Влияние лорноксикама на системную воспалительную реакцию у больных острым панкреатитом. Клиническое рандомизированное исследование

Тяжелый острый панкреатит (ТОП) остается одной из самых актуальных проблем ургентной хирургии. Проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость ОП составляет от 48 до 238 случаев на миллион населения, из них ТОП составляет 10–25 %, а общая летальность — 9–20 %. Причиной смертности в первые 6 суток являются в большинстве случаев легочные осложнения и, в частности, респираторный дистресс-синдром. Большинство летальных исходов после первой недели заболевания вызваны инфицированным панкреонекрозом и сепсисом. Таким образом, в настоящий момент отчетливо вырисовывается высокая медико-социальная значимость проблемы ОП [1]. При ОП в результате гибели большого количества собственных клеток организма происходит высвобождение значительных концентраций продуктов деградации тканей, что приводит к активации различных сигнальных путей, активации клеток иммунной системы и запуску выработки провоспалительных цитокинов [2]. В настоящее время доказана роль интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей альфа (ФНОa), а также циклооксигеназы (ЦОГ). Последние занимают ведущее значение в патогенезе острого панкреатита [2]. Результатами их влияния является: увеличение сосудистой проницаемости, миграция лейкоцитов, локальное повреждение тканей, генерализация воспалительной реакции, повреждение почек, легких и других органов и в особо тяжелых случаях — развитие полиор-ганной недостаточности [3].

Патофизиология боли при ОП еще не до конца изучена. Тем не менее в настоящее время известен ряд основополагающих механизмов. Локальное высвобождение из поврежденных тканей медиаторов воспаления (в том числе цитокинов) стимулирует общую воспалительную реактивность [4]. Эти медиаторы непосредственно включаются в стрессовые реакции, так как, циркулируя в крови, они вызывают гормональные сдвиги в отдаленных «пусковых» органах (в том числе и в гипофизе). Эти медиаторы включаются в течение стрессовых реакций также и опосредованно, усиливая ноцицептивную афферентную трансмиссию, вызывая или потенцируя при этом высвобождение гипоталамических гормонов. То есть происходит и опосредованный запуск невральных стимулов, которые остаются ведущими в механизмах развития боли при ОП. Таким образом, природа реакций, приводящих к развитию болевого синдрома при ОП, сложна. Она включает невральные, гуморальные и воспалительные механизмы [5]. Пока еще невозможно выделить одну группу механизмов, которые бы в определенном соотношении были бы применимы к каждому из компонентов взаимосвязанного комплекса реакций [6, 7].

Учитывая вышесказанное, применение НПВС в комплексном лечении ТОП выглядит патогенетически обоснованным как с позиций контроля над выраженной воспалительной реакцией, так и с точки зрения адекватного обезболивания. Поэтому в данной работе мы проанализировали эффект терапии лорноксикамом на интенсивность болевого синдрома и уровень секреции цитокинов у больных ТОП.

Материалы и методы

В рандомизированное проспективное исследование включены 334 пациента с острым панкреатитом в возрасте от 25 до 68 лет, находившиеся на лечении с 2012 по 2018 г. в ГКБ имени И.В. Давыдовского Департамента здравоохранения г. Москвы. Мужчин было 211 (63,2 %), женщин — 123 (36,8%). Больные были разделены на две группы. Пациентам 1 группы (n = 246) проводилась только стандартная консервативная терапия ОП; 88 пациентов 2 группы дополнительно получали препарат лорноксикам. Последний вводили внутривенно капельно два раза в сутки в течение пяти суток от момента поступления.

Консервативная терапия ОП включала следующие компоненты: анальгетическую, спазмолитическую терапию, обеспечение функционального покоя поджелудочной железы путем медикаментозного подавление внешней секреции с использованием октреотида по 100–300 мкг 3 раза в сутки и ингибиторов протоновой помпы (контролок 40 мг два раза в/в), инфузионную корригирующую терапию. Всем больным проводилась комбинированная нутритивная поддержка (внутривенно и энтерально сбалансированные смеси через установленный назоинтестинальный зонд) с первых суток стационарного периода.

