Влияние микробиоты полости рта на прогноз и тяжесть инсульта

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.8-005;616.314.2                            

Инсульт является одной из основных причин смертности и инвалидности во всем мире [1]. Примерно 30–50% выживших после инсульта имеют тяжелую инвалидизацию [2]. Несмотря на достижения в области здравоохранения и повышение осведомленности, инсульт продолжает представлять собой серьезную проблему для здоровья [3]. Здоровье полости рта, по-видимому, тесно связано с общим состоянием здоровья человека. По данным Всемирной стоматологической федерации, здоровье полости рта определяется следующим образом: «Здоровье полости рта многогранно и включает в себя способность говорить, улыбаться, обонять, пробовать на вкус, трогать, жевать, глотать и передавать спектр эмоций через мимику с уверенностью и без боли, дискомфорта и заболевания черепно-лицевого комплекса» [4].

Ротовая полость действует как окно в общее состояние здоровья организма. Бактерии изо рта могут вызвать инфекцию в другой части тела, когда иммунитет хозяина нарушен болезнью или медицинским лечением. Микробиоту можно разделить на такие категории, как микробиота кишечника, полости рта, дыхательных путей и микробиоты кожи в зависимости от конкретных локализованных областей. Микробиом полости рта представляет собой сообщество симбиотических, комменсальных и условно-патогенных микроорганизмов, обычно существует в виде биопленки и играет решающую роль в поддержании гомеостаза и защитной функции ротовой полости. С недавнего времени изучение микробиоты ротовой полости человека с целью разработки новых диагностических и терапевтических подходов стало новым перспективным направлением исследований в области персонализированной медицины [5].

Достижения в области метагеномики и высокопроизводительных технологий секвенирования значительно расширили наше понимание состава и функций микробиома, выявив сложные взаимодействия между хозяином и микробами, которые могут влиять на здоровье и болезнь [6].

Микробиом полости рта представляет собой очень разнообразное сообщество микроорганизмов, населяющих полость рта человека [7].

К ним относятся бактерии, археи, грибы, простейшие и вирусы, общее число которых оценивается более чем в 700 [8]. Микробиом полости рта человека преимущественно состоит из представителей типов Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes и Fusobacteria. Пятью основными родами, идентифицированными в полости рта, являются Streptococcus, Prevotella, Veillonella, Neisseria и Haemophilus [9, 10].

Микробиом полости рта проявляет индивидуальность и относительную стабильность у здоровых людей [11].

Тем не менее, на состав и пропорцию микроорганизмов могут влиять или изменять различные факторы, включая наследственность, пищевые привычки, курение, употребление алкоголя, заболевания полости рта, социально-экономический статус, использование противомикробных препаратов и беременность [12-16].

Системное воспаление и лечение также влияют на здоровье полости рта, так как ксеростомия, нарушается баланс микроорганизмов полости рта [17].

С момента открытия микробиоты было проведено множество исследований, посвященных роли, которую она играет в здоровье и болезнях. Для поддержания гомеостаза и контроля иммунологического ответа микробные популяции живут в симбиозе с хозяином. Во рту человека обитают самые разнообразные микробиомов в организме человека, включая вирусы, грибки, простейших, архей и бактерии. Бактерии ответственны за два самых распространенных бактериальных заболевания человека: кариес зубов (кариес) и пародонтоз (заболевания десен). Археи ограничены небольшим числом видов метаногенов, в то время как было обнаружено около 1000 видов бактерий, с представителями типов Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes и Tenericutes, а также некультивируемых отделов GN02, SR1 и TM7. Около половины бактерий полости рта еще не культивированы, и для всестороннего описания бактериального сообщества полости рта успешно используются методы, не зависящие от культуры [18].

Микробы полости рта оказывают важное влияние на микробиом человека и здоровье человека. Взаимодействие и баланс различных микробов полости рта помогает организму противостоять вторжению внешних раздражителей, а нарушение регуляции микробного гомеостаза полости рта приведет к заболеваниям полости рта и системным заболеваниям [19]. Это определение подчеркивает важность здоровья полости рта как важнейшего компонента общего здоровья и благополучия.

