Влияние энкефалина даларгина на метаболизм в периоперационном периоде у больных опухолями орофарингеальной области

Автор: Васильев Д.Н., Кульбакин Д.Е., Чойнзонов Е.Л., Авдеев С.В., Ли А.А., Путеев И.П., Пак А.В., Кушнер А.В.

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Статья в выпуске: 1 т.24, 2025 года.

Бесплатный доступ

Одной из важных проблем современной онкологической хирургии является послеоперационное нарушение метаболизма в виде развития белково-энергетической недостаточности. Это утверждение особенно касается операций на области головы и шеи, так как оперативные вмешательства в данной области относятся к наиболее травматичным в онкологической хирургии. Развитие белково-энергетической недостаточности значительно снижает репаративные возможности организма и ухудшает результаты оперативного лечения. Цель исследования - оценить влияние стресс-протектора даларгина как компонента анестезиологического обеспечения на выраженность катаболического синдрома в послеоперационном периоде у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области. Материал и методы. Исследование проводилось у 58 пациентов, которым выполнялось хирургическое лечение по поводу рака орофарингеальной области. В основную группу вошло 29 пациентов, которым перед операцией назначали углеводный напиток (400 мл вечером накануне операции и 200 мл за 2 ч до операции), в периоперационном периоде вводили даларгин. В контрольную группу включили 29 пациентов со стандартным периоперационным ведением. Условия проведения оперативных вмешательств в обеих группах были идентичными. Исследовали уровни реального энергетического обмена, RQ, азотистый баланс, гормональный спектр и количество послеоперационных осложнений.

Еще

Даларгин, анестезия, метаболизм, онкология, стресс-протекция, стресс-ответ, гиперкатаболизм, белково-энергетическая недостаточность

Короткий адрес: https://sciup.org/140309644

IDR: 140309644 | DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-29-38

Текст научной статьи Влияние энкефалина даларгина на метаболизм в периоперационном периоде у больных опухолями орофарингеальной области

Любое оперативное вмешательство индуцирует развитие в организме существенных изменений нейроэндокринного, метаболического и воспалительного плана, составляющих хирургический стресс-ответ [1, 2], выраженность которого зависит, в первую очередь, от травматичности (обширные дефекты с функциональными и косметическими потерями) и длительности операции. С момента начала хирургического вмешательства начинает преобладать тонус симпатико-адреналовой системы, повышается активность коры и мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы и гипофиза. Часто встречающимся проявлением данной неблагоприятной реакции на операционную травму является послеоперационная белково-энергетическая недостаточность (БЭН) [3]. Повышенное содержание катехоламинов и кортизола вызывает выраженный катаболизм. Понижается уровень инсулина, снижается толерантность к глюкозе, увеличивается концентрация свободных жирных кислот в плазме [4]. Все это в совокупности приводит к развитию послеоперационных осложнений.

Одним из возможных направлений в решении данной проблемы является применение во время анестезиологического обеспечения компонентов со специальными стресс-протекторными свойствами, в частности аналога опиоидных пептидов – даларгина, с предварительной углеводной нагрузкой. Учитывая фармакологические свойства даларгина (как опиодного агониста и аминокислотного комплекса) [5, 6] и особенности энергетического эффекта предоперационной углеводной нагрузки, несомненный интерес представляет углубленное изучение периоперационного ведения онкологических пациентов с использованием данной методики.

Цель исследования – оценить влияние стресс-протекции даларгином как компонентом анестезиологического обеспечения на выраженность катаболического синдрома в послеоперационный период у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области.

Материал и методы

Представленная работа является одноцентровым проспективным исследованием. Формирование групп больных проводилось методом «случай–контроль», с соблюдением принципа независимого включения, обеспечивающего однородность исследуемых групп. Из исследования исключались пациенты с предоперационными признаками белково-энергетической недостаточности и сахарным диабетом.