Интенсивность болевого синдрома в обеих группах мы оценивали каждые восемь часов с использованием визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) [8], масштабируемой от нуля до десяти (где ноль означает отсутствие боли, а десять — сильную, но терпимую боль). В нашей клинике рутинное лечение болевого синдрома при ОП складывалось из нескольких ступеней. В случае неинтенсивного болевого синдрома использовали НПВС. При более выраженной боли к НПВС добавляли анальгетики из группы опиоидов. Интенсивный болевой синдром являлся показанием к постановке эпидурального катетера. В группе сравнения базовым препа- ратом из группы НПВС был кеторолак (30 мг два раза в сутки в/м).

Для определения эффективности противовоспалительного эффекта оценивали следующие показатели: частоту системных осложнений ОП, общую летальность, продукцию цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОa. Содержание цитокинов определяли методом ИФА с использованием коммерческих наборов для иммуноферментного анализа (e-Biosciences). Для определения всех вышеописанных параметров забор крови производили у пациентов на 1, 3, 7 и 12-е сутки стационарного лечения.

Статистическую обработку результатов исследований производили в программном пакете StatSoft Statistica 6.0 с использованием непараметрических критериев. Для сравне- ния групп по количественным признакам использовали U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Различия показателей в группах считали статистически значимым при р < 0,05.

Результаты

Системные осложнения ОП развились у 172 (51,5 %) из 334 пациентов (Таблица 1). У большинства больных в обеих группах зафиксировано сочетание нескольких системных осложнений ОП. Самым частым осложнением была недостаточность желудочно-кишечного тракта, проявляющаяся парезом кишечника. Во второй группе больных ОП системные осложнения развивались статистически значимо реже (р = 0,00034), летальность была также статистически значимо меньше (р = 0,006).

Таблица 1.

Системные осложнения у больных ОП

Вид осложнения панкреатогенной токсемии	Группа 1 (n=246), n (%)	Группа 2 (n=88), n (%)	p	Итого (n=334), n (%)
Панкреатогенный шок	30 (12,2)	6 (6,8)	0,276	36 (10,8)
Острая сердечно-сосудистая недостаточность	49 (19,9)	12 (13,6)	0,191	61 (18,3)
Острая почечная недостаточность	99 (40,2)	28 (31,8)	0,163	127 (38)
Интоксикационные расстройства сознания	42 (17,1)	9 (10,2)	0,126	51 (15,3)
Недостаточность желудочно-кишечного тракта	116 (47,2)	30 (34,1)	0,034	146 (43,7)
Острая дыхательная недостаточность	28 (11,4)	9 (10,2)	0,767	37 (11,1)
Острая печеночная недостаточность	61 (24,8)	19 (21,6)	0,546	80 (24)
Всего	141 (57,3)	31 (35,2)	0,00034	172 (51,5)
Летальность	47 (19,1)	6 (6,8)	0,006	53 (15,9)

Оценка анальгетического эффекта лорноксикама

Анализ данных ВАШ показал, что в определенные временные промежутки существовала статистически значимая разница в интенсивности болевого синдрома между двумя группами пациентов. Первое измерение проводилось сразу при поступлении больного в стационар перед началом лечения. Средние значения баллов ВАШ в группах составили 6,53 (группа 1) против 7,28 (группа 2), р = 0,57. Таким образом, перед началом исследования статистически значимых различий в интенсивности болевого синдрома между группами не было. После первого введения 16 мг лорноксикама в первой группе средний бал ВАШ составил 1,8 против 3,5 во второй группе (р = 0,02).

После второго введения НПВС в первой группе бал ВАШ составил 0,53 против 1,1 (р = 0,86).

На третий день стационарного лечения средний бал ВАШ в первой группе был 1,38 против 1,86 (р = 0,69), на 7-й день — 0,2 против 2,33 (р = 0,034), на 12-й день — 1,0 против 2,8 (р = 0,053) (Рисунок 1).