В последние годы все чаще подчеркивается важность ухода за полостью рта у пациентов с инсультом, и исследования подчеркивают этот важнейший аспект в содействии выздоровлению пациентов [20]. Из-за своих последствий и распространенности инсульт остается существенной причиной инвалидности среди пожилого населения: примерно 75% выживших после инсульта испытывают дисфункцию, а 15–30% страдают от тяжелой инвалидности [21]. Двигательные расстройства особенно парез верхних конечностей при инсульте препятствует проведению гигиены полости рта [22]. В дополнение к этим проблемам, связанный с инсультом орофациальный двигательный дефицит, включая слабую силу губ, уменьшенное давление на язык и снижение эффективности жевания, отрицательно влияют на выведение остатков пищи из полости рта и ухудшает состояние полости рта [23]. Накопление остатков пищи может в дальнейшем привести к галитозу, кариесу и повышенному риску различных микробных инфекций [24]. Syrjänen et al. впервые связь между здоровьем полости рта и инфарктом головного мозга была исследована в 1989 году. Результаты показывают, что тяжелые стоматологические инфекции были связаны с ИИ у пациентов мужского пола [25].

Максимова М. Ю. и соавторы исследовали 100 пациентов ишемическим инсультом в кароидном бассейне с давностью 6-48 часов и при этом отмечено, что пациенты с ИИ уделяли меньше внимания гигиене полости рта, реже стали чистить зубы почти половина больных начали чистить зубы со 2 и 3 дня чем от момента начало [26].

Парадонтит и инсульт. Согласно недавнему эпидемиологическому исследованию, проведенному в 2023 году, предполагаемая совокупная распространенность пародонтита составляет почти 60%, а его тяжелая стадия затрагивает примерно 24% [27].

Хронические воспалительные состояния, такие как пародонтит и гингивит, могут способствовать атеросклерозу, что увеличивает риск инсульта [28]. Пародонтит связан с повышенным риском ишемического инсульта, и риск может быть особенно высок среди молодых людей с необъяснимой этиологией инсульта. Поразительно, но в последние десятилетия заболеваемость и распространенность ишемического инсульта среди молодого населения увеличиваются [29].

Наиболее важные модифицируемые факторы риска для молодых людей тесно связаны с образом жизни, включая отсутствие физической активности, курение и ожирение, хотя установленная гипертония и диабет также являются важными факторами [30].

Пародонтит является распространенной инфекцией полости рта с высокой распространенностью от 45% до 50% в целом, при этом наиболее тяжелая форма поражает 11,2% населения мира [31]. Пародонтит независимо ассоциирован с увеличением риска ишемического инсульта в 4,34 раза [32]. Porphyromonas gingivalis (Pg) является анаэробной грамотрицательной бактерией полости рта и является одной из основных бактерий, участвующих в патогенезе пародонтита[33]. Изъязвление десен пародонтальных карманов во время стоматологической деятельности вызывает кровотечение [34] и провоцирует малошумную, транзиторную и повторяющуюся бактериемию [35].

Попадая в циркуляцию, пародонтальные бактерии могут распространяться в отдаленные участки тела и гнездиться в поврежденных тканях, как это наблюдается при атеротромботических поражениях[36].

Конкретные роды, включая Porphyromonas, Treponema, Campylobacter, Eubacterium и Tannerella, были идентифицированы на высоких уровнях в локализациях пародонтита, в то время как другие роды, такие как Veillonella, Neisseria, Rothia, Corynebacterium и Actinomyces, были высоко распространены в здоровой десневой борозде [37]. Большинство исследований указывают на корреляцию между распространенностью пародонтита и возникновением инсульта. Тем не менее, ряд исследований также показал, что эта корреляция не является универсальной или что она специфична для определенного подтипа инсульта [28, 38].

Плохая гигиена полости рта связана с повышенным риском развития метаболических нарушений, что, в свою очередь, может увеличить риск инсульта [39]. Многолтнее когортное исследование показало, что воспаление десен также может быть независимым фактором риска инсульта [40]. Системная воспалительная реакция повышена у пациентов с пародонтитом по сравнению с пациентами без пародонтита, что указывает на устойчивую корреляцию с заболеваниями, чувствительными к уровню хронического воспаления. Бактериальные липополисахариды, высвобождаемые в кровоток у пациентов с хроническими инфекциями, такими как пародонтит, индуцируют выработку белков острой фазы, таких как С-реактивный белок (СРБ) [41]. Хроническое повышение уровня СРБ у пациентов с периодонтитом способствует усугублению воспалительных процессов, протекающих внутри атеросклеротических бляшек. Принято считать, что воспаленные бляшки нестабильны и склонны к разрыву, повышая риск цереброваскулярных событий [42]. Большинство возбудителей пародонта представляют собой грамотрицательные, облигатные анаэробные бактерии, населяющие пародонтальные карманы [43].

