Влияние нарушений околосуточных ритмов на клиническую картину заболевания у пациентов с метаболическим синдромом

                                                               УДК 616.127-005.8

В 1988 г. Gerald M. Reaven на основании собственных наблюдений и обобщения исследований других авторов предложил концепцию метаболического синдрома (МС), в которую включил сочетание нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и компенсаторной гиперинсулинемии, повышения уровня триглицеридов (ТГ) и снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертензию (АГ) [1]. В 2000 г. Американская Ассоциация клинических эндокринологов предложила ввести для МС свой шифр – 277.7 по МКБ-9, который получил название «дисметаболический синдром Х», однако при формировании десятого пересмотра МКБ диагноз «метаболический синдром» (ВОЗ, 1998) был утрачен [2]. В настоящее время имеющиеся коды в МКБ-10 маскируют причинные факторы болезни и регистрируют только последствия этого заболевания.

Тем не менее МС продолжает рассматриваться медиками всего мира как грозное состояние, которое даже получило наименование «смертельного квартета», распространённость которого в мире неуклонно возрастает и приводит к росту смертей от сердечно-сосудистой патологии [3–6]. Эксперты ВОЗ охарактеризовали метаболический синдром как «пандемию XXI века» [7]. Распространенность МС в человеческой популяции составляет в наши дни 20–40 % [8]. По результатам исследования INTERHEART, в среднем 26 % взрослого населения планеты имеют МС (по критериям NCEP АТР III). В Российской Федерации, по результатам исследований, 40 % населения уже имеют два компонента МС, 11 % – три и более его составляющих [9].

Несмотря на то, что МС чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста (30–40 % от общего числа пациентов), за последние два десятилетия частота изучаемого синдрома демонстрирует устойчивый рост среди молодежи [10]. На сегодняшний день число больных с МС в 2 раза превышает количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, и в ближайшие 20 лет ожидается увеличение частоты МС на 50 % [11]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с МС – это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества. Эксперты ВОЗ следую- щим образом оценили ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны». В этой оценке эксперты подчеркивают влияние на развитие МС факторов внешней среды, связанные с развитием общества [12].

В последнее столетие из-за бурного развития промышленности, появления новых технологий, требующих круглосуточных производственных процессов, освоения ранее неиспользованных земель на Крайнем Севере, в Заполярных областях, появилась достаточно значимая часть населения, которая работает в условиях нарушения естественных биоритмов: в условиях круглосуточной искусственной освещённости, в районах полярных дней и ночей, когда возможно формирование регуляторных и адаптационных расстройств, связанных с внешними воздействиями [13–15]. В этих условиях всё чаще речь идет о формировании новых форм заболеваний, которые многие учёные относят к условной группе болезней цивилизации [16]. Не последней из них в настоящее время является проблема, связанная с увеличением веса и развитием метаболического синдрома [17].

Целью данного исследование стало изучение влияния темновой депривации различной продолжительности на течение МС.

Материал и методы исследования

Для реализации поставленной цели нами на основе критериев ВОЗ были отобраны пациенты с МС и нарушенными циркадными ритмами – всего 102 человека (все мужчины) из числа лиц, постоянно работающих в ночное время, у которых на предварительном этапе было зафиксировано снижение уровня мелатонина. Пациенты отбирались по амбулаторным картам в поликлиниках города Самары с последующим дообследованием в клинике медицинского университета «Реавиз». Так как единых общепризнанных критериев диагностики расстройств регуляции в настоящее время нет, на первом этапе ориентировались на маркер нарушений циркадианных ритмов – уровень мелатонина в сыворотке крови.

В соответствии с поставленными задачами, 102 пациентов работоспособного (молодого /возраста по критериям ВОЗ) разделили на три группы – 33, 37 и 32 человека соответственно по критерию «длительность работы в ночное время и длительности анамнеза МС»: 0–5, 5–10 и более 10 лет. В первой группе средний возраст составил 30,1 ± 1,4 года, во второй группе – 36,5 ± 1,5 года, в третьей группе средний возраст не превышал 40,3 ± 0,9 года.