Анализ синтеза цитокинов у пациентов с системными осложнениями ОП

У пациентов с различными осложнениями панкреатогенной токсемии мы проанализировали секрецию ФНОa, ИЛ-6 и ИЛ-8 в динамике. У больных обеих групп в первые сутки отмечается значительное увеличение выработки про-воспалительных цитокинов ФНОa, ИЛ-6 и ИЛ-8 в перифе- рической крови по сравнению с группой здоровых доноров. У пациентов группы 1 на третьи сутки стационарного периода отмечается повышение уровня продукции ФНОa,

ИЛ-6 и ИЛ-8, тогда как у пациентов группы 2 секреция цитокинов снижается и статистически значимо отличается от уровня цитокинов у больных группы 1 (Рисунок 2–4).

Рисунок 1. Динамика интенсивности болевого синдрома по ВАШ

больные группы 1

■ рольные группы 2

Больны? Группу 1

• ■    Больные группы 2

• ■    Здорп вые доноры

Рисунок 2. Секреция ФНОa у больных ОП.

*Статистически значимые различия значений между группами, р < 0,05

ItyiKW З-п'тня 7^утнн IltYitiH

Больные группы 1

• ■    Больные группы 2

• ■    Здоровые доноры

Рисунок 3. Секреция ИЛ-6 у здоровых доноров и больных с системными осложнениями ОП.

*Статистически значимые различия значений между группами больных

■    Больные группы 1■    Больные группы 2

Здоровые доноры

Рисунок 4. Секреция ИЛ-8 у здоровых доноров и больных с системными осложнениями ОП

В первые сутки в обеих группах уровень секреции ИЛ-8 значительно превосходит показатели, полученные в группе здоровых доноров. На третьи сутки ИЛ-8 во группе 2 снижается, в то время как в группе 1 данный показатель продолжает увеличиваться.

На 7-е сутки в группе 2 мы наблюдали некоторое повышение выработки цитокинов по сравнению с показателями в этой группе больных на третьи сутки, что может быть обусловлено прекращением проведения терапии лорноксика-мом.

Обсуждение

В нашем исследовании у больных отсутствовали осложнения, связанные с приемом лорноксикама, что говорит о безопасности препарата и выбранных режимов дозирования. Возрастание тяжести и частоты осложнений панкреатогенной токсемии происходит по мере увеличения распространенности деструктивного процесса в поджелудочной железе [9]. В свою очередь системные проявления в виде легочной, сердечно-сосудистой, почечной и печеночной недостаточности патогенетически обусловлены в основном массивным выбросом и циркуляцией медиаторов воспаления, в которых доминирующим пулом выступают провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОa) [10].

В нашем исследовании мы выявили повышенную выработку ФНОa, ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных ОП на первой неделе заболевания. ФНОa — один из медиаторов системной прогрессии и разрушения тканей при тяжелых заболеваниях. Он участвует в индукции генов провоспалительных молекул, клеточной гибели, вовлечении и активации клеток иммунной системы. Чрезмерная продукция ФНОa приводит к развитию системного воспаления. В связи с этим ФНОa играет важную роль в развитии системных проявлений ОП и по-лиорганной дисфункции. Существуют противоречивые данные о продукции ФНОa при ОП. В работах исследователей показано, что уровень ФНОa, продуцируемый выделенными МНК больных ОП, не отличался от значений в контрольной группе и не коррелировал с тяжестью заболевания. В других исследованиях повышенные уровни ФНОa, вырабатываемые МНК больных ОП на первой неделе заболевания, коррелировали с развитием системного воспаления [11].

Известно, что у больных ОП важное прогностическое значение имеют уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, которые коррелируют с тяжестью заболевания [12,13]. При анализе оцениваемых показателей в группе пациентов, получавших лорноксикам, выявили, что у больных этой группы происходит достоверное снижение выработки провоспалительных цитокинов на третьи сутки заболевания по сравнению с больными, находящимися на стандартной терапии. Наличие статистически значимого снижения секреции ФНОa, ИЛ-6 на третьи сутки в группе 2 может являться следствием проводимой терапии лорноксикамом. Снижение секреции ИЛ-8 в группе

• 1    на третьи сутки может являться следствием проведения терапии лорноксикамом.

