Влияние фактора полиморбидности на прогноз пожизненных радиационных рисков смертности от злокачественных новообразований

Полиморбидность характеризуется наличием у человека нескольких хронических заболеваний, что, с одной стороны, выражается в увеличении вероятности умереть раньше, чем в среднем в популяции, а, значит, приводит к уменьшению пожизненного риска смерти от радиационно-обусловленного злокачественного новообразования (ЗНО) за счёт повышения вероятности смерти от других причин. С другой стороны, человек, имеющий меньше хронических заболеваний, чем в среднем в популяции для данного возраста, имеет меньшую вероятность смерти, чем в среднем в популяции, а, значит, вероятность дожить до радиационно-обусловленного ЗНО у него выше. Величина пожизненного радиационно-обусловленного риска напрямую зависит от вероятности дожития от одного заданного возраста до другого. Под пожизненным радиационным

Меняйло А.Н.* – вед. научн. сотр., к.б.н.; Чекин С.Ю. – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Щукина Н.В. – ст. науч. сотр.; Иванов В.К. – науч. рук. НРЭР, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН, д.т.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

риском понимают интегральный показатель риска, характеризующий радиационные последствия в целом за период оставшейся после облучения жизни человека. При оценке радиационных рисков обычно учитывается неопределённость доз облучения как фактора, наиболее влияющего на неопределённость оценки рисков.

В то же время оценки радиационных рисков проводятся без учёта индивидуальных особенностей исследуемого человека, с использованием усреднённых по популяции половозрастных вероятностей дожития [1]. Следует ожидать, что наличие или отсутствие хронических заболеваний у конкретного облучённого пациента, т.е. учёт фактора полиморбидности, будет существенным образом влиять на оценки его радиационного риска.

Целью настоящего исследования является исследование влияния фактора полиморбид-ности пациентов на оценки пожизненных радиационных рисков смертности от ЗНО, а также сравнение влияния на эти оценки факторов полиморбидности и неопределённости доз облучения. Для сравнения выбран пример неопределённости доз облучения населения, проживающего в загрязнённых в результате аварии на Чернобыльской АЭС районах Калужской и Брянской областей России [2].

Материалы и методы

В настоящее время существует ряд методик для количественной оценки состояния поли-морбидности [3]. В основном – это балльные оценки, при которых наиболее высокие баллы достаются лицам с более тяжёлым состоянием при хронических заболеваниях. Учитывается тяжесть заболеваний, их количество, степень инвалидизации и др. Для целей настоящей работы при оценке фактора полиморбидности был выбран индекс Чарлсон (CCI, от англ. Charlson Comorbidity Index) [4]. Это тоже балльная оценка полиморбидности, но в отличие от других распространённых методик, индекс Чарлсон позволяет получить не только абстрактные баллы состояния человека, но и дать численные значения его 10-летней выживаемости, для этого предлагается использовать простую формулу (1) [4]. Это уже можно использовать для модификации вероятности дожития до заданного возраста в зависимости от индекса полиморбидности.

10- летняя выживаемость = о, 983 ^{ехр(СС1х0,9}^ . (1)

Для расчёта индекса Чарлсон суммируются баллы при наличии определённых заболеваний у человека. За одно заболевание можно получить 1, 2, 3 или 6 баллов. Табл. 1 со списком болезней и соответствующие баллы представлена ниже. Кроме того, баллы добавляет возраст исследуемого человека: младше 50 лет – 0 баллов, от 50 до 59 – 1 балл, от 60 до 69 – 2 балла, от 70 до 79 – 3 балла и старше 80 лет – 4 балла. Исходя из этого, видно, что каждый дополнительный балл индекса Чарлсон смещает 10-летнюю выживаемость на 10 лет влево по возрасту. Например, рассмотрим возраст 55 лет. Этому возрасту соответствует 1 балл индекса Чарлсон или согласно (1) вероятность прожить следующие 10 лет равна 95,9%. Для возраста 65 лет при CCI=2 вероятность прожить следующие 10 лет уже равна 90,2%. Пусть теперь имеем дополнительный балл индекса Чарлсон по причине наличия хронических заболеваний. В этом случае значение 10-летней выживаемости 90,2% будет соответствовать уже возрасту не 65 лет, а 55 лет, т.е. сместится на 10 лет влево по возрасту.

