Влияние нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта

Повышение эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений у больных онкологического профиля остаётся актуальной проблемой современной медицины. Известно, что в структуре смертности он^оло^ичес^ие заболевания занимают одно из первых мест, при этом на втором месте по причинам летальности онкологических больных стоит тромбоэмболия легочной артерии, что и определяет актуальность профилактики тромбоэмболических осложнений уданной категории больных. [1]. Это вполне объяснимо, так как среди заболеваний, осложнившихся развитием тромбоэмболии легочной артерии, на долю злокачественных новообразований приходится 30%, кардиальной и цереброваскулярной патологий - соответственно 28% и 26% [8, 9, 11]. Более того, по данным [6], тромбоэмболические осложнения у онкологических больных встречаются в 3 раза чаще, чем у больных другими заболеваниями. Ведущую роль в пато^енезе тромботичес^их осложнений ^ больных со злокачественными новообразованиями играют изменения гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и методами лечения - хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным [6].

Высокий риск образования венозных и артериальных тромбозов у онкологических больных обусловлен претромботическим состоянием системы гемостаза (тромбофилией) и наличием опухолевой ткани, обладающей высокими тромбогенными свойствами. В системе гемостаза при злокачественных новообразованиях различных локализаций происходят изменения, связанные со снижением антитромбоген-ной активности стенки сосудов, повышенным освобождением из стенки сосудов в кровь фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена PAI-1, усилением функциональной активности тромбоцитов, увеличением концентрации в крови фибриногена, факторов VII и VIII, снижением антикоагулянтной активности крови (антитромбина III, протеинов С и S, тромбомодулина сосудистой стенки), угнетением фибринолитической активности крови. Особое значение в развитии тромбоза придают фактору «некроза опухоли», способствующему выбросу большого количества тромбопластина, что приводит к формированию предтромботичес^о^о состояния ^ больных [6,7,10].

Повреждение сосудистой стенки - одна из главных причин образования ^емостатичес^о^о тромба и внутрисосудистоготромбогенеза. [3,4]. Однако существующие методы профилактики тромбоэмболических осложнений основаны на применении в основном антикоагулянтов прямого и непрямого действия, антиагрегантов, корригирующих коагуляционный потенциал крови и функциональное состояние тромбо цитов, при этом состояние сосудистой стенки не учитывается.

Препаратом, способным, наряду с антикоагулянтным и фибринолитическим действиями, оказывать ангиопротективное влияние, является «Вессел Дуэ Ф» (производства «Alfa Wassermann S.p.A.», Италия), активное вещество которого - сулодексид представляет собой сочетание ^епариноподобной фра^ции и дерматан-сульфата. Сулодексид отличается высокой степенью тропизма к эндотелиальным клеткам, о чём свидетельствует тот факт, что в эндотелии сосудов обнаруживается 90% препарата и его концентрация в нём в 20-30 раз выше, чем в других органах. Таким образом, сулодексид представляет существенный интерес ^а^ средство профила^ти^и тромботичес^их осложнений у онкологических больных [2].

Цель исследования - сравнение влияний гепарина и сулодексида на коагуляционные, фибринолитические свойства плазмы крови и состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза в динамике хирургического лечения больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта.

Пациенты были разделены на 2 группы - сравнения и основную. В табл. 1 представлена характеристика этих групп. Обращает на себя внимание то, что в группе сравнения доля больных с III-IV стадиями рака составила 67,5%, а в основной группе - 48,6%. Вместе с тем в группе сравнения отсутствовали больные с венозными тромбозами в анамнезе, в то время как в основной группе их было 4 (11,5%).Отличия также касались предоперационной лучевой терапии: в основной группе было 4 (11,4%), а в группе сравнения они отсутствовали. Одним из механизмов активации системы гемостаза при лучевой терапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности, освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток [6].

Больные группы сравнения получали нефракци-онированный гепарин подкожно в дозе по 5000 МЕ за 12 часов до и через 12 часов после операции, а затем в течение

7-10 дней по 5000 МЕтри раза в сутки. Пациентам основной группы внутривенно вводили препарат Вессел Дуэ Ф в дозе по 600 ЛЕ (объём 1 ампулы), предварительно растворяя его в 200 мл 5%-го раствора глюкозы или 200 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия за 12 часов до операции и в той же дозе через 6 часов после операции, последующие инъекции проводили в течение 7-10 суток послеоперационного периода, а затем переходили на назначение препарата внутрь по 250 ЛЕ два раза в день - утром и вечером.

