Влияние нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта

Автор: Садчиков Дмитрий Владимирович, Долматова Светлана Александровна, Вартанян Тигран Суренович

Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj

Рубрика: Анестезиология и реаниматология

Статья в выпуске: 3 т.4, 2008 года.

Бесплатный доступ

Проведён сравнительный анализ влияния нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта. Показано, что оба препарата оказывают антикоагулянтный эффект и в равной степени могут быть использованы в качестве средств противотромботической профилактики у онкологических больных.

Гепарин, сулодексид, система гемостаза, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта

Короткий адрес: https://sciup.org/14916783

IDR: 14916783

Текст научной статьи Влияние нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта

Повышение эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений у больных онкологического профиля остаётся актуальной проблемой современной медицины. Известно, что в структуре смертности он^оло^ичес^ие заболевания занимают одно из первых мест, при этом на втором месте по причинам летальности онкологических больных стоит тромбоэмболия легочной артерии, что и определяет актуальность профилактики тромбоэмболических осложнений уданной категории больных. [1]. Это вполне объяснимо, так как среди заболеваний, осложнившихся развитием тромбоэмболии легочной артерии, на долю злокачественных новообразований приходится 30%, кардиальной и цереброваскулярной патологий - соответственно 28% и 26% [8, 9, 11]. Более того, по данным [6], тромбоэмболические осложнения у онкологических больных встречаются в 3 раза чаще, чем у больных другими заболеваниями. Ведущую роль в пато^енезе тромботичес^их осложнений ^ больных со злокачественными новообразованиями играют изменения гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и методами лечения - хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным [6].

Высокий риск образования венозных и артериальных тромбозов у онкологических больных обусловлен претромботическим состоянием системы гемостаза (тромбофилией) и наличием опухолевой ткани, обладающей высокими тромбогенными свойствами. В системе гемостаза при злокачественных новообразованиях различных локализаций происходят изменения, связанные со снижением антитромбоген-ной активности стенки сосудов, повышенным освобождением из стенки сосудов в кровь фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена PAI-1, усилением функциональной активности тромбоцитов, увеличением концентрации в крови фибриногена, факторов VII и VIII, снижением антикоагулянтной активности крови (антитромбина III, протеинов С и S, тромбомодулина сосудистой стенки), угнетением фибринолитической активности крови. Особое значение в развитии тромбоза придают фактору «некроза опухоли», способствующему выбросу большого количества тромбопластина, что приводит к формированию предтромботичес^о^о состояния ^ больных [6,7,10].

Повреждение сосудистой стенки - одна из главных причин образования ^емостатичес^о^о тромба и внутрисосудистоготромбогенеза. [3,4]. Однако существующие методы профилактики тромбоэмболических осложнений основаны на применении в основном антикоагулянтов прямого и непрямого действия, антиагрегантов, корригирующих коагуляционный потенциал крови и функциональное состояние тромбо цитов, при этом состояние сосудистой стенки не учитывается.

Препаратом, способным, наряду с антикоагулянтным и фибринолитическим действиями, оказывать ангиопротективное влияние, является «Вессел Дуэ Ф» (производства «Alfa Wassermann S.p.A.», Италия), активное вещество которого - сулодексид представляет собой сочетание ^епариноподобной фра^ции и дерматан-сульфата. Сулодексид отличается высокой степенью тропизма к эндотелиальным клеткам, о чём свидетельствует тот факт, что в эндотелии сосудов обнаруживается 90% препарата и его концентрация в нём в 20-30 раз выше, чем в других органах. Таким образом, сулодексид представляет существенный интерес ^а^ средство профила^ти^и тромботичес^их осложнений у онкологических больных [2].

Цель исследования - сравнение влияний гепарина и сулодексида на коагуляционные, фибринолитические свойства плазмы крови и состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза в динамике хирургического лечения больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта.

Пациенты были разделены на 2 группы - сравнения и основную. В табл. 1 представлена характеристика этих групп. Обращает на себя внимание то, что в группе сравнения доля больных с III-IV стадиями рака составила 67,5%, а в основной группе - 48,6%. Вместе с тем в группе сравнения отсутствовали больные с венозными тромбозами в анамнезе, в то время как в основной группе их было 4 (11,5%).Отличия также касались предоперационной лучевой терапии: в основной группе было 4 (11,4%), а в группе сравнения они отсутствовали. Одним из механизмов активации системы гемостаза при лучевой терапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности, освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток [6].

