Влияние факторов риска прогрессирования на результаты лечения больных раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин во всем мире, занимая второе место после рака легких [1]. В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости РПЖ также занимает 2-е место, в 2018 г. в РФ выявлено 41 577 случаев впервые в жизни установленных диагнозов рак предстательной железы, из них 1165 относится к Самарской области. Клиническая стадия T3 рака предстательной железы среди всех впервые выявленных случаев в РФ составляет 21,9 %, в Самарской области – 18,6 % [2]. Больные РПЖ с T3 стадией, согласно классификации D’Amico, относится к категории высокого риска прогрессирования. В основе данной классификации, предложенной в 1998 г., лежит распределение пациентов по группам риска прогрессирования с учетом уровня ПСА, показателя по шкале Глисона и Т-стадии. К группе низкого риска прогрессирования относятся пациенты с уровнем ПСА≤10 нг/мл, Глисон <6, клиническая стадия Т1–2а; к группе среднего риска с ПСА 10–20 нг/мл или Глисон 7, клиническая стадия T2b; высокого риска – Глисон ≥8 или ПСА>20 нг/мл, клиническая стадия T2с-3а [3]. В практических рекомендациях по лечению РПЖ Российского общества клинической онкологии к группе высокого риска прогрессирования относятся пациенты с клинической стадией T3–4 или Глисон≥8, или ПСА>20 нг/мл [4]. Эти три прогностических фактора по сравнению с классификацией, основанной только на T-стадии, демонстрируют ценность с точки зрения прогнозирования клинических исходов [5]. Лечение пациентов с высоким риском прогрессирования включает хирургический и лучевой методы [6, 7].

Цель исследования – провести анализ прогностической значимости клинических, морфологических и лабораторных факторов у больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования в зависимости от объема противоопухолевого лечения.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включено 107 пациентов с диагнозом рак предстательной железы III стадии (pT3a-bN0M0G2–4), проходивших лечение в Самарском областном клиническом онкологическом диспансере в 2010–12 гг. Всем пациентам проведено обследование, включая КТ органов брюшной полости и малого таза, сцинтиграфию костей скелета с целью исключения метастатического процесса. Сформировано 2 группы пациентов в зависимости от метода лечения – хирургическое лечение в объеме радикальной позадилонной простатэктомии с адъювантной лучевой терапией (АЛТ) и без неё. Таким образом, у всех пациентов, включенных в исследование, идентифицирован как минимум один фактор высокого риска прогрессирования по классификации D’Amico. При разделении относительно количества факторов риска прогрессирования у 64 пациентов выявлен 1 фактор (клиническая стадия T3), у 37 больных – 2, у 6 – 3 фактора риска.

Средний возраст пациентов, получавших хирургическое лечение в монорежиме, – 68,95 (63,30– 72,10) лет, показатель Глисона – 7,00 (6,00–7,00), уровень ПСА – 13,30 (7,00–21,00) нг/мл. В группе хирургического лечения с адъювантной лучевой терапией средний возраст – 64,00 (59,40–68,20) года, показатель Глисона – 7,00 (6,00–7,00), уровень ПСА – 12,20 (7,40–20,80) нг/мл. Значимые различия в сравниваемых группах выявлены по возрасту (p=0,004), но, учитывая тщательный отбор пациентов для хирургического лечения с оценкой сопутствующей патологии, данный параметр не являлся критерием исключения (табл. 1). При оценке отдаленных результатов проведен анализ

Таблица 1/table 1

Характеристика групп хирургического лечения с применением адъювантной лучевой терапией и без неё Characteristics of patient groups with surgery alone and surgery + radiation therapy

Параметр/Parameter	Хирургическое лечение и лучевая терапия/ Surgery + radiation therapy	Хирургическое лечение/ Surgery	Значимость различий/ Significant of difference
Возраст (лет)/ Age (years)	64,00 (59,40–68,20)	68,95 (63,30–72,10)	0,004
Глисон/Glison	7,00 (6,00–7,00)	7,00 (6,00–7,00)	0,752
ПСА исходный, нг/мл/ Baseline PSA, ng/ml	12,20 (7,40–20,80)	13,30 (7,00–21,00)	0,987