Все больные обследованы по общепринятом^ протоколу. Кроме того, проводили развернутое исследование системы гемостаза, включавшее в себя определение числа тромбоцитов в периферичес^ой крови, резистентности капилляров, количества десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в крови по методу J.Hladovec (1978) [5] для оценки степени повреждения сосудистой стенки, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового отношения (ПО), протромбинового индекса (ПТИ), тромбинового времени (ТВ), уровня фибриногена, времени ХНа-зависимого фибринолиза, содержания Д-димеров и растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). Все эти параметры определяли до операции, а также на 2-е и 7-10-е сутки послеоперационного периода на фоне применения антикоагулянтной терапии. Методы исследования описаны [2]. Использовали тест-наборы фирмы «Ренам» (Москва). В качестве контрольных цифр параметров системы гемостаза использовали результаты, полученные при исследовании коагуляционных свойств крови 20 практически здоровых людей в возрасте от 40 до 50 лет.

Полученные цифровые данные подвергали статистической обработке методом вариационной ста-тисти^и с ^четом оцен^и распределения пол^ченных данных на соответствие нормальному закону распределения. Проводили подсчет средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m). Для определения достоверности отличий между группами использовали вычисление парного t- критерия Стьюдента с определением статистической значимости полученных результатов (Р). Нулевую гипотезу отрицали при P < 0,05.

Результаты и их обсуждение. Сравнение показателей системы гемостаза в дооперационном пери- оде ^ больных ^р^пп сравнения и основной ^р^ппы с данными контрольной группы показало, что у всех пациентов угнетён фибринолиз, в крови циркулируют в повышенных количествах растворимые фибрин-мономерные комплексы и десквамированные эндотелиальные клетки (табл.2). У больных основной ^р^ппы ^ том^ же нес^оль^о снижена а^тивность факторов протромбинового комплекса. При сопоставлении коагулограмм больных обеих групп отличия касаются только более низкой активности факторов протромбиново^о ^омпле^са и более высо^о^о количества десквамированных эндотелиальных клеток у представителей основной группы по сравнению с группой сравнения. Вероятно, выявленные отличия в количестве десквамированных эндотелиальных клеток связаны с тем, что среди больных основной группы было больше лиц, имевших сопутствующую патологию, - сахарный диабет и ишемическую болезнь сердца в различных вариантах, - заболевания, системно влияющие на сосудистый эндотелий и сопровождающиеся повреждением эндотелиальной выстилки, маркером которого является изменение содержания циркулирующих, десквамированных эн-дотелиоцитов в крови [5]. Однако по большинству показателей коагулограммы, отражающих состояние системы гемостаза, наблюдаемые группы больных полностью сопоставимы, что явилось основанием для проведения сравнительной оцен^и анти^оа^^лянтной эффе^тивности нефра^ционированно^о ^епарина (группа сравнения) и сулодексида (основная группа), используемых в качестве средств противотромботи-ческой профилактики у онкологических больных.

Под влиянием нефра^ционированно^о ^епарина (табл.3) у больных группы сравнения, начиная со 2-х суток наблюдения и в течение последующих 7-10, снизилась активность факторов внешнего механизма образования протромбиназы (увеличение про-тромбиново^о отношения и ^меньшение величины протромбинового индекса). К 7-10 суткам, несмотря на противотромботическую профилактику, наблюдалось повышение уровня фибриногена в крови, кэто-м^ сро^^ ^силивались антитромбиновая а^тивность крови (увеличение тромбинового времени) и фибринолиз. Следует отметить, что в послеоперационном периоде даже на фоне ^епаринопрофила^ти^и наблюдался количественный рост содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-диме-ров в крови, свидетельствующий о деградации фибриногена и фибрина в процессе их усиленного протеолиза тромбином и плазмином. Хирургическая агрессия привела к повышению количества циркули-р^ющих дес^вамированных эндотелиальных ^лето^ и к снижению резистентности капилляров. Полученные результаты свидетельствуют о том, что противо-тромботический эффект гепарина оказался опосредован через угнетение внешнего механизма образования протромбиназы,усиление антитромбиновой и фибринолитической активности крови. Вместе с тем ^епарин не смо^ защитить эндотелиальные ^лет^и от дальнейшего их повреждения.

В отличие от гепарина сулодексид у больных основной группы, наряду с внешним механизмом образования протромбиназы, вызвал угнетение и внутреннего (удлинение АЧТВ), при этом практически не изменился ^ровень фибрино^ена в ^рови в течение всего наблюдения. Сулодексид не оказал влияния на антитромбиновую активность плазмы крови, однако уже со 2-х суток прогрессивно активизировал её фибринолитическую активность. Как и гепарин, Весел Дуэ Ф не оказался способным противостоять снижению резистентности ^апилляров и сдержать рост растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, однако достоверно снизил количество в ней десквамированных эндотелиальных клеток. Таким образом, сулодексид своё противотромботическое действие реализует преимущественно через механизмы подавления активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы, активацию фибринолиза и защиту эндотелиальных клеток.

