи процессов неоангиогенеза в опухоли и психологического статуса. Механизм влияния дистресса, испытываемого онкологическими больными, на образование новых кровеносных сосудов опухоли был изучен в проведенных ранее исследованиях. Доказано, что в норме симпатическая нервная система может запускать процессы заживления ран через стимуляцию активации процессов ангиогенеза [18].

У онкологических больных под воздействием хронического дистресса происходит активация симпатической нервной системы, что ведет к повышению концентрации катехоламинов в опухолевой ткани и ткани опухолевого микроокружения. Взаимодействие катехоламинов с бета-адренорецепторами клеток опухоли и клеток эндотелия сосудов модулирует экспрессию генов VEGF A [19]. Исследования с использованием фармакологических и генетических ингибиторов неоангиогенеза подтвердили, что индуцированная симпатической нервной системой регуляция неоангиогенеза опосредует стрессовое воздействие на рост и метастазирование опухоли in vivo [20]. Исследования на клетках рака яичников человека линий Hey-A8 и SKOV3ip1 показали, что данный механизм реализуется через аденилатциклазную систему вторичных внутриклеточных посредников [20, 21]. Важную роль в процессе неоангиогенеза опухоли играют макрофаги. Человеческие и мы- шиные макрофаги экспрессируют VEGF A и матричные металлопротеиназы при адренергической стимуляции [22]. Это, в свою очередь, индуцирует образование новых кровеносных сосудов и провоцирует появление инвазивных свойств опухоли с помощью ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса [23].