Таблица 2/table 2

Показатели 8-летней общей выживаемости the 8-year overall survival

Количество факторов риска/ Number of risk factors Выживаемость/ Survival SE (стандартная ошибка)/ Standard error 1 фактор/1 factor 0,74 0,06 2 фактора/2 factors 0,86 0,06 3 фактора/3 factors 0,50 0,20 следующих показателей: общая выживаемость, канцер-специфическая выживаемость, безреци-дивная выживаемость. Под биохимическим рецидивом понимали постоянное повышение уровня ПСА>0,2 нг/мл в 3 измерениях с интервалом ≥2 нед. Проведено сравнение данных групп с учетом соответствующего количества факторов риска.

Статистический анализ данных выполняли на персональном компьютере с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 25 (США, лицензия № 5725-А54). Описательные статистики представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M ± SD). Использовали критерии

Манна–Уитни–Вилкоксона, χ2 Пирсона. Анализ времени жизни проводили с помощью построения кривых Каплан–Мейера с их сравнением по лог-ранговому тесту и применения многомерного подхода с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

На первом этапе исследования изучены показатели выживаемости, учитывая количество факторов риска прогрессирования во всей когорте пациентов (n=107). При наличии одного фактора риска прогрессирования 8-летняя общая выживаемость

Рис. 2. Показатели 8-летней канцер-специфической выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом относительно количества факторов риска

Fig. 2. The 8-year cancer-specific survival rates according to Kaplan–Meier with a log-rank test relative to the number of risk factors

Рис. 1. Показатели 8-летней общей выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом относительно количества факторов риска

Fig. 1. The 8-year overall survival rates according to Kaplan– Meier with a log-rank test relative to the number of risk factors

составила 0,74 ± 0,06, при наличии 2 факторов – 0,86 ± 0,06, при наличии трех – 0,50 ± 0,20 (табл. 2).

По данным лог-рангового теста при наличии одного и двух факторов риска общая выживаемость статистически выше, чем в группе пациентов с тремя факторами риска (p=0,015 и p=0,040) (рис. 1).

При наличии одного фактора риска прогрессирования 8-летняя канцер-специфическая выживаемость составила 0,93 ± 0,04, при наличии двух факторов – 0,89 ± 0,05, при наличии трех – 0,50 ± 0,20 (табл. 3). По данным лог-рангового теста при наличии одного и двух факторов канцер-специфическая выживаемость статистически выше, чем в группе пациентов с тремя факторами риска (p=0,001 и p=0,004) (рис. 2).

Показатели 8-летней безрецидивной выживаемости при наличии одного фактора риска прогрессирования составили 0,76 ± 0,06, при наличии двух – 0,59 ± 0,09, при наличии трех факторов риска медиана наблюдения достигнута на 2-летнем этапе наблюдения (табл. 4). По данным лог-рангового теста при наличии одного и двух факторов безрецидивная выживаемость значимо выше, чем в группе пациентов с тремя факторами риска (p<0,001 и p<0,001) (рис. 3).

При дальнейшем анализе сравнили различные виды лечения раздельно в группах по 1, 2 или 3 факторам риска. При этом 8-летняя общая выживаемость при хирургическом лечении с АЛТ при наличии одного фактора риска составила 0,79 ± 0,07, двух факторов – 0,92 ± 0,06, трех факторов – 0,67 ± 0,27. При хирургическом лечении в монорежиме данный показатель при наличии 1 фактора риска составил 0,68 ± 0,09, при наличии двух – 0,73 ± 0,13, при наличии 3 факторов – 0,33 ± 0,27. По данным лог-рангового теста при наличии

Рис. 3. Показатели 8-летней безрецидивной выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом относительно количества факторов риска

Fig. 3. The 8-year disease-free survival rates according to Kaplan-Meier with a log-rank test relative to the number of risk factors одного, двух и трех факторов риска при сравнении показателей общей выживаемости значимых различий в группах не выявлено (p=0,125, p=0,128 и p=0,302) (рис. 4).

