Влияние комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы на жесткость общей сонной артерии и показатели пульсовой волны по данным эхо-трекинга

Сердечно-сосудистые осложнения лекарственной и лучевой терапии, проводимой онкологическим больным, привели к формированию междисциплинарного подхода и созданию нового направления в медицине- кардиоонкологии [1]. В настоящее время систематизированы и проанализированы многочисленные аспекты данной проблемы, выработаны соответствующие рекомендации [1-3]. Тем не менее остаются еще многие нерешенные вопросы на пути оптимизации эффективности и безопасности лечения онкологических больных [4-6].

Большое число исследовательских работ посвящено вопросам кардиотоксичности используемых лекарственных препаратов, поискам и нахождению ранних маркеров поражения сердца с развитием сердечной недостаточности [7-9]. Отсутствие в настоящее время каких-либо общепринятых аналогичных маркеров вазотоксичности, выявляемых инструментальными методами, делает необходимым их поиск [10-13].

Патофизиологическими основами таких осложнений лекарственной терапии онкологических заболеваний как ИБС, связанные с ишемией миокарда нарушения ритма сердца, инсульт и поражения периферических артерий признаются такие механизмы вазотоксичности как повреждение эндотелия, вазоспазм, протромбогенный статус и артериальный тромбоз, ускоренное развитие как атеросклероза, так и артериосклероза [1-5,10-13].

Инструментальное изучение ремоделирования сосудов предполагает необходимость оценки показателей артериальной жесткости и пульсовой волны [14]. В настоящее время в некоторых работах показано повышение жесткости аорты и магистральных артерий, а также показателей отраженной волны в результате проводимой химиотерапии [12,15-19]. Локальная жесткость ОСА рассматривается некоторыми авторами как биомаркер сосудистого повреждения при лучевой терапии [20]. Однако, работы по оценке локальной жесткости ОСА на фоне химиотерапии единичны [21].

Целью явилось изучение влияния комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы (РМЖ) на показатели локальной артериальной жесткости и пульсовой волны на основе анализа данных ультразвукового исследования общей сонной артерии (ОСА) с применением технологии эхо-трекинг.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 40 женщин в возрасте от 27 до 75 лет (47,5±12,0 лет) с гистологически подтвержденным тройным негативным фенотипом РМЖ (отрицательные рецепторы эстрогенов, прогестерона, HER2), которым была проведена комбинированная химиотерапия с включением ан-трациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин). Длительность химиотерапии (всего 8 курсов) в зависимости от стадии заболевания (первично операбельный (T1-3N0-1M0) – 22 жен. – 1-я подгруппа) и первично неоперабельный РМЖ (T4NлюбоеM0 и T3N2-3M0) – 18 жен. – 2-я подгруппа) составила 8 (курсы химиотерапии 1 раз в неделю) или 16 (курсы химиотерапии 1 раз в 2 недели) недель, соответственно [22]. Таким образом, кумулятивная доза доксорубицина, паклитаксела и цисплатина за весь период лечения составила 200, 800 и 240 мг/м2 в 1-й подгруппе больных и 320, 1200 и 400 мг/м2 во 2-й подгруппе.

Показатели артериальной жесткости и пульсовой волны изучались на ультразвуковом аппарате Aloka ProSound α 7 с применением технологии эхо-трекинг исходно и сразу же после проведенной химиотерапии, то есть через 2-4 месяца. Оценивались и анализировались следующие параметры:

b – индекс жёсткости: b =ln (Ps / Pd) / [(Ds – Dd) / Dd]; Ep – модуль упругости Петерсона: Ep=(Ps – Pd) / [(Ds – Dd) / Dd ] (кПа), AC – растяжимость (податливость): AC=(Ds – Dd) / [4 (Ps – Pd)] (мм2/кПа), PWV β = скорость пульсовой волны (локальная) (м/с), AI - индекс аугментации: AI=DP / PP (%), где Ps – уровень САД, Pd – уровень ДАД, Ds – диаметр артерии в систолу, Dd – диаметр артерии в диастолу, DP – прирост давления вследствие отраженной волны, PP – пульсовое давление.

По протоколу исследования после регистрации уровня АД проводились последовательно по 3 измерения в дистальном отделе правой и левой ОСА на расстоянии 1,5-2 см. от бифуркации при синхронизации с ЭКГ. Ворота отслеживания движения стенок устанавливали на границе между интима-медией и адевентицией передней и задней стенок. Рассчитывались средние показатели 10-12 кардиоциклов в каждом измерении. В дальнейшем были рассчитаны средние значения всех изучаемых показателей для обеих ОСА (рис. 1).