Больные группы сравнения получали нефракци-онированный гепарин подкожно в дозе по 5000 МЕ за 12 часов до и через 12 часов после операции, а затем в течение

7-10 дней по 5000 МЕтри раза в сутки. Пациентам основной группы внутривенно вводили препарат Вессел Дуэ Ф в дозе по 600 ЛЕ (объём 1 ампулы), предварительно растворяя его в 200 мл 5%-го раствора глюкозы или 200 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия за 12 часов до операции и в той же дозе через 6 часов после операции, последующие инъекции проводили в течение 7-10 суток послеоперационного периода, а затем переходили на назначение препарата внутрь по 250 ЛЕ два раза в день - утром и вечером.

Все больные обследованы по общепринятом^ протоколу. Кроме того, проводили развернутое исследование системы гемостаза, включавшее в себя определение числа тромбоцитов в периферичес^ой крови, резистентности капилляров, количества десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в крови по методу J.Hladovec (1978) [5] для оценки степени повреждения сосудистой стенки, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового отношения (ПО), протромбинового индекса (ПТИ), тромбинового времени (ТВ), уровня фибриногена, времени ХНа-зависимого фибринолиза, содержания Д-димеров и растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). Все эти параметры определяли до операции, а также на 2-е и 7-10-е сутки послеоперационного периода на фоне применения антикоагулянтной терапии. Методы исследования описаны [2]. Использовали тест-наборы фирмы «Ренам» (Москва). В качестве контрольных цифр параметров системы гемостаза использовали результаты, полученные при исследовании коагуляционных свойств крови 20 практически здоровых людей в возрасте от 40 до 50 лет.

Полученные цифровые данные подвергали статистической обработке методом вариационной ста-тисти^и с ^четом оцен^и распределения пол^ченных данных на соответствие нормальному закону распределения. Проводили подсчет средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m). Для определения достоверности отличий между группами использовали вычисление парного t- критерия Стьюдента с определением статистической значимости полученных результатов (Р). Нулевую гипотезу отрицали при P < 0,05.

Результаты и их обсуждение. Сравнение показателей системы гемостаза в дооперационном пери- оде ^ больных ^р^пп сравнения и основной ^р^ппы с данными контрольной группы показало, что у всех пациентов угнетён фибринолиз, в крови циркулируют в повышенных количествах растворимые фибрин-мономерные комплексы и десквамированные эндотелиальные клетки (табл.2). У больных основной ^р^ппы ^ том^ же нес^оль^о снижена а^тивность факторов протромбинового комплекса. При сопоставлении коагулограмм больных обеих групп отличия касаются только более низкой активности факторов протромбиново^о ^омпле^са и более высо^о^о количества десквамированных эндотелиальных клеток у представителей основной группы по сравнению с группой сравнения. Вероятно, выявленные отличия в количестве десквамированных эндотелиальных клеток связаны с тем, что среди больных основной группы было больше лиц, имевших сопутствующую патологию, - сахарный диабет и ишемическую болезнь сердца в различных вариантах, - заболевания, системно влияющие на сосудистый эндотелий и сопровождающиеся повреждением эндотелиальной выстилки, маркером которого является изменение содержания циркулирующих, десквамированных эн-дотелиоцитов в крови [5]. Однако по большинству показателей коагулограммы, отражающих состояние системы гемостаза, наблюдаемые группы больных полностью сопоставимы, что явилось основанием для проведения сравнительной оцен^и анти^оа^^лянтной эффе^тивности нефра^ционированно^о ^епарина (группа сравнения) и сулодексида (основная группа), используемых в качестве средств противотромботи-ческой профилактики у онкологических больных.