В исследование вошло 58 пациентов с операбельным раком орофарингеальной области I–IV стадии, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ. Согласно классификации TNM 8-го пересмотра, по распространенности опухолевого процесса больные были разделены следующим образом: T1 – 10 (17,2 %), T2 – 23 (39,7 %), T3 – 20 (34,5 %), T4 – 5 (8,6 %); N0 – 19 (32,8 %), N1 – 25 (43,0 %), N2 – 11 (19,0 %), N3 – 3 (5,2 %) пациента.

До операции пациенты были сопоставимы по результатам основных лабораторных показателей и параметрам нутритивного статуса. Пациенты, включенные в исследование, имели нормальный индекс массы тела (ИМТ), который составил в среднем 24,5 ± 2,9 кг/м2. Средний возраст больных составил 60 ± 9 лет, из них 28 мужчин и 30 женщин, ASA II–III.

В плановом порядке пациентам были выполнены следующие оперативные вмешательства: комбинированная резекция ротоглотки; комбинированная резекция языка, дна полости рта, нижней челюсти; резекция нижней челюсти; резекция языка. Объем оперативного вмешательства в обеих группах был сопоставим.

Все пациенты были разделены на 2 клинические группы. В основной группе 29 пациентам проводились предварительная углеводная нагрузка и эндотрахеальная многокомпонентная анестезия с периоперационным введением даларгина. В контрольной группе 29 больным проводилась исключительно эндотрахеальная многокомпонентная анестезия. Все пациенты были прооперированы одной бригадой хирургов, все анестезии проведены одним анестезиологом. При необходимости гемокоррекции пациенты из исследования исключались.

Интраоперационный мониторинг осуществлялся по Гарвардскому стандарту. Параметры гемодинамики оценивали по технологии esCCO (Nihon Kohden, Япония): систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), среднее артериальное давление (АДср), частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), ударный объем (УО), общее периферическое сопротивление (ОПСС). Оценка производилась в 5 контрольных точках: до операции, после индукции, травматичный этап (на этапе мобилизации макропрепарата), окончание операции, через 1 сут.

С помощью монитора Тритон-ЭлектроникС МПР6-03 производилась оценка аэробного энергетического обмена. Показатели реальной энергопотребности (REE) и дыхательный коэффициент (RQ) регистрировали ежеминутно в течение 20 мин. Оценка производилась на следующих этапах анестезиологического пособия: после индукции, кожный разрез, через 1 ч, травматичный этап, окончание операции.

Ферментативно-уреазным методом определялась концентрация мочевины в моче, азотистый баланс рассчитывался по формуле [7]:

NB=(P/6,25)-(UU×0,033×1,25)-4, где NB – азотистый баланс; P – белок, полученный пациентом во время нутритивной поддержки в послеоперационный период (г/сут); 6,25 – коэффициент для вычисления содержания азота в белке (г/сут); UU – мочевина мочи (ммоль/сут); 0,033 – коэффициент пересчета мочевины в азот (г); 1,25 – коэффициент для вычисления общего количества азота мочи; 4 – неопределяемые физиологические потери белка организмом (через кожу, волосы и стул). Результат выражался в г/сут. Данный показатель объективно характеризует интенсивность катаболизма белков [8].

Уровень лактата артериальной крови измеряли посредством портативного экспресс-анализатора крови EPOC Reader. Концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и инсулина в плазме крови определяли с помощью иммунофер-ментных наборов. Образцы венозной крови забирали: за день до операции, во время травматичного этапа операции, через 1 сут после операции, через 7 сут после операции.

