Влияние интраоперационной панретинальной лазеркоагуляции сетчатки на морфометрические показатели макулярной области у пациентов с диабетической ретинопатией в ранние сроки наблюдения

¹ Введение. Диабетическая ретинопатия (ДР) — позднее микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), характеризующееся поражением сетчатки в результате ишемии, повышения проницаемости и эндотелиальной дисфункции сосудов и приводящее к значительному снижению зрения вплоть до его полной потери [1].

Одной из патологий, ассоциированных с ДР, является диабетический макулярный отек (ДМО). Он развивается на любой стадии ДР, но наиболее часто — при ее пролиферативной стадии (ПДР) и считается основной причиной снижения зрения у пациентов.

В настоящее время основным методом диагностики ДМО признается оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки. Важными параметрами, которые оцениваются у пациентов с ДМО, являются центральная толщина сетчатки (ЦТС) и ее средний объем в макулярной области, так как эти показатели отражают степень выраженности отека и позволяют судить об эффективности проводимого лечения при оценке в динамике. Однако ЦТС слабо коррелирует с остротой зрения у пациентов с ДМО [2], что не позволяет использовать этот параметр в качестве критерия прогнозирования остроты зрения.

По мнению исследователей, влияние панретинальной лазеркоагуляции (ПЛК) на ЦТС неоднозначно [3–5].

Цель: оценить влияние интраоперационной ла-зеркоагуляции сетчатки на состояние макулярной области сетчатки в течение одного месяца после витреоретинального хирургического вмешательства.

Материал и методы. Обследовано 26 пациентов (30 глаз): 16 женщин, 10 мужчин, средний возраст 54±15 лет. Всем пациентам верифицирован подтвержденный диагноз: «сахарный диабет 2-го типа с препролиферативной диабетической ретинопатией (ППДР) или пролиферативной (ПДР), требующей витреоретинального хирургического вмешательства в связи с наличием ДМО с тракционным компонентом, эпиретинального фиброза или осложнений ПДР: частичный гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки».

По стадийности ДР пациенты распределены следующим образом: ППдР — 5 (17%) глаз, ПДР — 25 (83%) глаз.

Определены критерии исключения из исследования. Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не подходили для включения в данное исследование:

• 1)    помутнение оптических сред любой этиологии, которое препятствует четкой визуализации макулярной области и/или диска зрительного нерва либо препятствует проведению ОКТ макулярной области исследуемого глаза по данным обследования при первом визите;

• 2)    наличие тракционной отслойки сетчатки с вовлечением макулярной области на исследуемом глазу;

• 3)    наличие регматогенной или тракционно-регма-тогенной отслойки сетчатки в исследуемом глазу;

• 4)    интравитреальное введение ингибиторов VEGF в течение шести месяцев до исходной оценки;

• 5)    интравитреальная имплантация депо дексаметазона в течение 12 месяцев до исходной оценки;

• 6)    витреоретинальное вмешательство в любое время до исходной оценки;

• 7)    внутриглазное хирургическое вмешательство (за исключением витреоретинального) за 3 месяца до исходной оценки;

• 8)    лазерная коагуляция сетчатки любого объема в течение шести месяцев до исходной оценки;

• 9)    лазерная терапия в области макулы в любое время до исходной оценки.

Протокол исследования включал стандартные офтальмологические методы исследования; спектральную ОКТ сетчатки, проведенную до операции (визит 1), на следующий день после операции (визит 2), через месяц после операции (визит 3) (Spectralis, Heidelberg Engineering); микроинвазивную субтотальную витрэктомию с или без интраоперационной ПЛК, выполняемую при помощи системы для витрэктомии Constellation Vision System (Alcon), имеющей встроенный модуль для эндолазеркоагуляции PUREPOINT® с длиной волны 532 нм.

Пациенты разделены на две группы в зависимости от наличия интраоперационной ПЛК. Первую группу составили 16 пациентов (18 (60%) глаз), которым выполнялась интраоперационная ПЛК; во вторую группу вошло 11 пациентов (12 (40%) глаз), которым интраоперационная ПЛК не выполнялась.