Сравнение действия ^епарина и с^лоде^сида на показатели системы гемостаза у онкологических больных с высоким риском послеоперационного венозного тромбоза дало основание подчеркнуть наиболее значимые механизмы противотромботичес^ой эффективности этих препаратов. Оказалось, что сулодексид более эффективно, чем гепарин, подавляет а^тивность фа^торов вн^тренне^о и внешне^о механизмов образования протромбиназы, что, по всей видимости, сдерживает образование белка острой фазы фибрино^ена ^ больных в ближайшем послеоперационном периоде. Кроме того, сулодексид отчётливо активизирует XIIa-зависимый фибринолиз, что является одним из факторов угнетения превращения фибриногена в фибрин. И, наконец, сулодексид в отличие от гепарина проявляет ангиоп-ротективное действие, защищая эндотелиальные клетки от повреждения. Возможно, в силу указанных свойств с^лоде^сида ^ больных основной ^р^ппы мы не наблюдали эпизодов послеоперационного венозного тромбоза, в то время как в группе сравнения у одного больного, получавшего с профилактической целью нефракционированный гепарин, развилась тромбоэмболия легочной артерии.

Наш опыт показал, что при использовании суло-дексида не было выявлено никаких послеоперационных гемокоагуляционных осложнений (больших и малых кровотечений, ДВС-синдрома). Препарат, сохраняя коагуляционный механизм, обеспечивает профилактику венозного тромбоза, что особенно важно у больных с предполагаемой и действительной интраоперационной кровопотерей, у больных с высоким анестезиологическим риском, исходной тромбоцитопенией на фоне лучевой терапии и её повреждающим действием на эндотелиальные клетки сосудов. Применение гепарина ограничено в предоперационном периоде, поскольку увеличивает риск послеоперационных кровотечений, провоцируя тромбоцитопению и гипокоагуляцию.

Таким образом, коррекция только коагуляционного звена плазменного гемостаза недостаточна для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Необходимо учитывать состояние сос^дистой стен^и на момент оперативно^о вмешательства. Ретроспективный анализ функционально-биохимических данных у больных с развившейся в послеоперационном периоде тромбоэмболией ле^очной артерии выявил прям^ю линейн^ю зависимость развития тромбоэмболии легочной артерии от объема оперативно^о вмешательства (r=+0,0584613), продолжительности операции (r=+0,440225), продолжительности наркоза (r=+0,430106) и интраоперационной кровопотери (r=+0,600925). При выявлении повреждения сосудистой стенки в предоперационном периоде необходимо включение в профилактику послеоперационного венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии препарата ^омпле^сно^о воздействия на стенку сосудов и коагуляционный гемостаз.

Выводы:

• 1.    Сулодексид, также как и гепарин, оказывает антикоагуляционный эффект. В отличие от гепарина с^лоде^сид обладает противотромботичес^им действием, которое он реализует преимущественно через механизмы подавления активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы. Сулодексид существенно, в отличие от гепарина, активирует фибринолиз, тем самым снижает риск развития различного рода тромботических состояний, проявляя свое профибринолитическое действие. И, наконец, он восстанавливает структуру и функциональную целостность эндотелия, снижая количество десквамированных эндотелиальных клеток в периферической крови, тем самым повышая её антитромбогенность и тромборезистентность, чего нет у гепарина.

• 2.    Состояние сосудистой стенки до операции у больных онкологического профиля должно учитываться при назначении ^омпле^сной профила^ти^и тромбоэмболических осложнений. Критерием состояния сосудистой стенки является определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови.

• 3.    У большинства больных онкологического профиля в предоперационном периоде имеется повреждение сосудистой стенки. Значительно чаще повреждение эндотелия встречается в сочетании с сопутствующей сосудистой патологией, сахарным диабетом, сопровождающихся системным повреждением эндотелия.

Таблица 1

Исходная характеристика онкологических больных в группе наблюдения

Характеристика	Группа сравнения абс., %	Основная группа абс., %
Число больных	40 (100,0%)	35 (100,0%)
Средний возраст, лет	62,0±1,6	64,0±1,7
Пол: муж. жен.	19 (47,5%) 21 (52,5%)	14 (40,0%) 21 (60,0%)
Рост	168,0±1,3	166,0±1,5
Вес	72,0±2,3	73,4±2,6
Индекс массы Кетле	25,4±0,71	27,0±0,9