Пациенты основной группы с целью проведения предварительной углеводной нагрузки за 12 ч до оперативного вмешательства выпивали 400 мл углеводного напитка (Провайд Экстра напиток, «Фрезениус Каби»). За 2–3 ч до оперативного вмешательства – еще 200 мл данного напитка. В операционной после выполнения общепринятой подготовки пациентов к операции и наркозу начинали внутривенную инфузию даларгина в дозировке 45–55 мкг/кг/мин. Для проведения премедикации на операционном столе вводили фентанил 2 мкг/кг внутривенно. Индукция осуществлялась введением пропофола 1,5–2 мг/кг, релаксация – рокурония бромид 0,6 мг/кг. После этого больных интубировали. Далее анестезия поддерживалась посредством введения Севофлурана в дозе 2,0–2,5 об % (МАК 1,0) через эндотрахе-альную трубку. По ходу оперативного вмешательства внутривенно болюсно вводили фентанил 2–8 мкг/кг/ч в моменте наибольшого стрессорного ответа, что оценивалось по увеличению АД и ЧСС, инфузия даларгина продолжалась в дозировке 50 мкг/кг/ч. После восстановления мышечного тонуса по TOF-мониторингу пациентов экстубировали. По окончании оперативного вмешательства инфузия даларгина прекращалась, и вводился 1 мг данного препарата внутримышечно однократно. Периоперационное ведение пациентов контрольной группы осуществлялось по аналогичной методике, однако без включения углеводной нагрузки и даларгина как компонента анестезиологического обеспечения.

Для статистического анализа использовали пакет программ Microsoft Excel, «Statistica 10.0». Нормальность распределения оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. Для описания были использованы следующие показатели: Me (медиана), QL (25-й процентиль), QU (75-й процентиль). Часть данных представлена в выражении М ± α как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение. Значимость различий изучаемых данных проверяли при помощи непараметрических критериев: U-критерия Манна–Уитни, W-критерия Уил-коксона. Вычисление значимости качественных различий получали с помощью точного критерия Фишера. Значение р<0,05 для всех тестов считали статистически значимым.

Результаты

За время наблюдения не отмечалось статистически значимых отличий между группами по антропометрическим данным как до проведения оперативного вмешательства, так и через 7 сут после (табл. 1). Значения показателей гемодинамики (табл. 2) в период измерения не выходили за пределы допустимой нормы. Однако имелись различия между группами уже на дооперационном этапе. Так, отмечено статистически значимое различие между группами по уровню АДсис (p<0,05). В наиболее травматичный момент операции в основной группе не отмечалось существенного изменения СИ (с 3,0 ± 0,4 до 2,9 ± 0,5 л/мин/м2), но присутствовало незначительное снижение ОПСС (с 1712 ± 160,9 до 1658 ± 136,1 дин/с/см5), в то время как в контрольной группе снижение СИ (с 3,2 ± 0,5 до 2,7 ± 0,5 л/мин/м2) сопровождалось значимым увеличением ОПСС (с 1750 ± 185 до 1997 ± 192,3 дин/с/см5). Травматичный этап операции характеризовался более низким АД ср в основной группе, в отличие от контрольной. К моменту окончания оперативного вмешательства все показатели гемодинамики снижались в обеих группах.

Значения АКТГ и кортизола (табл. 3) в предоперационном периоде были без статистически значимой разницы между группами, однако претерпевали изменения в течение периоперацион-ного периода. В основной группе гормональный стресс-ответ на оперативное вмешательство оказался меньшим. При межгрупповом сраванении статистически значимой динамики в значениях инсулина не наблюдалось.

При оценке аэробного обмена (табл. 4) отмечается наличие статистически значимых различий в показателях REE и RQ между основной и контрольной группами. Так, до начала оперативного вмешательства RQ в основной группе составил в среднем – 0,82 ± 0,04, в контрольной – 0,8 ± 0,04. Значимые изменения в динамике данного коэффициента продолжались уже сразу после начала операции и усилились к травматичному этапу. Более благоприятная картина складывалась в основной группе (RQ –0,76 ± 0,05) по сранению с контрольной группой (RQ – 0,69 ± 0,03), в которой у больных происходил метаболизм кетоновых тел.

Уровень лактата (табл. 5) был в пределах нормальных значений в обеих группах в течение всего интра- и послеоперационного периода. Однако значимое отличие в уровне лактата наблюдалось при выполнении травматичного этапа операции. В контрольной группе концентрация данного показателя была выше в среднем на 25 %, чем в основной. В обеих группах отмечалось значимое повышение концентрации глюкозы. Тем не менее уровень глюкозы повышался более существенно в контрольной группе в течение всего периода операции и достигал пика через 1 ч после окончания хирургического воздействия.