Все ОКТ-измерения проводили через центр fovea centralis. Во время каждого из трех визитов пациента по данным ОКТ оценивались следующие показатели:

• 1)    ЦТС, представляющая собой среднее значение измерений в 128 точках ее толщины в центральном поле диаметром 1 мм. Наличие ДМО определяли при увеличении ЦТС более 320 мкм;

• 2)    средний объем сетчатки в макулярной области;

• 3)    наличие эпиретинальных мембран в области фовеа, оказывающих тракционное воздействие на сетчатку;

• 4)    разница в ЦТС и объеме макулярной области между каждым из визитов: ΔЦТС²¹, ΔV²¹ — разность ЦТС, объема макулярной области между вторым и первым визитами; ΔЦТС³¹, ΔV³¹ — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и первым визитами; ΔЦТС³², ΔV³² — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и вторым визитами.

Статистический анализ и оценка значимости различий осуществлены с помощью программы SPSS 26.0 (Statistical Package for the Social Science). Характер распределения определяли при помощи критерия Колмогорова — Смирнова. Данные представлены в формате Me (Q_{0 25}/Q_{0 75}), где Me — медиана, Q₀₂₅ и Q_{0 75}% — квартили. В ’ качестве дополнительной^, инфо^,рмации данные также представлены в формате M±σ, где M — среднее значение, σ — среднеквадратическое отклонение. Для сравнения показателей выборок применяли непараметрические методы: U-критерий Манна — Уитни (для независимых выборок), W-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Во всех случаях различия считали значимыми при достижении уровня значимости р меньше 0,05. Корреляции рассчитывали при помощи теста непараметрической корреляции Спирмена, поскольку исследуемые показатели имели закон распределения, отличающийся от нормального. Полученную корреляцию считали статистически значимой при p<0,05.

Общая характеристика пациентов

Параметр		Первая группа	Вторая группа	p
Количество глаз		18 (60%)	12 (40%)	-
Стадия ДР	ППДР	2 (7%)	2 (7%)	-
	ПДР	16 (53%)	10 (33%)	-
Глаз с ТОС		10 (55%)	2 (16%)	-
Глаз с гемофтальмом		10 (55%)	3 (25%)	-
Глаз с эпимакулярными мембранами		9 (50%)	8 (66%)	-
Возраст пациента, лет		58 (28/63) 51±16	63 (56/65) 59±11	0,201 U=55,0
Исходная ЦТС, мкм		320 (240/511) 421±261	493 (386/612) 501±112	0,136 U=23,0
Исходный объем макулы, мм3		10,3 (8,3/12,5) 11,1±3,9	11,8 (10,6/13,2) 11,9±1,4	0,222 U=26,0

П р и м еч а н и е : ДР — диабетическая ретинопатия; ППДР — препролиферативная диабетическая ретинопатия; ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия; ТОС — тракционная отслойка сетчатки.

Результаты. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. В первой группе пациентов ЦТС и объем макулярной области во время третьего визита по сравнению с первым снизились более чем на 10% от исходных значений у 17 и 23% пациентов соответственно; не изменилась или изменилась менее чем на 10% у 72 и 61 % пациентов; увеличилась более чем на 10% у 11 и 16% пациентов.

Во второй группе пациентов ЦТС и объем макулярной области во время третьего визита по сравнению с ЦТС при первом визите снизились более чем на 10% у 50 и 50% пациентов соответственно; не изменилась или изменилась менее чем на 10% у 30 и 50% пациентов; увеличилась более чем на 10% у 30 и 0% пациентов.

При сравнении показателей ЦТС и объема макулярной области между каждым из визитов не выявлено статистически значимых различий по W-критерию Вилкоксона между связанными выборками в группе пациентов, получивших интраоперационную ПЛК. В то же время в группе пациентов, не получивших интраоперационную ПЛК, ЦТС во время первого визита была достоверно больше в сравнении со вторым визитом (р<0,05), однако различий ЦТС между первым и третьим, вторым и третьим визитами в данной группе не установлено. Изменение объема макулярной области в данной группе пациентов было значимым между первым и вторым (р<0,05) визитами и между первым и третьим (р<0,05) визитами, в обоих случаях данный показатель был больше при первом визите, однако между вторым и третьим визитами не выявлено статистически значимых различий. Динамика изменения ЦТС и объема макулярной области представлена на рис. 1 и 2.