При хирургическом лечении с АЛТ 8-летняя канцер-специфическая выживаемость при наличии

Рис. 4. Показатели 8-летней общей выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом в группах хирургического метода лечения с лучевой терапией (РПЭ + ДЛТ) и без неё (РПЭ): а – 1 фактор риска; б – 2 фактора риска; в – 3 фактора риска

Fig. 4. The 8-year overall survival according to Kaplan-Meier with a log-rank test in the group of patients treated with surgery + radiation therapy and in the group of patients treated with surgery alone: a – 1 risk factor, b – 2 risk factors, c – 3 risk factors одного фактора риска составила 0,96 ± 0,04, двух факторов – 0,92 ± 0,06, трех факторов – 0,67 ± 0,27. При хирургическом лечении – 0,87 ± 0,07; 0,83 ± 0,11 и 0,33 ± 0,27 соответственно. По данным лог-рангового теста при наличии одного, двух и трех факторов риска значимых различий данного показателя в сравниваемых группах не выявлено (p=0,092, p=0,351 и p=0,302) (рис. 5).

При хирургическом лечении с АЛТ 8-летняя безрецидивная выживаемость при наличии одного фактора риска составила 0,76 ± 0,08, двух факторов – 0,72 ± 0,09. При хирургическом лечении – 0,78 ± 0,09 и 0,21 ± 0,17 соответственно. Показатели выживаемости в данных группах достигли медианы наблюдения до наступления 8-го динамического мониторинга. По данным лог-рангового теста при

Рис. 5. Показатели 8-летней канцер-специфической выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом в группах хирургического метода лечения с лучевой терапией (РПЭ + ДЛТ) и без неё (РПЭ): а – 1 фактор риска; б – 2 фактора риска, в – 3 фактора риска

Fig. 5. The 8-year cancer-specific survival according to Kaplan-Meier with a log-rank test in the group of patients treated with surgery + radiation therapy and in the group of patients treated with surgery alone: a – 1 risk factor, b – 2 risk factors, c – 3 risk factors

Рис. 6. Показатели 8-летней безрецидивной выживаемости по Каплану–Мейеру с лог-ранговым тестом в группах хирургического метода лечения с лучевой терапией (РПЭ + ДЛТ) и без неё (РПЭ): а – 1 фактор риска; б – 2 фактора риска; в – 3 фактора риска

Fig. 6. The 8-year progression-free survival according to Kaplan– Meier with a log-rank test in the group of patients treated with surgery + radiation therapy and in the group of patients treated with surgery alone: a – 1 risk factor, b – 2 risk factors, c – 3 risk factors

наличии одного фактора риска прогрессирования значимых различий не выявлено (p=0,920). При наличии двух и трех факторов показатели безре-цидивной выживаемости значимо выше в группе хирургического лечения с АЛТ (p=0,049, p=0,025) (рис. 6).

Построение и анализ кривых Каплана–Мейера оказались эффективными для сравнения значимости трех факторов риска прогрессирования заболевания. При дальнейшем разделении пациентов в зависимости от числа рисков сравниваемые группы в зависимости от вида лечения оказались маленькими, что снижало статистическую мощность исследования. Поэтому на следующем этапе исследования был применен многомерный подход с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

Двумя независимыми предикторами были число факторов рисков прогрессирования и вид лечения. При сравнении общей выживаемости относительный риск у пациентов с наличием 2 факторов риска по сравнению с больными с наличием 1 фактора составил 0,77 (95 % ДИ 0,30–2,00; p=0,592), с наличием 3 факторов риска по сравнению с наличием 1 фактора – 3,89 (95 % ДИ 1,28–11,80; p=0,016). Относительный риск при хирургическом лечении с АЛТ по сравнению с радикальной операцией составил 0,39 (95 % ДИ 0,18–0,88; p=0,024). При сравнении канцер-специфической выживаемости относительный риск группы пациентов с наличием 2 факторов риска по сравнению с группой больных с наличием 1 фактора составил 1,98 (95% ДИ 0,49–8,02; p=0,34), с наличием 3 факторов

Таблица 3/table 3

Показатели 8-летней канцер-специфической выживаемости the 8-year cancer-specific survival