Оценка азотистого баланса (табл. 5) показала значимые различия между группами через 1 сут после оперативного вмешательства. Согласно этим данным, явления катаболизма преобладали в контрольной группе.

Таблица 1/table 1

Динамика антропометрических данных changes in anthropometric data

Показатель/Indicator	Группа/Group	До операции/ Before surgery	1 сут после операции/ 1 day after surgery	7 сут после операции/ 7 day after surgery
Площадь поверхности тела, м²/	Основная/Study	1,8 (1,7; 1,9)	–	–
Body surface area, m²	Контрольная/Control	1,8 (1,7; 1,9)	–	–
Рост, м/height, m	Основная/Study	1,7 (1,7; 1,7)	–	–
Рост, м/height, m	Контрольная/Control	1,7 (1,7; 1,8)	–	–
Вес, кг/weight, kg	Основная/Study	72,8 (59,5; 77,2)	72,6 (59,2; 76,9)	72,4 (59,5; 76,7)
Вес, кг/weight, kg	Контрольная/Control	73,2 (63,9; 80,4)	72,9 (63,4; 79,8)	72,2 (63,0; 80,4)
ИМТ, кг/м²/BMI, kg/m²	Основная/Study	24,5 (21,4; 26,4)	24,4 (21,2; 26,3)*	24,6 (21,4; 26,4)
ИМТ, кг/м²/BMI, kg/m²	Контрольная/Control	24,5 (22,9; 26,4)	24,3 (22,7; 26,4)*	24,1 (22,2; 26,2)*

Примечания: * – различия значимые по сравнению с дооперационным этапом (p<0,05); таблица составлена авторами.

Notes: * – significant differences compared to the preoperative period (p<0.05); created by the authors.

Таблица 2/table 2

Показатель/Parameter	Группа/Group	До операции/ Before surgery	Начало операции/ Beginning of surgery	Травматичный этап/ Traumatic stage	Окончание операции/ Ending of surgery	1 сут после операции/ 1 day after surgery
АД сис, мм рт.ст./	Основная/Study	123 ± 9,2 ^#	110 ± 8,4^*,#	114 ± 7,1^*,#	105 ± 7,9*^,#	120 ± 8,3
Systolic blood pressure,	Контрольная/	136 ± 11,2	124 ± 9,2*	124 ± 5,5*	114 ± 6,5*	129 ± 9,4
mm Hg	Control	136 ± 11,2	124 ± 9,2*	124 ± 5,5*	114 ± 6,5*	129 ± 9,4
АД диас, мм рт.ст,/	Основная/Study	73 ± 7,3	69 ± 6,2	73 ± 7,1 ^#	67 ± 9,5*^,#	75 ± 7,3
Diastolic blood pressure,	Контрольная/	72 ± 9,0	71 ± 8,5	84 ± 7,5*	82 ± 6,1*	79 ± 6,0
mm Hg	Control	72 ± 9,0	71 ± 8,5	84 ± 7,5*	82 ± 6,1*	79 ± 6,0
АД ср, мм рт.ст./	Основная/Study	89 ± 7,0	86 ± 6,7	87 ± 6,5*^,#	80 ± 8,4*^,#	82 ± 5,5*
Average blood pressure,	Контрольная/	94 ± 8,1	92 ± 7,5	91 ± 6,2	90 ± 5,7	87 ± 6,8*
mm Hg	Control	94 ± 8,1	92 ± 7,5	91 ± 6,2	90 ± 5,7	87 ± 6,8*
ЧСС, уд. в мин/	Основная/Study	75 ± 8,8 ^#	70 ± 8,1 ^#	74 ± 9,7	70 ± 9,2*	74 ± 7,4
Heart rate, beats a min	Контрольная/ Control	81 ± 9,2	78 ± 8,0	75 ± 7,2*	73 ± 9,1*	76 ± 9,2
УО, мл/	Основная/Study	70 ± 4,5	69 ± 4,2 ^#	71 ± 5,1 ^#	68 ± 4,2*	71 ± 4,1
Stroke volume, ml	Контрольная/ Control	72 ± 4,9	67 ± 4,9	64 ± 4,5*	66 ± 4,9*	69 ± 4,5
СИ, л/мин/м²/	Основная/Study	3,0 ± 0,4	2,9 ± 0,2 ^#	2,9 ± 0,5 ^#	2,6 ± 0,5*	3,4 ± 0,5*
Cardiac index, l/min/m²	Контрольная/ Control	3,2 ± 0,5	2,7 ± 0,4	2,7 ± 0,5*	2,6 ± 0,5*	3,1 ± 0,4
ОПСС, дин/с/см⁵/	Основная/Study	1712 ± 160,9	1621 ± 121,94	1658 ± 136,1 ^#	1560 ± 149,4*^,#	1698 ± 155,7
Total peripheral resistance, dyn/sec/sm⁵	Контрольная/ Control	1750 ± 185	1678 ± 155,2	1997 ± 192,3*	1863 ± 155,3*	2010 ± 176