Таблица 1. Клинико-лабораторная ха	актеристика женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)
Параметры	Общая группа n= 40	1-ая подгруппа n= 22	2-ая подгруппа n= 18	Р (1-2 подгруппы)
Возраст лет	47,5±12,0	46,6±11,1	48.6±13,6	нд
ИМТ кг/м2	26,2±5,2	26,0±5,7	26,6±4,7	нд
САД мм рт.ст.	129,5±14,0	126,0±12,8	134,0±15,3	нд
ДАД мм рт.ст.	79,6±7,2	78,2±5,8	81,3±8,4	нд
ЧСС уд/мин.	68,0±10,7	65,4±7,8	70,1±13,0	нд
ОХС ммоль/л	5,5±1,1	5,6±1,0	5,4±1,2	нд
ТГ ммоль/л	1,2±0,6	1,1±0,6	1,3±0,7	нд
ЛПВП ммоль/л	1,5±0,4	1,6±0,3	1,5±0,4	нд
ЛПНП ммоль/л	3,4±1,0	3,5±1,0	3,3±0,9	нд
Глюкоза ммоль/л	5,4±0,5	5,4±0,4	5,3±0,6	нд
Креатинин ммоль/л	73,2±10,5	71,3±11,2	75,7±9,3	нд
Гемоглобин г/л	129,6±20,4	126,3±23,6	133,0±15,6	нд
Эритроциты 1012 /л	4,7±0,4	4,7±0,3	4,7±0,4	нд

Рисунок 1. Изображение движения стенки ОСА и рассчитанные параметры локальной артериальной жесткости и пульсовой волны на экране в режиме эхо-трекинг ультразвукового аппарата Aloka ProSound α 7

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica, версия 10.0. Данные для отдельных групп представлены в виде M±STD (таблицы) и M±SE (графики). Анализ динамических изменений и межгрупповых отличий осуществляли при помощи непараметрических критериев Уилкоксона и Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Корреляционный анализ проведен с применением коэффициента Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин, больных РМЖ, представлена в Таблице 1.

Женщины в изучаемых подгруппах не отличались по перечисленным параметрам. При анализе имеющихся основных факторов риска ССЗ в целом по общей группе обследованных отмечалось повышение ОХС и ХС- ЛПНП у 23 женщин (58%), избыточный вес у 11 (28%) и ожирение у 7 (18%), гипергликемия у 2 (5%)

Повышение уровня АД выявлено у 12 (30%) человек. При этом у больных с АГ до начала химиотерапии была скорректирована (10 жен.) или впервые назначена (2 жен.) антигипертензивная терапия.

Изученные показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны представлены в таблице 2.

При анализе полученных данных выявлено повышение возрастных норм изучаемых показателей b и Ep всего у 14 больных (35%), из них у 9 (23%) наблюдалось повышение независимого от уровня АД индекса жесткости b [23]. Изученные показатели статистически значимо не различались в подгруппах.

Подтверждены общеизвестные взаимосвязи изученных показателей с другими клинико-лабораторными данными [14,24] (табл. 3).

Наиболее тесные взаимосвязи показателей локальной жесткости выявлены с возрастом, уровнем САД и ХС-ЛПНП.

После проведенных курсов химиотерапии во время повторного обследования женщин больных РМЖ обращало на себя внимание в первую очередь снижение уровня САД, которое наблюдалось как у женщин с исходной АГ, принимавших антигипертензивную терапию с 146,5±9,9 до 130,0±14, 6 мм рт.ст. (p<0,01), так и у нормотоников без антигипертензивного лечения c 122,2±7,6 до 115,4±8,3 мм рт.ст. (р=0,002) (рис. 2).

При этом статистически значимое снижение САД наблюдалось как в общей группе, так и в обеих изучаемых подгруппах с разным режимом химиотерапии (рис. 3). Уровень ДАД на фоне химиотерапии не менялся.

Таблица 2. Показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны у женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)

Параметры	Общая группа n= 40	1-ая подгруппа n= 22	2-ая подгруппа n= 18	Р (1-2 подгруппы)
b	9,3±4,3	9,3±4,5	9,2±4,1	нд
Ep кПа	128,73±65,9	127,3±68,9	130,5±64,1	нд
AC мм2 /кПа	0,72±0,25	0,75±0,27	0,70±0,20	нд
PWV м/с	6,7±1,5	6,6±1,6	6,8±1,4	нд
AI %	14,5±11,3	13,6±10,3	16,1±12,6	нд

Таблица 3. Взаимосвязи показателей локальной жесткости ОСА и пульсовой волны с клиниколабораторными данными у женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)