К наиболее значимым возбудителям пародонта относятся P. gingivalis, P. intermedia, T. denticola, A. actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia и Fusobacterium nucleatum [44]. Имеются данные о более высоком содержании P. gingivalis у пациентов с инсультом. A. actinomycetemcomitans был выше у пациентов с диабетической нефропатией, а также ассоциировался с более высокой частотой инфаркта головного мозга. Кроме того, было показано, что ЛПС P. gingivalis способствует активации тромбоцитов Cdc42, а также ухудшает свертываемость крови [45]. Положительный титр сывороточных антител к Campylobacter rectus ассоциирован с наличием церебральных микрокровоизлияний у пациентов с острым инсультом. Исследование показало, что уровни P. gingivialis и T. forsythia были ниже у лиц с высоким уровнем мультиморбидности, включая инсульт [46].

Хроническое воспаление. Новые данные подчеркивают ключевую роль воспаления в развитии инсульта, при этом воспалительные заболевания полости рта потенциально играют фундаментальную роль [47]. Системное воспаление в настоящее время считается одной из ключевых теорий, объясняющих влияние дисбактериоза полости рта на другие органы и ткани, а также его негативный вклад в развитие многих системных заболеваний [48-50].

Пародонтит, как определено на последнем Всемирном семинаре в 2017 году, является хроническим многофакторным воспалительным заболеванием, связанным с дисбиотическими биопленками зубного налета и характеризующимся прогрессирующим разрушением зубочелюстного аппарата [51]. Распознавание организмом пародонтальных патогенов приводит к усилению клональной экспансии и обилию иммунных клеток, таких как моноциты, В- и Т-лимфоциты, а также дендритные клетки в тканях полости рта [52]. Важную роль в этом процессе сыграл моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), который способствует активации и набору иммунных клеток в пародонтальные карманы [53]. Кроме того, повреждение эпителиальных клеток десны может приводить к дополнительному набору нейтрофилов за счет активации хемокинового рецептора 2 (CXCR2) [54]. Цитокины секретируются мононуклеарными фагоцитами, антигенпрезентирующими клетками, лимфоцитами и нейтрофилами. Наиболее изученные провоспалительные цитокины и тканеповреждающие агенты в системе кровообращения, такие как ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-17, Th17, ИФН-γ, GM-CSF, G-CSF, ИЛ-8, ФНО-α и MCP1, высвобождаются во время ответа тканей полости рта после инвазии патогена [55]. Фибробласты, остеокласты и остеобласты способны привлекать иммунные клетки за счет активации ключевого воспалительного регулятора NLRP3, который связан с заболеваниями полости рта и системными заболеваниями[56]. Инфламмасомы входят в состав воспалительных комплексов, которые реагируют на патогены или повреждение клеток созреванием провоспалительных цитокинов [56, 57].

Пародонтит является широко распространенным хроническим мультифакториальным воспалительным заболеванием, регулируемым иммунным ответом хозяина против колонизации патогенных бактерий вокруг зубов. Воспалительная реакция и микробный дисбактериоз вырабатывают провоспалительные цитокины, которые могут достигать мозга и способствовать местным изменениям [58]. В частности, что касается атеросклероза, стойкие микробные инфекции в стенках сосудов создают провоспалительную среду, потенциально вызывая аутоиммунные реакции против сосудистых клеток и эндотелиальной дисфункции, тем самым инициируя атеросклероз [59, 60].

Артериальная гипертония. Установлены связи между гипертензией и специфическими бактериями, включая Actinobacillus, Aggregatibacter, Atopobium, Bulleidia, Cupriavidus, Desulfomicrobium, Eikenella, Euzebya, Kingella, Moraxella, Olsenella, Pasteurella, Pelomonas и Selenomonas. Патогены, связанные с пародонтитом, такие как Porphyromonas, Fusobacterium и Treponema, более многочисленны в поддесневых бляшках участников HTN и положительно коррелируют с уровнями ИЛ-6 и/или CРБ [61]. Считается, что основной механизм, с помощью которого дисбиоз микробиома полости рта негативно влияет на артериальное давление, связан с метаболизмом нитратов. Для восстановления нитратов у человека требуются нитратвосстанавливающие бактерии, так как клетки млекопитающих не могут эффективно выполнять эту функцию [62]. Комменсальные бактерии полости рта играют важную метаболическую роль, выступая в качестве независимого от оксида азота (NOS) источника оксида азота (NO). NO, вырабатываемый в сосудистой сети, диффундирует в лежащую под ним гладкую мускулатуру, вызывая расслабление, вазодилатацию, снижение системного артериального давления и увеличение кровотока и доставки кислорода к определенным сосудистым руслам. У здоровых людей активация эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) вызывает вазодилатацию как в мышечных каналах, так и в артериолах сопротивления. И наоборот, у лиц с атеросклерозом или эндотелиальной дисфункцией такая стимуляция приводит к снижению периферической вазодилатации и парадоксальной вазоконстрикции в коронарных артериях, что указывает на снижение продукции NO и биодоступности [63].