В качестве контрольной группы было обследовано 45 пациентов с МС, сопоставимыми с пациентами групп по фоновой патологии и возрасту и различной длительностью анамнеза МС. В подгруппу А контрольной группы вошли 15 пациентов, средний возраст которых составлял 29,8 ± 1,2 года при длительности анамнеза заболевания до 5 лет. В подгруппу Б контрольной группы были отнесены 15 человек, средний возраст – 34,2 ± 1,3 года, с длительностью анамнеза МС от 5 до 10 лет. Подгруппу В контрольной группы составили 15 обследованных в возрасте 41,1 ± 1,3 года, у которых МС был диагностирован более 10 лет назад. Все пациенты группы контроля не имели признаков расстройств регуляции по результатам предварительного обследования.

Основным методом в ходе проведенного исследования послужил метод клинического анализа. Изучение уровня мелатонина в сыворотке крови, как подтверждение нарушения околосуточных ритмов, проводилось у всех участников исследования с применением метода иммуноферментного анализа набора Melatonin ELISA (IBL, Германия). Измерение показателей проводилось с использованием фотометра для проведения иммунофер-ментного анализа PR–2100 (Sanofi Diagnostics Pasteur, Франция). В норме оптимальная концентрация мелатонина в сыворотке крови человека отличается широкой вариабельностью от 8 до 20 пг/мл, а во время определения в ночной период уровень мелатонина не должен превышать 150 пг/мл. Все исследования проводились на протяжении одного климатического периода в стандартизированных условиях.

Для диагностики метаболического синдрома нами использовались критерии, указанные в Методических рекомендациях по ведению пациентов с метаболическим синдромом (2013, РФ), включая биохимические и антропометрические показатели. Круглосуточное определение показателей артериального давления (АД) проводилось с использованием аппарата Холтер-ДМС (Передовые техноло- гии, Россия). Помимо регистрации уровня АД, определялось также соотношение между различными профилями АД в группах пациентов, включённых в исследование: Dippers – 10 % ≤ степень снижения ночного давления < 20 %; Non-dippers – 0 % ≤ степень снижения ночного давления < 10 %; Night-peakers – повышение АД в ночное время.

Полученные результаты и их обсуждение

Было установлено, что основной признак МС – абдоминальный тип ожирения (объём талии более 80 см для мужчин) выявлен у 100 % пациентов основных и контрольной групп наблюдения. При этом было установлено, что выраженность абдоминального ожирения сочетается с увеличением индекса массы тела (ИМТ) и имеет тенденцию к увеличению у пациентов в основных группах, по сравнению с контрольной группой (табл. 1). При этом оба показателя находятся во взаимо-обратной связи с уровнем мелатонина.

В контрольной группе было отмечено увеличение у пациентов объёма талии и ИМТ с увеличением возраста пациентов – все пациенты с ожирением I степени были старше 40 лет.

Сравнение показателей основных групп со средними показателями пациентов контрольной группы показало, что при наличии десинхроноза абдоминальное ожирение выражено более значительно, особенно у пациентов второй и третьей групп. Так, если средние показатели по группе контроля взять за 100,0 %, то, например, объём талии у пациентов третьей группы составляет 117,4 %, при этом количество пациентов с ожирением I степени. Увеличивается в 3,5 раза, и появляются люди с ожирением II и III степени, чего не наблюдалось в группе контроля.

Подобные изменения антропометрических данных (появление прибавки в весе, более быстрый набор абдоминального жира) могут быть связаны с изменением уровня мелатонина, поскольку мелатонин тесно связан с жировым обменом и обменом лептина. В эксперименте на животных было показано, что введение мелатонина приводит к увеличению липолиза в белой жировой ткани, снижению потребления пищи и уменьшению ожирения. Такое действие мелатонина может быть опосредовано прямой стимуляцией дифференциации преадипоцитов и трансдифференцировкой белых адипоцитов в бурые, что может способствовать контролю за массой тела. Кроме того, как считается в настоящее время, мелатонин влияет на синтез и секрецию двух основных ади-покинов, участвующих в энергетическом обмене, – лептина и адипонектина, что также может негативно отражаться на жировом обмене при дефиците мелатонина.