Под влиянием нефра^ционированно^о ^епарина (табл.3) у больных группы сравнения, начиная со 2-х суток наблюдения и в течение последующих 7-10, снизилась активность факторов внешнего механизма образования протромбиназы (увеличение про-тромбиново^о отношения и ^меньшение величины протромбинового индекса). К 7-10 суткам, несмотря на противотромботическую профилактику, наблюдалось повышение уровня фибриногена в крови, кэто-м^ сро^^ ^силивались антитромбиновая а^тивность крови (увеличение тромбинового времени) и фибринолиз. Следует отметить, что в послеоперационном периоде даже на фоне ^епаринопрофила^ти^и наблюдался количественный рост содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-диме-ров в крови, свидетельствующий о деградации фибриногена и фибрина в процессе их усиленного протеолиза тромбином и плазмином. Хирургическая агрессия привела к повышению количества циркули-р^ющих дес^вамированных эндотелиальных ^лето^ и к снижению резистентности капилляров. Полученные результаты свидетельствуют о том, что противо-тромботический эффект гепарина оказался опосредован через угнетение внешнего механизма образования протромбиназы,усиление антитромбиновой и фибринолитической активности крови. Вместе с тем ^епарин не смо^ защитить эндотелиальные ^лет^и от дальнейшего их повреждения.

В отличие от гепарина сулодексид у больных основной группы, наряду с внешним механизмом образования протромбиназы, вызвал угнетение и внутреннего (удлинение АЧТВ), при этом практически не изменился ^ровень фибрино^ена в ^рови в течение всего наблюдения. Сулодексид не оказал влияния на антитромбиновую активность плазмы крови, однако уже со 2-х суток прогрессивно активизировал её фибринолитическую активность. Как и гепарин, Весел Дуэ Ф не оказался способным противостоять снижению резистентности ^апилляров и сдержать рост растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, однако достоверно снизил количество в ней десквамированных эндотелиальных клеток. Таким образом, сулодексид своё противотромботическое действие реализует преимущественно через механизмы подавления активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы, активацию фибринолиза и защиту эндотелиальных клеток.

Сравнение действия ^епарина и с^лоде^сида на показатели системы гемостаза у онкологических больных с высоким риском послеоперационного венозного тромбоза дало основание подчеркнуть наиболее значимые механизмы противотромботичес^ой эффективности этих препаратов. Оказалось, что сулодексид более эффективно, чем гепарин, подавляет а^тивность фа^торов вн^тренне^о и внешне^о механизмов образования протромбиназы, что, по всей видимости, сдерживает образование белка острой фазы фибрино^ена ^ больных в ближайшем послеоперационном периоде. Кроме того, сулодексид отчётливо активизирует XIIa-зависимый фибринолиз, что является одним из факторов угнетения превращения фибриногена в фибрин. И, наконец, сулодексид в отличие от гепарина проявляет ангиоп-ротективное действие, защищая эндотелиальные клетки от повреждения. Возможно, в силу указанных свойств с^лоде^сида ^ больных основной ^р^ппы мы не наблюдали эпизодов послеоперационного венозного тромбоза, в то время как в группе сравнения у одного больного, получавшего с профилактической целью нефракционированный гепарин, развилась тромбоэмболия легочной артерии.

Наш опыт показал, что при использовании суло-дексида не было выявлено никаких послеоперационных гемокоагуляционных осложнений (больших и малых кровотечений, ДВС-синдрома). Препарат, сохраняя коагуляционный механизм, обеспечивает профилактику венозного тромбоза, что особенно важно у больных с предполагаемой и действительной интраоперационной кровопотерей, у больных с высоким анестезиологическим риском, исходной тромбоцитопенией на фоне лучевой терапии и её повреждающим действием на эндотелиальные клетки сосудов. Применение гепарина ограничено в предоперационном периоде, поскольку увеличивает риск послеоперационных кровотечений, провоцируя тромбоцитопению и гипокоагуляцию.

Таким образом, коррекция только коагуляционного звена плазменного гемостаза недостаточна для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Необходимо учитывать состояние сос^дистой стен^и на момент оперативно^о вмешательства. Ретроспективный анализ функционально-биохимических данных у больных с развившейся в послеоперационном периоде тромбоэмболией ле^очной артерии выявил прям^ю линейн^ю зависимость развития тромбоэмболии легочной артерии от объема оперативно^о вмешательства (r=+0,0584613), продолжительности операции (r=+0,440225), продолжительности наркоза (r=+0,430106) и интраоперационной кровопотери (r=+0,600925). При выявлении повреждения сосудистой стенки в предоперационном периоде необходимо включение в профилактику послеоперационного венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии препарата ^омпле^сно^о воздействия на стенку сосудов и коагуляционный гемостаз.