Уровни нитритов в плазме крови увеличиваются после введения нитратов, при условии, что они могут быть снижены пероральными бактериями, восстанавливающими нитраты. Нитрат слюны метаболизируется в нитриты путем двухэлектронного восстановления во время анаэробного дыхания нитратредуктазами, продуцируемыми факультативными и облигатными анаэробными комменсальными бактериями полости рта. Этот путь, известный как путь энтерозаливарного нитрат-нитрит-оксида азота, может положительно влиять на гомеостаз NO и представляет собой потенциальную симбиотическую связь между бактериями полости рта и их человеческими хозяевами [64].

Метагеномное исследование выявило несколько бактерий, участвующих в метаболизме нитратов, в том числе G ranulicatella adiacens, Haemophilus parainfluenzae, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Actinomyces oris, Neisseria flavescens, Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria subflava, Prevotella melaninogenica, Prevotella salivae, Veillonella dispar, Veillonella parvula и Veillonella atypica [65]. Кроме того, исследования показали, что у лиц с ишемическим инсультом и гипертензией снижение уровня бактерий, снижающих уровень нитратов в пероральном рационе, связано с более неблагоприятными исходами инсульта [66].

Эндотелиальная дисфункция. Известно, что эндотелиальная дисфункция играет решающую роль в инициировании и развитии сосудистых заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, дислипидемия и сахарный диабет 2 типа [67]. очные биологические пути, по которым пародонтит ускоряет развитие сосудистых заболеваний, остаются до конца неизученными. Тем не менее, были предложены три основные гипотезы: бактериологическая, воспалительная и иммунологическая теории [68]. Пародонтальные микроорганизмы и их токсичные продукты могут попадать в кровоток из изъязвленных участков во время таких действий, как жевание, чистка зубов или инвазивное стоматологическое лечение [69]. Исследования показали, что P. gingivalis проникает и повреждает эндотелиальные клетки, воздействуя на молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) [70]. Кроме того, инвазии P. gingivalis в эпителий десны и эндотелиальные клетки могут способствовать F. nucleatum и T. forsythi a [71].

P. gingivalis способствует выработке цитокинов и стимулирует клетки Th1, что увеличивает активацию макрофагов и воспаление сосудов. Исследования показали, что гингипаины и везикулы наружной мембраны P. gingivalis увеличивают проницаемость сосудов за счет протеолитического расщепления молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов 1 (PECAM-1) [68]. Распознавание вредных веществ из пародонта запускает высвобождение воспалительной цитокиновой сети, что приводит к сложному провоспалительному и протромботическому фенотипу эндотелиальных клеток. Сообщалось, что у пациентов с пародонтитом уровень фибриногена в плазме крови и количество лейкоцитов выше, чем у контрольной группы [72].

Повышенный уровень фибриногена может дополнительно стимулировать выработку ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, MCP-1, MMP-1 и MMP-9, ухудшая воспаление эндотелия [73].

Недавнее исследование показало, что внешние мембранные везикулы P. gingivalis могут индуцировать эндотелиальную дисфункцию через циклический GMP-AMP-синтазостимулятор генов интерферона – танк-связывающая киназа 1 (cGAS-STING-TBK1) [74]. Коагуляционная и фибринолитическая система, включающая фибриноген, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена (tPA), PAI-1 и факторы свертывания крови VII и VIII, играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза сосудов [75]. PAI-1, ключевое фибринолитическое соединение и фактор риска сосудистых заболеваний, значительно снижается P. gingivalis в эндотелиальных клетках человека. Деградация лизинспецифического гингипаина-К (Kgp) приводит к пермеабилизации и дисфункции клеток эндотелия сосудов через белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP1). Исследования in vitro также показали, что ЛПС индуцирует каспазо-опосредованное расщепление белков адгезивного соединения [76]. Следует отметить, что лечение нитратом калия эффективно снижало эндотелиальную дисфункцию и уровень провоспалительных цитокинов в мышиной модели пародонтита [77].