Параметры	b	Ep кПа	AC мм2/кПа	PWV м/с	AI%
Возраст	r=0,8 p<0001	r=0,8 p<0001	r=-0,67p<0001	r=0,8p<0001	r=0,45 p=003
ИМТ	r=0,55 p=0003	r=0,56 p=0002	r=-0,37 p=02	r=0,59p=0001	r=0,4 p=01
САД	r=0,63 p<0001	r=0,73 p<0001	r=-0,8 p<0001	r=0,7 p<0001	r=0,46 p=002
ОХС	r=0,46 p=004	r=0,50 p=002	r=-0,53p=0006	r=0,56p=0002	r=0,58p=0001
ХС-ЛПНП	r=0,57 p=0003	r=0,60 p=0001	r=-0,61p=0001	r=0,65p<0001	r=0,62p=0001
ТГ	r=0,54 p=0005	r=0,56 p=0004	r=-0,55p=0004	r=0,57p=0002	нд
ХС-ЛПВП	r=-0,3 p=06	r=-0,3 p=07	r=0,4 p=0,02	r=-0,3 p=05	нд

■ Исходно

■ После химиотерапии

■ Исходно

■ После химиотерапии

Рисунок 3. Динамика уровня САД мм рт.ст. у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии (АД клиническое, измеренное во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE)

Рисунок 2. Уровень САД мм рт.ст. исходно и после проведенной химиотерапии у женщин с РМЖ с АГ (n=12) и с нормотензией (n=28). (АД клиническое, измеренное во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE).

p<0,0004        p<0,01           p<0,05

0 Общая 1-ая 2-ая группа    подгруппа   подгруппа

■ Исходно

■ После химиотерапии

Рисунок 5. Уровень гемоглобина (г/л) (А) и эритроцитов (1012/л) (Б) в крови у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)

6         p=0,00001

Исходно После химиотерапии

Рисунок 4. Динамика ЧСС уд/мин. у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии (ЧСС, регистрируемое

во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE)

■ Исходно

■ После химиотерапии

Рисунок 6. Показатели липидного обмена в крови (ммоль/л) у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)

Рисунок 6. Показатели липидного обмена в крови (ммоль/л) у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)

Также в целом как в общей группе, так и в обеих изучаемых подгруппах с разным режимом химиотерапии во время обследования регистрировалось увеличение ЧСС в сравнении с исходными значениями (рис. 4).

Также значимые изменения после проведенной химиотерапии наблюдались и в лабораторных показателях. Так, значительно снизился уровень гемоглобина и эритроцитов (рис. 5).

А в показателях липидного обмена, наоборот, значимо повысился как ОХС, так и ХС-ЛПНП с ТГ (рис. 6).

Каких-либо значимых отличий в динамике лабораторных показателей в изучаемых двух подгруппах с разным режимом химиотерапии не наблюдалось.

Изучаемые показатели локальной артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны после проведенной химиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица 4. Показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны у женщин больных РМЖ (после химиотерапии) (М±STD)

Параметры	Общая группа n= 40	1-ая подгруппа n= 22	2-ая подгруппа n= 18	Р (1-2 подгруппы)
b	8,9±4,5	9,5±5,0	8,2±3,7	нд
Ep кПа	119,0±69,5	125,5±76,7	111,0±60,9	нд
AC мм2 / кПа	0,87±0,3	0,86±0,4	0,89±0,4	нд
PWV м/с	6,3±1,5	6,3±1,5	6,3±1,5	нд
AI%	11,1±10	9,8±9,2	12,4±11,0	нд

После проведенной химиотерапии наблюдалась тенденция к снижению показателей локальной жесткости ( b , Ep и PWV) (9,3±4,3 против 8,9±4,5, р=0,63;128,73±65,9 против 119,0±69,5 кПа, р=0,29; 6,7±1,5 против 6,3±1,5 м/с р=0,24, соответственно), однако статистически значимую динамику продемонстрировали только AC (растяжимость) (рис. 7) и AI (индекс аугментации).

На примере общей группы значимое повышение растяжимости ОСА с 0,72±0,25 до 0,87±0,3 мм2/кПа (р=0,004) можно расценить как псевдопозитивное, исходя из указанной выше формулы расчета показателя АС, так как оно происходит на фоне снижения уровня САД с 129,5±14,0 до 118,5±14,5 мм рт. ст. (р=0,0001).

Индекс аугментации (AI) у женщин больных РМЖ после проведенной химиотерапии значимо снизился как в общей группе (с 14,5±11,3 до 11,1±10,6%, р=0,009), так и в обеих подгруппах (в 1-ой с 13,6±10,3 до 9,8±9,2%, p<0,05) и (во 2-ой с16,1±12,6 до12,4±11,0%, p<0,01). Учитывая тот факт, что известна обратная зависимость между показателями ЧСС и AI [25], и наличие значимого увеличения ЧСС у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии, был проведен дополнительный анализ – расчет AI 75 (AI, нормированный на ЧСС=75). Данный анализ не выявил значимых изменений AI 75 как в общей группе, так и в обеих подгруппах, хотя и прослеживалась тенденция к снижению этого показателя (у 60% больных показатель AI 75 после химиотерапии был ниже исходного).