Выводы:

  • 1.    Сулодексид, также как и гепарин, оказывает антикоагуляционный эффект. В отличие от гепарина с^лоде^сид обладает противотромботичес^им действием, которое он реализует преимущественно через механизмы подавления активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы. Сулодексид существенно, в отличие от гепарина, активирует фибринолиз, тем самым снижает риск развития различного рода тромботических состояний, проявляя свое профибринолитическое действие. И, наконец, он восстанавливает структуру и функциональную целостность эндотелия, снижая количество десквамированных эндотелиальных клеток в периферической крови, тем самым повышая её антитромбогенность и тромборезистентность, чего нет у гепарина.

  • 2.    Состояние сосудистой стенки до операции у больных онкологического профиля должно учитываться при назначении ^омпле^сной профила^ти^и тромбоэмболических осложнений. Критерием состояния сосудистой стенки является определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови.

  • 3.    У большинства больных онкологического профиля в предоперационном периоде имеется повреждение сосудистой стенки. Значительно чаще повреждение эндотелия встречается в сочетании с сопутствующей сосудистой патологией, сахарным диабетом, сопровождающихся системным повреждением эндотелия.

Таблица 1

Исходная характеристика онкологических больных в группе наблюдения

Характеристика

Группа сравнения абс., %

Основная группа абс., %

Число больных

40 (100,0%)

35 (100,0%)

Средний возраст, лет

62,0±1,6

64,0±1,7

Пол: муж. жен.

19 (47,5%)

21 (52,5%)

14 (40,0%)

21 (60,0%)

Рост

168,0±1,3

166,0±1,5

Вес

72,0±2,3

73,4±2,6

Индекс массы Кетле

25,4±0,71

27,0±0,9

О^ончание табл. 1

Таблица 2

Исходные параметры системы гемостаза в контрольной, сравнения и основной группах

Показатели системы гемостаза

Контрольная группа (n=20)

Группа сравнения (n=40)

Основная группа (n=35)

M ± m

P 1

M ± m

P 1

P 2

АЧТВ, с

29,2±0,7

31±0,5

>0,05

30±0,6

>0,05

>0,05

ПО, усл.ед.

1,0±0,01

1,0±0,01

>0,05

1,03±0,01

<0,001

<0,01

ПТИ, %

102,2±1,2

103±1,3

>0,05

98,0 ±1,4

<0,05

<0,01

Фибриноген, г/л

3,2±0,4

4,0±0,2

>0,05

4,0±0,2

>0,05

>0,05

ТВ, с

15,3±0,3

16,0±0,2

>0,05

16,5±0,4

>0,05

>0,05

XIIa-зависимый фибринолиз, мин

7,2±0,3

15,0±0,2

<0,001

14,3±0,3

<0,001

>0,05

РФМК, г/л 10-2

4±0,01

6,7±0,4

<0,001

6,9±0,5

<0,001

>0,05

Д-димеры, мкг/мл

0,3±0,02

0,5±0,2

>0,05

0,6±0,3

>0,05

>0,05

ДЭК, кл./100мкл

2,3±0,2

4,0±0,3

<0,05

8,3±1,5

<0,05

<0,01

Резистентность капилляров, абс.ч.

2,0±1,0

5,0±0,4

>0,05

4,4±0,6

>0,05

>0,05

Тромбоциты, ^ х 10 9

232,1±4,0

247±12

>0,05

257±13

>0,05

>0,05

Примечание: P 1 - достоверность по отношению к данным контрольной группы; Р2- достоверность по отношению к данным группы сравнения.

Таблица 3

По^азатели системы ^емостаза ^ больных ^р^ппы сравнения и основной ^р^ппы в процессе проведения специфичес^ой противотромботичес^ой профила^ти^и ^епарином и с^лоде^сидом

Показатели системы гемостаза

Сроки исследования до и в процессе проведения противотромботической профилактики

Группа сравнения (n=40)

Основная группа (n=35)

P (между группами)

АЧТВ, с

До

31±0,5

30±0,6

p>0,05

2-е сутки

31,02±1,0

33±1,1*

p>0,05

7-10-е сутки

32±0,6

34±1***

p<0,05

ПО, усл.ед.