Атеросклероз. Атеросклероз в настоящее время признан многофакторным заболеванием, обусловленным не только накоплением липидов, но и подострым воспалительным состоянием [78]. Эпидемиологические данные подтверждают, что лица с пародонтитом имеют более высокую распространенность субклинических сердечнососудистых заболеваний, заболеваний периферических артерий и коронарных событий [79]. Кроме того, существуют данные о влиянии пародонтита на индекс артериальной жесткости, причем влияние зависит от тяжести состояния [80]. Исследование с участием 831 человека показало, что у пациентов с апикальным периодонтитом наблюдался повышенный уровень провоспалительных цитокинов (hsCRP, ИЛ-6) и Е-селектина. В развитии атеросклероза участвуют несколько сигнальных путей, ассоциированных с воспалительной реакцией, в том числе инфламмасома NLRP3, толл-подобные рецепторы, пропротеинконвертаза субтилизина/кексина типа 9, а также сигнальные пути Notch и Wnt [81]. Эти пути играют решающую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [82]. Исследование показало, что P. gingivalis ускоряет прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE-/-, активируя сигнальную ось TLRs-NF-κB, подавляя транскрипцию основного спираль-петля-спирального ARNT-подобного белка 1 (BMAL1), высвобождая циркадный белок CLOCK и тем самым увеличивая окислительный стресс и воспалительную реакцию в эндотелиальных клетках аорты [83]. Кроме того, влияние P. gingivalis на экспрессию гликогенсинтазы киназы 3 бета (GSK-3β)/ядерного фактора (эритроидного 2)-подобного 2 (Nrf2)/тетрагидробиоптерина (BH4)/NOS может привести к нарушению антиоксидантного ответа и способности сосудистой релаксации [84, 85].

Имеются данные о том, что P. gingivalis индуцирует окисление ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), способствуя накоплению липидов в сосудистой стенке. Кроме того, гингипаины способны индуцировать перекисное окисление липидов [86].

Макрофаги являются первичными воспалительными клетками при атеросклеротических поражениях, проявляя как провоспалительный (М1), так и противовоспалительный (М2) фенотипы. Показано, что пародонтальная инфекция может усиливать фенотипический переход М1/М2 макрофагов в М1 [87]. Эти результаты подчеркивают значительное влияние микробиома полости рта на развитие сосудистых повреждений и атеросклероза. Пациенты после инсульта нуждаются в особом уходе за полостью рта. Уход за полостью рта и стоматологическая реабилитация должны быть частью общей реабилитации для постинсультных стационарных пациентов [88].

Несмотря на то, что пародонтит не является независимым предиктором инсульта, были представлены доказательства того, что совокупный эффект нескольких хронических инфекций может увеличивать риск развития атеросклероза и инсульта. Это доказательство взаимодействия между хроническими инфекциями представляет пародонтит как возможный способствующий фактор [89].

Плохой уход за полостью рта после инсульта может иметь серьезные физические, психологические и социальные последствия последствия и негативно сказываются на качестве жизни [90]. Появляется все больше доказательств того, что плохая гигиена полости рта увеличивает риск развития пневмонии [91].

Дисфагия и потеря чувствительности затрагивают до 78% пациентов, которые недавно перенесли инсульт и может вызвать застой слюны и пищи в ротовой полости [92].

Уход за полостью рта важный составляющий в плане реабилитации и предупреждение инфекционных осложнений у больных с инсультом. Гигиеной полости рта после инсульта часто пренебрегают из-за неврологического дефицита, физической слабости, отсутствия координации, когнитивной дисфункции и приоритизации других медицинских потребностей [93].

Тем не менее, дисфункция полости рта очень распространена после инсульта и включает трудности с глотанием и приемом пищи, которые могут поражать почти 80% пациентов после инсульта [94]. Инсульт влияет не только на орофациальную функцию, но и на гигиену полости рта [95]. Кроме того, лекарства, используемые для лечения инсульта, могут еще больше нарушить состояние гигиены полости рта, поскольку они уменьшают отток слюны {96].

Заключение

Сложная взаимосвязь между дисбактериозом микробиома полости рта и инсультом подчеркивает важнейший, но часто игнорируемый аспект здоровья кардиоцереброваскулярной системы.

Фактические данные свидетельствуют о том, что заболевания полости рта, связанные с микроорганизмами, такие как пародонтит, играют решающую роль в усугублении факторов риска инсульта, включая хроническое воспаление, дислипидемию, гипертензию, ожирение, атеросклероз и эндотелиальную дисфункцию. Более глубокое понимание сложных взаимосвязей между микробиомом полости рта и общим состоянием здоровья открывает путь к разработке инновационных профилактических и терапевтических подходов. Будущие исследования должны быть направлены на определение точных путей, по которым бактерии полости рта способствуют патогенезу инсульта, и изучение целенаправленных вмешательств для восстановления микробного баланса. Интеграция здоровья полости рта в комплексные программы профилактики инсульта может значительно снизить бремя этого изнурительного заболевания.