Таблица 1

Список заболеваний и соответствующее им количество баллов для подсчёта индекса полиморбидности Чарлсон

Количество баллов	Заболевание
1	Инфаркт миокарда Застойная сердечная недостаточность Болезнь периферических артерий Цереброваскулярное заболевание Деменция Хроническое заболевание лёгких Болезнь соединительной ткани Язвенная болезнь Лёгкое поражение печени Диабет
2	Гемиплегия Умеренная или тяжёлая болезнь почек Диабет с поражением органов Злокачественная опухоль без метастазов Лейкемия Лимфомы
3	Умеренное или тяжёлое поражение печени
6	Метастазирующие злокачественные опухоли СПИД

Для оценки пожизненного радиационного риска была выбрана метрика пожизненного ат- рибутивного радиационного риска (LAR, от англ. Lifetime Attributable Risk). Эта метрика принята в качестве основной меры пожизненного риска в рекомендациях Международной комиссии по радиологической защите (МКРЗ) [5]. Пожизненный атрибутивный риск (LAR) характеризует число радиационно-индуцированных онкологических заболеваний или смертей, превышающих фоновое число, которые могут возникнуть в течение всей последующий жизни после облучения группы лиц, у которых одинаковы модифицирующие риск факторы (пол, возраст при облучении и др.). Величина LAR вычисляется путём суммирования так называемого избыточного абсолютного риска (EAR, от англ. Excess Absolute Risk) с весом вероятности дожития (здорового дожития) по всем возможным возрастам дожития, начиная от текущего возраста (2).

LAR(s, c, g, d) = ^^ x Z l= ^O g [S(s, g, a) x EAR(s, c, g, a, d)] .

Здесь s – индекс пола; c – локализация (все солидные ЗНО или лейкозы); g – возраст на момент облучения; d – эффективная доза облучения, полученная органом или тканью c ; DDREF – коэффициент эффективности дозы и мощности дозы, равный 2 для солидных типов опухолей и 1 – для лейкозов; EAR – избыточный абсолютный риск смерти от ЗНО; S – вероятность дожития от возраста g до a .

Под избыточным абсолютным риском (EAR) смерти от ЗНО понимается приращение соответствующего фонового в популяции показателя смерти от ЗНО λ 0 после радиационного воздействия (1). λ 0 – это число случаев смертей в год от ЗНО заданной локализации для лиц заданного пола и возраста, приведённое на численность популяции. В настоящей работе расчёт EAR осуществляется на основе математических моделей, предложенных МКРЗ в Публикации 103 [5]. Подробное описание методики расчёта LAR на основе моделей МКРЗ было опубликовано ранее [1].

Вероятность дожития S вычисляется из значений фонового показателя смерти от всех причин (3). В настоящей работе для расчёта вероятности дожития используются половозрастные значения этого показателя для населения Российской Федерации (РФ) за 2021 г. [6]. Также для расчёта EAR требуется знать фоновые показатели заболеваемости ЗНО и смерти от них. Эти показатели также взяты из справочника [6].

S (s,g,a) = exp [- Х к-д Л ообщ' с^мерт' (^fl)], a > 9-                           (3)

Вероятность дожития (3) для населения РФ определяет также 10-летнюю выживаемость для всех возможных возрастов. Обозначим 10-летнюю выживаемость для возраста a как P 10 , тогда имеем:

P₁₀(s,a) = 5(s,a,a + 10).                                                (4)