Другие изучаемые в рамках данной работы показатели (ИМТ, уровень глюкозы, креатинин) после проведенной химиотерапии не продемонстрировали значимых изменений в сравнении с исходными данными. Отдельно была проанализирована динамика изучаемых показателей локальной жесткости и пульсовой волны в подгруппах больных с АГ и нормотоников. При этом каких-либо значимых различий в анализируемых подгруппах не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известны механизмы токсического действия препаратов, использованных для лечения женщин больных РМЖ, включенных в наше исследование. Так, в механизме повреждающего действия антрациклинов (доксорубицин) доказаны кроме прямой и опосредованной кардиотоксичности также и прямое повреждающее воздействие на сосудистый эндотелий, что в комплексе приводит к развитию кардиомиопатии и сердечной недостаточности, а также к ремоделированию сосудов [1-4]. В основе токсичности производных платины (цисплатин), применение которых ассоциировано с вероятностью артериального и венозного тромбоза, также лежит повреждение эндотелия, снижение биодоступности NO, повышение агрегации тромбоцитов [1-5,10,11]. У таксанов (паклитаксел), в качестве ключевого механизма клинического проявления ишемии миокарда рассматривается спазм коронарных артерий, в основе которого лежит повреждение эндотелия и гладких мышц, что дополнительно проявляется и в виде сосудисто- опосредованных периферических нейропатий и повышения сосудистой проницаемости [1-5,10,11]. По продолжительности воздействия выделяют два типа сосудистой токсичности – долгосрочное (цисплатин, доксорубицин) и преходящее (таксаны) повышение риска сосудистых осложнений [5,10].

Также известно, что при комбинации химиотерапевтических препаратов токсические осложнения значительно возрастают. Так, например, доказано, что таксаны уменьшают выведение доксорубицина, что приводит к повышению его концентрации в плазме и распаду в миокарде на более токсичные метаболи- ты [26]. Паклитаксел в комбинации с антрациклинами также повышает их кардиотоксичность [27] и т.д.

Таким образом, группа обследованных нами женщин больных РМЖ, имела высокую вероятность манифестации как кардио так и вазотоксичности. Проявления у них кардиотоксичности и ее маркеры описаны и проанализированы в предыдущих работах [9,22]. В нашем исследовании целью явилось изучение изменений показателей артериальной жесткости и пульсовой волны в раннем периоде после проведенной химиотерапии. Предполагалась возможность выявления признаков повышения артериальной жесткости на примере стенки ОСА (артерии мышечно-эластического типа), так как некоторыми авторами описаны подобные изменения [21].

Однако, в результате проведенного исследования и анализа полученных данных нами констатировано отсутствие признаков повышения артериальной жесткости ОСА после проведенной комбинированной химиотерапии. Более того, продемонстрированы псевдопозитивные изменения в виде повышения растяжимости стенки ОСА и снижения индекса аугментации. Не выявлено различий в динамике изучаемых показателей в подгруппах с разным режимом химиотерапии и с разным уровнем АД. Полученные результаты можно объяснить общими гемодинамическими изменениями в виде снижения уровня САД, увеличения ЧСС, а также развитием анемии на фоне проводимого лечения [25,28,29]. Аналогичные изменения в виде снижения уровня САД и таких показателей артериальной жесткости как скорость пульсовой волны плече-лодыжечная и каротиднофеморальная (СПВ пл и СПВ кф) у женщин больных РМЖ на фоне комбинированного лечения антрациклинами, таксанами и трастузумабом выявлены ранее другими авторами [30]. Вероятно, в раннем периоде после указанных видов комбинированной химиотерапии на первый план выходят гемодинамические проявления вазотоксичности в виде снижения сосудистого тонуса, а признаки ремоделирования артерий, приводящей к повышению артериальной жесткости, могут быть диагностированы в более отдаленные сроки после лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У женщин больных раком молочной железы в раннем периоде после проведенной комбинированной химиотерапии с включением антрациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин) не выявлено признаков повышения артериальной жесткости общей сонной артерии. Псевдопозитивные изменения в виде повышения растяжимости стенки артерии и снижения индекса аугментации объяснимы общими гемодинамическими изменениями в виде снижения уровня САД, увеличения ЧСС, а также анемией на фоне химиотерапии. Целесообразно для оценки вазотоксичности проводимой противоопухолевой терапии проведение комплексной инструментальной оценки структурно-функционального состояния артерий на различных уровнях сосудистого русла как в ранние, так и в отдаленные сроки после лечения.