Примечания: * – различия значимые по сравнению с дооперационным этапом (p<0,05), # – различия значимые между группами (p<0,05, критерий Манна–Уитни); таблица составлена авторами.

Гемодинамические показатели на этапах операции

Hemodynamic parameters during surgery

Notes: * – significant differences compared to the preoperative period (p<0.05), # – significant differences between groups (p<0.05, Mann–Whitney test); created by the authors.

Динамика гормонов changes in hormones

Таблица 3/table 3

Показатель/Indicator	Группа/Group	До операции/ Before surgery	Травматичный этап/ Traumatic stage	1 сут после операции/ 1 day after surgery	7 сут после операции/ 7 day after surgery
АКТГ, пмоль/л/	Основная/Study	9,0 ± 1,2	17,2 ± 2,9*^,#	10,2 ± 1,6*^,#	5,5 ± 1,5*
ACTH, pmol/l	Контрольная/Control	8,4 ± 1,3	20,4 ± 4,1*	14,6 ± 2,5*	5,3 ± 1,3*
Кортизол, нмоль/л/	Основная/Study	341,2 ± 61	430,1 ± 83*	354,3 ± 64*^,#	326,0 ± 62*
Сortisol, nmol/l	Контрольная/Control	326,8 ± 68	602,8 ± 169*	367,2 ± 78*	348,1 ± 70
Инсулин, мкМЕ/мл/	Основная/Study	6,5 ± 2,1	6,5 ± 2,1*	7,4 ± 2,4*	6,6 ± 2,2
Insulin, IU/ml	Контрольная/Control	6,3 ± 1,9	5,6 ± 1,8*	7,8 ± 2,6*	5,8 ± 1,8*

Notes: * – significant differences compared to the preoperative period (p<0.05), # – significant differences between groups (p<0.05, Mann–Whitney test); created by the authors.

Таблица 4/table 4

Показатель/ Indicator	Группа/ Group	После индукции/ After induction	Начало операции/ Beginning of surgery	Через 1 ч/ 1 hour after surgery	Травматичный этап/ Traumatic stage	Окончание операции/ Ending of surgery
REE, ккал/сут/ REE, kcal/day	Основная/ Study	1121 (1064; 1159)	1089 (1011; 1166)	1110*^,#(1065; 1198)	1124*^,#(1065; 1198)	1105*^,# (1048; 1190)
	Контрольная/	1134	1117	1242	1341	1243
	Control	(1085; 1161)	(1037; 1164)	(1198; 1310)	(1231; 1451)	(1104; 1282)
	Основная/	0,81	0,82	0,77*^,#	0,76*^,#	0,76*^,#
RQ	Study	(0,79; 0,84)	(0,80; 0,84)	(0,73; 0,8)	(0,74; 0,79)	(0,73; 0,79)
RQ	Контрольная/	0,80	0,80	0,70	0,69	0,70
	Control	(0,76; 0,83)	(0,78; 0,84)	(0,64; 0,75)	(0,67; 0,74)	(0,64; 0,77)

Динамика аэробного обмена dynamics of aerobic metabolism

Notes: * – significant differences compared to the preoperative period (p<0.05), # – significant differences between groups (p<0.05, Mann–Whitney test); created by the authors.