При анализе различий между группами пациентов, получивших интраоперационную ПЛК и не получивших ее, по U-критерию Манна — Уитни значимой разницы между независимыми выборками нет ни по одному из оцениваемых параметров ОКТ. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Статистически значимые корреляции представлены в табл. 3.

Обсуждение. Главными звеньями патогенеза ДМО являются повреждение гематоретинального барьера и увеличение сосудистой проницаемости, в результате чего большое количество жидкости поступает в межклеточное пространство. Ведущую роль в этом процессе играет сосудистый эндотели-

Рис. 1. Динамика изменения центральной толщины сетчатки: на оси абсцисс указан номер визита; на оси ординат указаны значения центральной толщины сетчатки (мкм)

Рис. 2. Динамика изменения объема макулярной области

Таблица 2

Критерий сравнения	Первая группа	Вторая группа	Значимость различий
Возраст	51±16	59±11	p=0,201 U=0,201
ЦТС при 1-м визите	320 (240/511) 421±261	493 (386/612) 501±112	p=0,136 U=23,0
ЦТС при 2-м визите	387 (290/533) 435±195	381 (311/465) 398±85	p=0,983 U=90,5
ЦТС при 3-м визите	434 (289/616) 448±173	395 (326/440) 393±66	p=0,632 U=120,0
ΔЦТС21	7 (-100/33) –65±185	-141 (-164/-42) –110±91	p=0,252 U=43,0
ΔЦТС31	9 (-117/24) –67±189	-85 (-228/46) –91±150	p=0,605 U=47,0
ΔЦТС32	6(-11/32) 12±106	-43 (-72/49) –9±103	p=0,245 U=115,0
V при 1-м визите	10,3 (8,3/12,5) 11,1±3,9	11,8 (10,6/13,2) 11,9±1,4	p=0,222 U=26,0
V при 2-м визите	10,8 (9,5/13,1) 11,4±2,5	10,0 (9,2/10,9) 10,2±1,1	p=0,286 U=113,0
V при 3-м визите	11,4 (9,6/12,6) 11,4±2,4	10,1 (9,6/10,9) 10,3±1,1	p=0,215 U=138,0
ΔV21	-0,6 (-1.7/0.4) –0,4±3,3	-1,4 (-2,0/-0,8) –1,5±0,8	p=0,142 U=46,0
ΔV31	-0,9 (-2,3/0,5) –0,9±3,2	-1,4 (-2,3/-0,3) –1,2±1,0	p=0,489 U=49,0
ΔV32	-0,2 (-0,8/0,8) 0,1±1,2	-0,2 (-0,6/0,7) –0,1±0,7	p=0,944 U=92,0

Примечание: V — объем макулярной области; ЦТС — центральная толщина сетчатки; ΔЦТС21, ΔV21 — разность ЦТС, объема макулярной области между вторым и первым визитами; ΔЦТС31, ΔV31 — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и первым визитами; ΔЦТС32, ΔV32 — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и вторым визитами.

Различия между группами пациентов (по U-критерию Манна — Уитни для независимых выборок)

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа показателей центральной толщины сетчатки, объема макулярной области, изменений центральной толщины сетчатки и объема макулярной области между различными визитами