Количество факторов риска/ Number of risk factors	Выживаемость/ Survival	SE (стандартная ошибка)/ SE (Standard error)
1 фактор/1 factor	0,93	0,04
2 фактора/2 factors	0,89	0,05
3 фактора/3 factors	0,50	0,20
	8-летняя безрецидивная выживаемость the 8-year disease-free survival	Таблица 4/table 4
Количество факторов риска/ Number of risk factors	Выживаемость/ Survival	SE (стандартная ошибка)/ SE standard error
1 фактор/1 factor	0,76	0,06
2 фактора/2 factors	0,59	0,09
3 фактора/3 factors	0,00	0,00

Таблица 5/table 5

Многомерный анализ с помощью модели пропорциональных рисков Кокса

Multivariate analysis using the Cox proportional hazards model

Параметр/ Parameter	Переменные в модели/ Variables in the model		ОР (95% ДИ)/ RR (95% CI)	р
Общая выживаемость/	Количество факторов риска/ Number of risk factors	2 риска vs 1 риск/2 risks vs 1 risk 3 риска vs 1 риск/3 risks vs 1 risk	0,77 (0,30–2,00) 3,89 (1,28–11,80)	0,592 0,016
	Вид лечения/Treatment	Операция + АЛТ vs Операция/ Surgery + radiation therapy vs Surgery alone	0,39 (0,18–0,88)	0,024
Канцер-специфическая выживаемость/ Cancer-specific survival	Количество факторов риска/ Number of risk factors	2 риска vs 1 риск/ 2 risks vs 1 risk 3 риска vs 1 риск/ 3 risks vs 1 risk	1,98 (0,49–8,02) 14,07 (3,48–56,84)	0,340 <0,001
	Вид лечения/ Treatment	Операция + АЛТ vs Операция/ Surgery + radiation therapy vs Surgery alone	0,29 (0,09–0,95)	0,041
Безрецидивная выживаемость/ Disease-free	Количество факторов риска/ Number of risk factors	2 риска vs 1 риск/ 2    risks vs risk 3    риска vs 1 риск/ 3    risks vs 1 risk	2,25 (1,05–4,81) 20,29 (7,00–58,84)	0,038 <0,001
survival	Вид лечения/ Treatment	Операция + АЛТ vs Операция/ Surgery + radiation therapy vs Surgery alone	0,44 (0,22–0,91)	0,026

риска по сравнению с наличием 1 фактора – 14,07 (95 % ДИ 3,48–56,84; p<0,001). Относительный риск для группы хирургического лечения с АЛТ по сравнению с операцией в монорежиме – 0,29 (95 % ДИ 0,09–0,95; p=0,041). При сравнении без-рецидивной выживаемости относительный риск у пациентов с наличием 2 факторов риска и у больных с наличием 1 фактора составил 2,25 (95 % ДИ 1,05-4,81; p=0,038), с наличием 3 факторов риска по сравнению с наличием 1 фактора – 20,29 (95 % ДИ 7,00–58,84; p<0,001). Относительный риск для группы хирургического лечения с АЛТ по сравнению с радикальной операцией – 0,44 (95 % ДИ 0,22–0,91; p=0,026) (табл. 5).

Обсуждение

По данным литературы, ряд исследований посвящен теме результатов лечения РПЖ в зависимости от факторов риска прогрессирования. Учитывая вариабельность определения высокого риска, пациентов с локализованной формой рака простаты также относят к данной группы из-за высокого показателя индекса Глиссона или уровня ПСА. Ряд крупных исследований рассматривает роль определенного единственного фактора в прогнозе ухудшения выживаемости. По данным S. Loeb et al. [8], показатель Глиссона ≥8 рассматривается как ведущий независимый предиктор безрецидивной выживаемости. В исследовании R. Hamada et al. [9] в качестве значимых предикторов биохимического рецидива после хирургическо- го лечения отмечали плотность ПСА ≥0,4 и долю положительных ядер ≥70 % в показателе Глисона. J. Walz et al. [10] cформировали подгруппы, используя 3 фактора риска (≥cT3 стадия, GS≥8, PSA>20 нг/ мл). Они выявили значительную разницу в показателях безрецидивной выживаемости между пациентами с наличием одного и двух факторов риска прогрессирования. Отличием нашего исследования является именно количественная оценка факторов риска. Наличие двух и трех факторов риска являются значимыми предикторами общей, канцер-специфической и безрецидивной выживаемости (p <0,05).