Определение индекса Чарлсон даёт значения 10-летней выживаемости при отсутствии хронических заболеваний для некоторых диапазонов возрастов (т.к., начиная с возраста 50 лет за каждые дополнительные 10 лет жизни даётся дополнительный балл CCI). Сравним эту выживаемость с той, которая получена по формуле (4) для населения РФ (рис. 1 и 2). Из этих рисунков видно, что 10-летняя выживаемость для РФ заметно ниже, чем та, что задаётся в определении индекса Чарлсон. Это означает, что в среднем в популяции РФ имеется определённое фоновое число хронических заболеваний. Используя формулу (1), модифицируем исходную 10-летнюю выживаемость из определения индекса Чарлсон так, чтобы полученная кривая 10-летней выживаемости была наиболее близка к такой кривой для популяции РФ. Для этого CCI из формулы (1) заменим на сумму CCI = CCI возраст + CCI болезни , где CCI возраст и CCI болезни – значения индекса Чарлсон в зависимости от возраста и от наличия хронических заболеваний соответственно. В результате получим, что в среднем для РФ фоновое значение индекса Чарлсон равно 1,5 для мужчин и 1,0 для женщин. Эти значения получены путём минимизации суммы квадратов разностей 10-летней выживаемости популяции РФ и модифицированной 10-летней выживаемости из определения индекса Чарлсон. Соответствующие модифицированные кривые также представлены на рис. 1 и 2. Далее, при расчёте радиационных рисков следует модифицировать вероятность дожития таким образом, чтобы для лиц со значением CCI болезни меньше фоновой – эта вероятность увеличивалась, а для лиц со значением CCI болезни больше фоновой – уменьшалась.

Как было показано выше, изменение индекса Чарлсон на 1 балл даёт смещение 10-летней выживаемости на 10 лет влево по возрасту. Это правило позволит модифицировать 10-летнюю выживаемость для популяции РФ в соответствии со значением индивидуального индекса Чарлсон. Из модифицированной 10-летней выживаемости можно получить уже модифицированную вероятность дожития, и затем рассчитать значение LAR. Таким образом, получим возможность оценить влияние индекса Чарлсон на значение LAR. Рассмотрим преобразование 10-летней выживаемости в вероятность дожития.

Из теоремы Байеса можно получить соотношение (5):

^^s, g ^,a )=^.                                         <5>

(yr^tg)

Из (4) и (5) следует рекуррентное соотношение (6):

S(s, 0, a) = P₁₀(s, a - 10) • S(s, 0,a- 10) .                                  (6)

Принимая во внимание, что S(s,0,0) = 1, а также для случая a < 10, доопределяя P10 как P10(s, a- 10) = S(s, 0,a), получим, что теперь можно полностью восстановить модифицированную вероятность дожития по модифицированной 10-летней выживаемости. В результате полу- чим итоговый алгоритм действий. Пусть требуется рассчитать LAR при условии наличия у исследуемого человека значения индекса Чарлсон CCI. Тогда:

• •    Отнимем от исходного CCI величину индекса, соответствующего возрасту исследуемого человека.

• •    Отнимем от полученного значения 1,5 (если исследуется LAR для мужчины) и 1,0 (если исследуется LAR для женщины).

• •    Умножим полученное значение на 10.

• •    Сместим 10-летнюю выживаемость для РФ на полученное число лет: влево, если значение положительное и вправо – если отрицательное.

• •    Преобразуем 10-летнюю выживаемость в вероятность дожития.

• •    Вычислим LAR.

0      10      20      30      40      50      60      70      80      90

Возраст, лет

Российская Федерация

Из определения индекса Чарлсон без хронических заболеваний

Из определения индекса Чарлсон с хроническими заболеваниями на уровне 1,5

Рис. 1. 10-летняя выживаемость для мужчин Российской Федерации, полученная из определения индекса Чарлсон для лиц с отсутствием хронических заболеваний и для лиц с хроническими заболеваниями, соответствующими индексу Чарлсон 1,5.

0       10      20      30      40      50      60      70      80      90

Возраст, лет

Российская Федерация

Из определения индекса Чарлсон без хронических заболеваний

Из определения индекса Чарлсон с хроническими заболеваниями на уровне 1,0

Рис. 2. 10-летняя выживаемость для женщин Российской Федерации, полученная из определения индекса Чарлсон для лиц с отсутствием хронических заболеваний и для лиц с хроническими заболеваниями, соответствующими индексу Чарлсон 1,0.