Таблица 5/table 5

Динамика метаболических показателей changes in metabolic parameters

Показатель/ Parameter	Группа/ Group	До операции/ Before surgery	Травматичный этап/ Traumatic stage	Через 1 ч после операции/ 1 hour after surgery	1 сут после операции/ 1 day after surgery	7 сут после операции/ 7 day after surgery
Лактат, ммоль/л/	Основная/ Study	0,7 (0,5; 0,9)	0,6 ^# (0,4; 0,9)	–	0,6 (0,5; 0,7)	0,6 (0,4; 0,7)
Lactate, mmol/l	Контрольная/	0,7	0,8		0,7	0,5
	Control	(0,5; 0,9)	(0,5; 1,2)		(0,5; 0,8)	(0,3; 0,6)
Альбумин, г/л/	Основная/ Study	36,3 (33,6; 40,8)	–	34,8* (32,5; 36,6)	34,2* (31,6; 36,5)	35* (31,9; 37,8)
Albumin, g/l	Контрольная/	36,8		35,8*	34,2*	33,9*
	Control	(33,5; 39,5)		(31,1; 39,4)	(30,1; 37,2)	(29,9; 35,6)
	Основная/	5	5,5*^,#	5,9 ^#	5,1 ^#	5,2 ^#
Глюкоза, ммоль/л/	Study	(4,5; 5,5)	(5,1; 6,0)	(5,6; 6,4)	(4,7; 5,5)	(4,7; 5,5)
Glucose, mmol/l	Контрольная/	5	6,3	7,7	5,3	5,4
	Control	(4,6; 5,5)	(6,0; 6,6)	(6,9; 8,9)	(4,8; 5,8)	(4,9; 5,9)
Азотистый баланс, г/сут/	Основная/ Study	–	–	–	–2,8 (–3,8; –0,4)	–
Nitrogen balance, g/day	Контрольная/ Control	–	–	–	–4,4 ^# (–4,9; –0,7)	–

Notes: * – significant differences compared to the preoperative period (p<0.05), # – significant differences between groups (p<0.05, Mann–Whitney test); created by the authors.

Таблица 6/table 6

Длительность оперативных вмешательств и расход опиоидных анальгетиков duration of surgery and consumption of opioid analgesics

Показатель/Indicator	Основная группа/ Study group	Контрольная группа/ Control group	^p
Длительность операции, мин/ Duration of surgery, min	265 (250; 341,2)	250 (240; 302,5)	0,132
Расход фентанила, мкг/кг/ч/ Consumption of fentanyl, mcg/kg/hr	1,4 (0,9; 1,7)	2 (1,4; 2,3)	0,003 ^#

Примечания: # – различия значимые между группами (p<0,05, критерий Манна–Уитни); таблица составлена авторами.

Notes: # – significant differences between groups (p<0.05, Mann–Whitney test); created by the authors.

Таблица 7/table 7

Частота и структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах Frequency and structure of postoperative complications in the groups

Показатель/Indicator	Основная группа/Study group	Контрольная группа/ Control group	^p
Clavien–Dindo I	13 (20,6 %)	17 (27 %)	0,302
Clavien–Dindo II	2 (3,2 %)	12 (19,1 %)	0,003 ^#
Clavien–Dindo IIIa	1 (1,6 %)	1 (1,6 %)	1,000
Clavien–Dindo IIIb	3 (4,8 %)	10 (15,9 %)	0,029 ^#
Clavien–Dindo IVa	0 ( %)	4 (6,4 %)	0,039 ^#

Примечания: # – различия значимые между группами (p<0,05, критерий Фишера); таблица составлена авторами.

Notes: # – significant differences between groups (p<0.05, Fischer's criterion); created by the authors.

ленность метаболизма преобладала в контрольной группе. Таким образом, можно утверждать, что предложенный способ коррекции развития катаболической направленности обменных процессов в периоперационном периоде эффективен.

Заключение

Предложенная методика обосновывает правильность подхода в использовании нутритивного компонента общей анестезии (предварительной углеводной нагрузки и аминокислотного комплекса

Статья научная