Известно, что ИЛ-8 играет ключевую роль в механизмах развития повреждения тканей при гипоксии с последующей реперфузией [13]. На третьи сутки при ОП после коррекции нарушений центральной гемодинамики происходит реперфузия тканей после временной ишемии. При этом восстановление кровотока в тканях вызывает более значительные повреждения, чем это происходит в период ишемии. Механизм этого явления во многом связан с повышенной секрецией ИЛ-8. Последняя приводит к активации нейтрофильных лейкоцитов, генерации свободных радикалов кислорода и повреждению тканей. Поэтому в нашем исследовании пик продукции ИЛ-8 в группе сравнения зафиксирован на третьи сутки, т.е. повышенная экспрессия ИЛ-8 в начале заболевания может служить доказательством процессов реперфузионного повреждения тканей, усугубляющих течение ОП.

В 1986 г. ВОЗ представила пошаговую стратегию лечения боли, где вначале целесообразно использование монотерапии ПНВС, а при более выраженном болевом синдроме — комбинаций с опиоидами [14]. Ранее считалось, что использование производных морфина в лечении ОП является небезопасным из-за влияния последнего на сфинктер Одди [15]. Новейшие исследования, в том числе метаанализы, показали, что опиоидные анальгетики могут назначаться при ОП и выражение «опиоидам нет места в лечении ОП» следует считать устаревшим [16]. Тем не менее существует целый ряд неблагоприятных эффектов опиоидов (угнетение дыхания в первую очередь), что ограничивает их применение при ОП [17]. Более интенсивный болевой синдром является показанием к проведению эпидуральной анальгезии. Такой способ введения локальных анестетиков при ОП обеспечивает хорошее обезболивание, но не оказывает ингибирующего действия на стрессовые реакции, запущенные патологическим процессом, хотя в последнее время появляются данные об улучшении процессов микроциркуляции и окисгенации тканей зоны первичного повреждения [18].

Патофизиология болевого синдрома при ОП сложна, и в этом каскаде между местом повреждения и моментом восприятия боли лежит целая серия сложных электрохимических явлений, которые и рассматриваются как мишени терапевтического воздействия. Изначально воспалительный процесс в поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке трансформируется в виде электрической активности на окончаниях чувствительных нервов, затем по проводящим путям попадает в ЦНС. Таким образом, становятся понятны все точки приложения обезболивания при ОП. На проведение нервного импульса можно влиять при помощи эпидурального введения местных анестетиков, на процессы модуляции в ЦНС — системным введением опиоидов. Зона же первичного повреждения является точкой приложения НПВС, и в данном контексте применение последних выглядит как патогенетически обусловленное воздействие не только на болевой синдром, но и на зону первичного аффекта.

В нашем исследовании лорноксикам пациентам первой группы вводили как в качестве монотерапии (83 %), так и в комбинации с опиоидами (5,7 %) и эпидуральным обезболиванием (11,3 %). То есть лорноксикам в лечении ОП является эффективным анальгетиком как самостоятельно, так и в комбинации схем мультимодального обезболивания и обладает выраженным противовоспалительным эффектом, который, учитывая снижение концентрации цитокинов, носит системный характер.

Заключение

Боль в животе является самым ранним и ведущим симптомом у больных ОП. Существуют также веские доказательства того, что выраженность боли может являться прогностическим признаком дальнейшего клинического течения ОП. Купирование болевого синдрома при ОП по-прежнему остается сложной задачей и предполагает системное воздействие на все звенья патогенеза болевого синдрома.

В нашем исследовании применение лорноксикама на начальных этапах развития ОП снижало чрезмерную выработку провоспалительных цитокинов и риск развития ССВР, а также приводило к адекватному купированию боли. Таким образом, включение в комплекс консервативных мероприятий терапии лорноксикамом у больных ОП позволило добиться снижения не только интенсивности болевого синдрома, но и частоты развития осложнений панкреатогенной токсемии и уменьшить летальность у данной категории пациентов.