До

1,0±0,01

1,03±0,01

p<0,05

2-е сутки

1,12±0,03*

1,14±0,03***

p>0,05

7-10-е сутки

1,1±0,01*

1,2±0,03***

p<0,01

ПТИ, %

До

103±1,3

98±1,4

p<0,05

2-е сутки

89±1,7***

89±1,7***

p>0,05

7-10-е сутки

92,2±1,03***

89±2***

p>0,05

Фибриноген, г/л

До

3,8±0,2

3,9±0,2

p>0,05

2-е сутки

4,02±0,2

4±0,2

p>0,05

7-10-е сутки

4,2±0,2*

3,6±0,2

p<0,05

ТВ, с

До

16±0,2

16,5±0,4

p>0,05

2-е сутки

16,2±0,3

16,4±0,4

p>0,05

7-10-е сутки

17±0,3*

17,2±0,4

p>0,05

XIIa-зависимый фибринолиз, мин.

До

15±0,2

14,3±0,3

p>0,05

2-е сутки

14,6±0,3

10,4±0,4***

р<0,001

7-10-е сутки

13,4±0,4***

9±0,3***

р<0,001

РФМК, г/л • 10 2

До

7±0,4

7±0,5

p>0,05

2-е сутки

11,3±0,7***

13±0,9***

p>0,05

7-10-е сутки

12±0,7***

14±1,01***

p>0,05

Д-димеры, мкг/мл

До

0,5±0,02

0,6±0,1

p>0,05

2-е сутки

0,8±0,1***

0,9±0,1**

p>0,05

7-10-е сутки

0,7±0,1***

0,8±0,1*

p>0,05

ДЭК, кл/100 мкл

До

4±0,3

8,3±1,5

p<0,01

2-е сутки

5,5±0,4***

5,4±0,5*

p>0,05

7-10-е сутки

6±0,4***

4,2±0,2**

p<0,001

Резистентность капилляров, абс.ч.

До

5±0,4

4,4±0,6

p>0,05

2-е сутки

9,4±0,4***

9±0,8***

p>0,05

7-10-е сутки

9±0,6***

9±0,8***

p>0,05

Тромбоциты, • хЮ^

До

247±12

257±13

p>0,05

2-е сутки

231±10,4

236,2±12

p>0,05

7-10-е сутки

258,2±15

246±16

p>0,05

Примечание: * достоверность по отношению к дооперационным данным накануне проведения специфической про-тивотромботичес^ой профила^ти^и (*p<0,05; ** p<0,01; ***p<0,001).

Список литературы Влияние нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта

  • Балуда, М.В. Профилактика тромбоза гепарином у больных раком/М.В. Балуда//Российский онкологический журнал. -2001. -№ 5. -С. 53-55.
  • Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/З.С. Баркаган, А.П. Момот. -М.: Ньюдиамед, 2001. -325 с.
  • Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение/А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков//Кардиология. -1998. -№ 9. -С. 68-80.
  • Кудряшова, О.Ю. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений/О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А.Сидоренко//Кардиология. -2000. -№ 8. -С. 65-74.
  • Петрищев, Н.Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови/Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов и др.//Клиническая лабораторная диагностика. -2001.-№ 1.-С. 50-52.
  • Сомонова, О.В. Тромботические осложнения и их профилактика низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных/О.В.Сомонова, А.В. Маджуга, А.Л. Елизарова и др.//Сопроводительная терапия в онкологии. -2005. -№ 1. -С. 42-45.
  • Шилова, А.Н. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных/А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко, П.А. Воробьев и др.//Клиническая геронтология. -2002.-№ 4.-С 11-17.
  • Яковлев, В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии/В.Б. Яковлев, М.В.Яковлева//Кардиология. -2000. -№ 1. -С. 75-82.
  • Яковлев, В.Б. Диагностика и лечебная тактика при тромбоэмболии легочной артерии/В.Б.Яковлев//Клиническая медицина. -1997. -№ 11. -С. 64-69.
  • Arcasoy, S.M. Local and systemic thrombolitic therapy for acute venous thromboembolism/S.M. Arcasoy, A. Vachani//Clin. Chest. Med. -2003. -Vol. 24. -№ 1. -P. 73-91.
  • Hillen, H.F.P. Thrombosis in cancer patients/H.F.P. Hillen//Ann.Oncol. -2000. -Vol. VII (suppl. 3): ESMO.
Еще
Статья научная