О^ончание табл. 1

Таблица 2

Исходные параметры системы гемостаза в контрольной, сравнения и основной группах

Показатели системы гемостаза	Контрольная группа (n=20)	Группа сравнения (n=40)		Основная группа (n=35)
		M ± m	P 1	M ± m	P 1	P 2
АЧТВ, с	29,2±0,7	31±0,5	>0,05	30±0,6	>0,05	>0,05
ПО, усл.ед.	1,0±0,01	1,0±0,01	>0,05	1,03±0,01	<0,001	<0,01
ПТИ, %	102,2±1,2	103±1,3	>0,05	98,0 ±1,4	<0,05	<0,01
Фибриноген, г/л	3,2±0,4	4,0±0,2	>0,05	4,0±0,2	>0,05	>0,05
ТВ, с	15,3±0,3	16,0±0,2	>0,05	16,5±0,4	>0,05	>0,05
XIIa-зависимый фибринолиз, мин	7,2±0,3	15,0±0,2	<0,001	14,3±0,3	<0,001	>0,05
РФМК, г/л 10-2	4±0,01	6,7±0,4	<0,001	6,9±0,5	<0,001	>0,05
Д-димеры, мкг/мл	0,3±0,02	0,5±0,2	>0,05	0,6±0,3	>0,05	>0,05
ДЭК, кл./100мкл	2,3±0,2	4,0±0,3	<0,05	8,3±1,5	<0,05	<0,01
Резистентность капилляров, абс.ч.	2,0±1,0	5,0±0,4	>0,05	4,4±0,6	>0,05	>0,05
Тромбоциты, ^ х 10 9 /л	232,1±4,0	247±12	>0,05	257±13	>0,05	>0,05

Примечание: P 1 - достоверность по отношению к данным контрольной группы; Р₂- достоверность по отношению к данным группы сравнения.

Таблица 3

По^азатели системы ^емостаза ^ больных ^р^ппы сравнения и основной ^р^ппы в процессе проведения специфичес^ой противотромботичес^ой профила^ти^и ^епарином и с^лоде^сидом

Показатели системы гемостаза	Сроки исследования до и в процессе проведения противотромботической профилактики	Группа сравнения (n=40)	Основная группа (n=35)	P (между группами)
АЧТВ, с	До	31±0,5	30±0,6	p>0,05
	2-е сутки	31,02±1,0	33±1,1*	p>0,05
	7-10-е сутки	32±0,6	34±1***	p<0,05
ПО, усл.ед.	До	1,0±0,01	1,03±0,01	p<0,05
	2-е сутки	1,12±0,03*	1,14±0,03***	p>0,05
	7-10-е сутки	1,1±0,01*	1,2±0,03***	p<0,01
ПТИ, %	До	103±1,3	98±1,4	p<0,05
	2-е сутки	89±1,7***	89±1,7***	p>0,05
	7-10-е сутки	92,2±1,03***	89±2***	p>0,05
Фибриноген, г/л	До	3,8±0,2	3,9±0,2	p>0,05
	2-е сутки	4,02±0,2	4±0,2	p>0,05
	7-10-е сутки	4,2±0,2*	3,6±0,2	p<0,05
ТВ, с	До	16±0,2	16,5±0,4	p>0,05
	2-е сутки	16,2±0,3	16,4±0,4	p>0,05
	7-10-е сутки	17±0,3*	17,2±0,4	p>0,05
XIIa-зависимый фибринолиз, мин.	До	15±0,2	14,3±0,3	p>0,05
	2-е сутки	14,6±0,3	10,4±0,4***	р<0,001
	7-10-е сутки	13,4±0,4***	9±0,3***	р<0,001
РФМК, г/л • 10 2	До	7±0,4	7±0,5	p>0,05
	2-е сутки	11,3±0,7***	13±0,9***	p>0,05
	7-10-е сутки	12±0,7***	14±1,01***	p>0,05
Д-димеры, мкг/мл	До	0,5±0,02	0,6±0,1	p>0,05
	2-е сутки	0,8±0,1***	0,9±0,1**	p>0,05
	7-10-е сутки	0,7±0,1***	0,8±0,1*	p>0,05
ДЭК, кл/100 мкл	До	4±0,3	8,3±1,5	p<0,01
	2-е сутки	5,5±0,4***	5,4±0,5*	p>0,05
	7-10-е сутки	6±0,4***	4,2±0,2**	p<0,001
Резистентность капилляров, абс.ч.	До	5±0,4	4,4±0,6	p>0,05
	2-е сутки	9,4±0,4***	9±0,8***	p>0,05
	7-10-е сутки	9±0,6***	9±0,8***	p>0,05
Тромбоциты, • хЮ^ /л	До	247±12	257±13	p>0,05
	2-е сутки	231±10,4	236,2±12	p>0,05
	7-10-е сутки	258,2±15	246±16	p>0,05

Примечание: * достоверность по отношению к дооперационным данным накануне проведения специфической про-тивотромботичес^ой профила^ти^и (*p<0,05; ** p<0,01; ***p<0,001).