Для расчёта LAR с учётом неопределённости дозы облучения проводилось имитационное моделирование. Для этого по закону логнормального распределения разыгрывались случайные реализации эффективных доз облучения. Среднее значение разыгранных доз было равно 1 мЗв, а неопределённость доз задавалась в виде стандартного геометрического отклонения (СГО). Ранее было показано [2], что неопределённость индивидуальных доз облучения для городского населения загрязнённых в результате чернобыльской аварии районов может достигать в терминах СГО значения 2,2, что соответствует фактору 90% неопределённости UF 90 =2,2^1,64=3,6. Данное значение использовалось для оценки неопределённости радиационных рисков, обусловленной неопределённостью в оценках эффективных доз. По полученной выборке доз вычислялась выборка LAR, на основе которой определялся доверительный интервал оценки радиационного риска. Число случайных реализаций выбиралось достаточно большим, чтобы неточность в определении доверительного интервала была пренебрежимо мала по сравнению с абсолютным значением границ этого интервала. В настоящей работе использовалось 10000 случайных реализаций доз.

Результаты и обсуждение

На рис. 3 и 4 представлены результаты вычислений LAR в зависимости от значения индекса Чарлсон у облучённого человека. Показано, что для возрастов от 0 до 50 лет ширина 90% интервала LAR в 1,5 раза для мужчин и 1,7 раза для женщин больше разницы между LAR для CCI=0 и LAR для CCI=6. Другими словами, неопределённость LAR, связанная с неопределённостью дозы облучения, сравнима по величине с такой неопределённостью, связанной с наличием у конкретного облучённого человека хронических заболеваний.

Рис. 3. LAR смерти от ЗНО при облучении мужчин эффективной дозой 1 мЗв для разных уровней полиморбидности у облучённого человека (индекс Чарлсон от 0 до 6), а также 90% доверительный интервал LAR без учёта полиморбидности, но при учёте неопределённости эффективной дозы со значением СГО, равным 2,2.

Возраст при облучении, лет

Рис. 4. LAR смерти от ЗНО при облучении женщин эффективной дозой 1 мЗв для разных уровней полиморбидности у облучённого человека (индекс Чарлсон от 0 до 6), а также 90% доверительный интервал LAR без учёта полиморбидности, но при учёте неопределённости эффективной дозы со значением СГО, равным 2,2.

Следует также отметить, что лица без хронических заболеваний (CCI=0) имеют значение пожизненного атрибутивного радиационного риска в среднем при возрасте до 50 лет в 1,7 раза у мужчин и 1,5 раза у женщин больше, чем если вычислять этот риск без учёта наличия или отсутствия хронических болезней. С другой стороны, для лиц с уровнем хронических заболеваний, соответствующих CCI=3, стандартный расчёт без учёта наличия хронических заболеваний даёт существенную переоценку LAR. Так, для лиц до 50 лет LAR без учёта полиморбидности будет в 2,0 раза для мужчин и 3,1 раза для женщин больше, чем LAR с учётом CCI=3.

Недостатками методики оценки полиморбидности при помощи CCI являются отсутствие учёта степени тяжести многих патологий, а также отсутствие ряда прогностически важных заболеваний [3]. Более тщательный учёт полиморбидного состояния пациентов может привести к ещё большему влиянию этого состояния на последствия радиационных облучений.

Также в настоящей работе принято допущение, что наличие фактора полиморбидности не оказывает влияния на EAR, а влияет только на вероятность дожития, другими словами, радиочувствительность человека, выражаемая избыточной частотой радиационно-обусловленных смертей, не зависит от наличия или отсутствия хронических заболеваний.

В представленной статье рассматривается метод оценки радиационных рисков на основе моделей, предложенных МКРЗ. Однако, следует упомянуть, что существуют и другие международные модели радиационных рисков, предложенные, например, Научным комитетом по действию атомной радиации ООН (НКДАР ООН) или Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Заключение

При расчёте радиационных рисков у лиц, подвергшихся радиационному воздействию, следует учитывать наличие или отсутствие у них хронических заболеваний, т.к. это существенно влияет на конечные оценки радиационных рисков. Недооценка или переоценка риска может быть от 1,5 раза и более. Уровень влияния полиморбидного статуса пациентов на конечные оценки риска сравним по величине с влиянием на эти оценки неопределённости доз облучения, характерных для населения районов, загрязнённых радионуклидами в результате аварии на Чернобыльской АЭС.