Показатель		ЦТС1	ЦТС2	ЦТС3	ΔЦТС21	ΔЦТС31	ΔЦТС32	V1	V2	ΔV21
ЦТС2	Коэффициент корреляции	0,72	-	-	-	-	-	-	-	-
	p	0,001	-	-	-	-	-	-	-	-
ЦТС3	Коэффициент корреляции	0,57	0,73	-	-	-	-	-	-	-
	p	<0,05	<0,001	-	-	-	-	-	-	-
ΔЦТС21	Коэффициент корреляции	–0,63	-	-	-	-	-	-	-	-
	p	<0,05	-	-	-	-	-	-	-	-
ΔЦТС31	Коэффициент корреляции	–0,59	-	-	0,65	-	-	-	-	-
	p	<0,05	-	-	<0,05	-	-	-	-	-
ΔЦТС32	Коэффициент корреляции	-	-	-	-	0,646	-	-	-	-
	p	-	-	-	-	<0,05	-	-	-	-
V1	Коэффициент корреляции	0,79	0,53	-	–0,71	–0,50	-	-	-	-
	p	<0,001	<0,05	-	<0,05	<0,05	-	-	-	-
V2	Коэффициент корреляции	-	0,65	0,42	-	–0,51	–0,48	0,52	-	-
	p	-	<0,001	<0,05	-	<0,05	<0,05	<0,05	-	-

Показатель		ЦТС1	ЦТС2	ЦТС3	ΔЦТС21	ΔЦТС31	ΔЦТС32	V1	V2	ΔV21
V3	Коэффициент корреляции	-	0,48	0,58	-	-	-	0,62	0,82	-
	p	-	<0,05	0,001	-	-	-	<0,05	<0,001	-
ΔV21	Коэффициент корреляции	–0,894	–0,55	–0,54	0,71	0,59	-	–0,82	-	-
	p	<0,001	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	-	<0,001	-	-
ΔV31	Коэффициент корреляции	–0,82	–0,61	-	0,52	0,50	-	–0,82	-	0,90
	p	<0,001	<0,05	-	<0,05	<0,05	-	<0,001	-	<0,001
ΔV32	Коэффициент корреляции	-	-	-	-	-	0,50	-	–0,40	-
	p	-	-	-	-	-	<0,05	-	<0,05	-

П р и м еч а н и е : V — объем макулярной области; ЦТС — центральная толщина сетчатки; ΔЦТС21, ΔV21— разность ЦТС, объема макулярной области между вторым и первым визитами; ΔЦТС31, ΔV31 — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и первым визитами; ΔЦТС32, ΔV32 — разность ЦТС, объема макулярной области между третьим и вторым визитами; ПЛК — панретинальная лазеркоагуляция.

альный фактор роста (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor). Риск возникновения ДМО увеличивается при наличии ишемии сетчатки [6] в связи с тем, что ишемия является основным звеном патогенеза ДР и ведущим фактором, стимулирующим выработку VEGF [7]. Возникновению ДМО способствует также хроническое воспаление, развивающееся в сетчатке при ДР, обусловленное оксидативным стрессом, что стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и усиливает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и интегринов на лейкоцитах, приводя к адгезии лейкоцитов на эндотелии микрососудов.

У пациентов с ДР определенное влияние на возникновение и выраженность ДМО оказывает стекловидное тело, в котором накапливаются факторы, влияющие на процесс неоваскуляризации и проницаемость сосудов сетчатки [8–10]. Кроме того, изменения в анатомическом строении задней гиалоидной мембраны препятствуют нормальному метаболизму сетчатки, что поддерживает макулярный отек. Помимо этого, возможно развитие эпиретинального фиброза, который может оказывать тракционное воздействие на сетчатку, приводя к развитию тракционного макулярного отека [11]. Роль стекловидного тела в патогенезе ДМО подтверждается также эффективностью витрэктомии в лечении рефрактерных отеков. При ПДР стекловидное тело является матрицей для фиброваскулярной пролиферации, что приводит к врастанию в него новообразованных сосудов и росту на его волокнах фиброзной ткани, которая впоследствии сокращается, оказывая тракционное воздействие на сетчатку. Эти патологические процессы приводят к развитию основных осложнений ПДР (гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки). Однако роль стекловидного тела в патогенезе ПДР выражается не только в развитии осложнений ПДР, но и в непосредственной стимуляции пролиферации в результате тракционного воздействия измененного стекловидного тела на сетчатку [12].