Результаты обследования пациентов основных и контрольной групп, направленных на выявление дополнительных критериев МС (в соответствии с рекомендациями 2013, РФ), представлены в таблице 2.

На основании полученных данных было установлено, что в основных группах, по сравнению с группой контроля, отмечались более разнообразные и выраженные симптомы МС, что подтверждалось количеством случаев с выявлением более двух дополнительных симптомов МС у одного пациента. Доля таких пациентов в основных группах возрастала от 54,6 % в первой группе до 100 % в третьей, в то время как в группе контроля таких пациентов было не более 17,8 % (р < 0,001).

Таблица 1. Взаимосвязь абдоминального ожирения, общей массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и уровня мелатонина

Table 1. Relationship between abdominal obesity, total body weight in patients with metabolic syndrome and melatonin levels

Группы	Уровень мелатонина в 2:00 ч, пг/мл	Объём талии, см	ИМТ
			Норма, %	Предожи-рение, %	Ожирение I ст., %	Ожирение II ст., %	Ожирение III ст., %
Группа I, n = 33	122,8 ± 1,9	96,7 ± 1,5	51,5	49,5
Группа II, n = 37	118,1 ± 2,3	104,8 ± 1,3	43,3	16,2	21,6	16,2	2,7
Группа III, n = 32	96,7 ± 0,72	115,3 ± 1,1	12,5	12,5	28,1	43,8	15,6
Группа контроля, n = 45	136,7 ± 1,1	98,2 ± 1,1	82,2	11,1	6,7

Таблица 2. Распространенность дополнительных критериев МС у пациентов различных групп с абдоминальным ожирением и в группе контроля

Table 2. Prevalence of additional MS criteria in patients of various groups with abdominal obesity and in the control group

Дополнительные критерии МС	Группа I, n = 33	Группа II, n = 37	Группа III, n = 32	Группа контроля, n = 45
	% (абс.)	% (абс.)	% (абс.)	% (абс.)
Уровень АД > 140 и 90 мм рт. ст. или лечение АГ препаратами	45,4 (15)	56,7 (21)	62,5 (22)	35,6 (16)
Повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л)	75,6 (25)	86,5 (32)	100,0 (32)	42,2 (19)
Снижение уровня ХС ЛПВП (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин)	45,5 (15)	28	29	19
Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) – повышенный уровень глюкозы плазмы через 2 ч после нагрузки 75 г безводной глюкозы при ПГТТ ≥ 7,8 ммоль/л и < 11,1 ммоль/л, при условии, что уровень глюкозы плазмы натощак составляет менее 7,0 ммоль/л	19	17	10	24
Нарушенная гликемия натощак (НГН) – повышенный уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 6,1 ммоль/л и < 7,0 ммоль/л при условии, что глюкоза плазмы через 2 ч при ПГТТ составляет менее 7,8 ммоль/л	13	15	13	18
Комбинированное нарушение НГН/НТГ – повышенный уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 6,1 ммоль/л и < 7,0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 ч при ПГТТ ≥ 7,8 и < 11,1 ммоль/л	–	–	9	2
Итого, имеют более двух дополнительных критерия МС	18 (54,6 %)	28 (75,7 %)	32 (100,0 %)	8 (17,8 %)

Как видно из представленных в таблице данных, у пациентов с МС отмечается не только более выраженные нарушения жирового обмена (из дополнительных критериев рост триглицеридэмии и снижение уровня ЛПВП), но и распространённость симптомов МС в основных группах выше, чем в соответствующей группе контроля.

Наличие нарушения процессов регуляции негативно влияет и на состояние сердечнососудистой системы пациентов с МС, что выражалось в более частом выявлении в основных группах артериальной гипертензии.

По-видимому, именно снижение уровня мелатонина приводило к постепенному повышению тонуса симпато-адреналовой системы, что объясняло более частое повышение уровня АД у пациентов с МС, работающих в ночное время (табл. 3).

Как видно из приведенных данных, в контрольной группе у 35,5 % обследованных отмечалась АГ 1–2 степени, и ещё у 15,6 % было выявлено повышенное нормальное давление. При наличии нарушения околосуточных ритмов длительностью до 5 лет у пациентов с МС количество пациентов с АГ 1–2 степени возрастало до 45,4 % (р ≤ 0,001) при сохранении числа лиц с повышен- ным нормальным АД на уровне 15,2 %. При увеличении длительности нарушения регуляторных механизмов до 10 лет этот показатель возрастал до 56,7 % (р ≤ 0,001), а в третьей группе – до 62,5 % (р ≤ 0,001), при этом появлялась группа лиц с АГ 3 степени – 6,3 % от общего количества обследованных в группе. Отмечалось и увеличение количества пациентов с АГ 2 степени в ряду I группа – II группа – III группа с 12,1 % до 16,2 % и 46,9 % соответственно, при этом в контрольной группе АГ 2 степени была зарегистрирована лишь у 11,1 % обследованных с МС.

У всех пациентов с артериальной гипертензией были достигнуты целевые уровни АД на фоне корректирующей медикаментозной терапии.

Помимо отрицательной динамики АД у обследованной группы лиц с метаболическим синдромом было выявлено изменение суточного профиля АД на фоне длительного периода работы в ночное время. Выявленные особенности суточных профилей артериального давления характеризуют скомпенсиро-ванность сосудистого тонуса на фоне изменения ритмов сна и бодрствования, а также в сравнении с пациентами контрольной группы, страдающих МС, но работающих в дневное время, (рис. 1).

Таблица 3. Распространённость артериальной гипертонии среди пациентов разных групп

Table 3. The prevalence of arterial hypertension among patients of different groups

Уровни АД (согласно классификации АГ в клинических рекомендациях 2017 ACC/AHA Hypertension Guidelines)	Группа I, n = 33		Группа II, n = 37		Группа III, n = 32		Группа контроля, n = 45
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Нормальное АД	13	39,4	6	16,2	1	3,1	22	48,9
Повышенное АД	5	15,2	10	27,1	9	28,1	7	15,6
АГ 1 степени	11	33,3	15	40,5	5	15,6	11	24,4
АГ 2 степени	4	12,1	6	16,2	15	46,9	5	11,1
АГ 3 степени	–	–	–	–	2	6,3
Итого	33	100,0	37	100,0	35	100,0	45	100,0

I группа

Группа контроля для I группы

6,70%

20,00%

73,30%

Группа контроля для II группы

■ Dippers ■ Non-dippers

■ Night-peakers

Рисунок 1. Характер распределения суточных профилей у обследованных пациентов с метаболическим синдромом и лиц групп контроля

Figure 1. The nature of the distribution of daily profiles in the examined patients with metabolic syndrome and persons of control groups

В ходе изучения результатов мониторирования АД, включённых в исследование лиц, было установлено, что по мере увеличения стажа работы в ночное время у пациентов с МС происходит значительное изменение тонуса сосудистой системы, коррелирующее с уровнем мелатонина (r = –0,96), что находит отражение в увеличении в структуре суточной динамики АД таких неблагоприятных профилей как Non-dippers и Nightpeakers, особенно среди лиц третьей группы, где количество пациентов с профилем Night-peakers доходит до 46,9 % (р < 0,001 по сравнению с группой контроля), при этом, среди лиц из группы контроля количество пациентов с профилем Night-peakers не превышало 13,3 %.

Выводы

У пациентов с МС на фоне нарушения регуляторных механизмов заболевание протекает тяжелее, чем у пациентов с аналогичной длительностью анамнеза МС, но не имеющих нарушений околосуточных ритмов. Тяжесть течения МС на фоне снижения уровня мелатонина увеличивается по мере длительности нарушения регуляторных механизмов. Изменения в течении заболевания касаются, в первую очередь, сердечно-сосудистой системы (повышение сосудистого тонуса и формирование неблагоприятных профилей АД), а также обменных процессов (нарушение жирового и углеводного обменов), что выражается в появлении трёх и более симптомов МС у одного пациента.