Основными патогенетически обоснованными методами лечения ПДР сегодня считаются витреорети-нальная хирургия (ВРХ) [13], выполняемая в объеме субтотальной витрэктомии, которая является также способом лечения тракционного ДМО, и панретинальная лазеркоагуляция сетчатки (ПЛК). Данные методы оказывают наибольшее влияние на процесс пролиферации в связи с тем, что при витрэктомии практически полностью удаляется стекловидное тело, играющее важнейшую роль в патогенезе ДР, а ПЛК разрушает ишемизированные области сетчатки, снижая тем самым продукцию VEGF.

Опираясь на данные литературы, нельзя сделать однозначный вывод о влиянии ПЛК на состояние макулярной области. Так, A. Mukhtar и соавт. (2016) [5] определяли ЦТС у пациентов с ДМО и без него до ПЛК и через 4 недели после завершения ПЛК (8 недель с момента начала ПЛК), выполненной в два этапа с интервалом между этапами в 4 недели и общим объемом в 2300 коагулятов с помощью пат-терн-сканирующей установки PASCAL, и выявили статистически значимое снижение ЦТС в конце срока наблюдения. В противоположность этой версии, T. Zhao и соавт. (2020) [4] регистрировали статистически значимое увеличение ЦТС после ПЛК в объеме 2050 коагулятов у пациентов без ДМО в сроки 1–3 месяца после ПЛК.

Результаты исследования M. Shimura и соавт. (2009) [3] свидетельствуют о негативном влиянии ПЛК в объеме 1500 коагулятов на ЦТС у пациентов с ПДР высокого риска в ранние сроки после ПЛК (2 недели). Авторы данной работы выполняли ПЛК за 2 недели до ВРХ и пришли к выводу, что, несмотря на увеличение ЦТС после ПЛК, лазеркоагуля-ция не влияет на итоговую величину ЦТС после ВРХ при сроке наблюдения 3 месяца после операции. Увеличение ЦТС после ПЛК исследователи связывали с воспалительным процессом, вызванным повышением концентрации провоспалительных цитокинов в стекловидном теле.

Принимая во внимание описанные результаты статистического анализа данных текущего исследования, можно сделать вывод, что ПЛК в объеме до 1000 коагулятов, проведенная интраоперационно, статистически значимо не влияет на ЦТС и объем макулярной области в раннем послеоперационном периоде. Несмотря на это, достоверное снижение как ЦТС, так и объема макулярной области выявлено только в группе пациентов, не получивших интраоперационную ПЛК, что может говорить о более выраженной тенденции к снижению ЦТС при витрэктомии без проведения ПЛК.

В то же время интерес вызывает отсутствие статистически значимых изменений ЦТС в группе пациентов, не получивших интраоперационную ПЛК, между первым и третьим визитом при статистически значимом снижении ЦТС во время второго визита, а также статистически значимом снижении объема макулярной области в той же группе между теми же визитами. Это может говорить о большей чувствительности к изменению анатомического состояния сетчатки при ДМО показателя объема макулярной области в сравнении с показателем ЦТС.

Анализируя представленные в табл. 3 корреляции между оцениваемыми данными ОКТ, можно обнаружить общую закономерность: чем больше были ЦТС и объем макулярной области до операции, тем больше они были на следующий день и через месяц после операции и тем выраженнее уменьшались ЦТС и объем макулярной области в послеоперационном периоде.

Не установлено статистически значимых корреляций между количеством лазеркоагулятов, нанесенных во время интраоперационной ПЛК, и каким-либо из оцениваемых параметров. Из этого можно сделать вывод, что ПЛК в объеме до 1000 коагулятов не влияет на показатели ЦТС и объема макулярной области в раннем послеоперационном периоде.

Заключение. В ходе проведенного исследования продемонстрировано отсутствие значимого влияния ПЛК, выполненной интраоперационно, на анатомическое состояние макулярной области. Однако оценка значимости изменений ЦТС и объема макулярной области в начале исследования в сравнении с ранним послеоперационным периодом в каждой из групп пациентов может говорить об обратном, так как статистически значимое снижение ЦТС и объема макулярной области после операции выявлялось только во второй группе пациентов. Для уточнения результатов необходимы дальнейшие исследования на выборке большего объема и с более длительным сроком наблюдения, а также требуется оценка других факторов, способных оказать влияние на состояние макулярной области при ДР.