Влияние неопределённости доз на оценку радиационных рисков неонкологической смертности среди российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС

Согласно российским нормам радиационной безопасности [1], дозы облучения человека не должны превышать предельных или граничных доз, которые установлены для предотвращения детерминированных эффектов действия ионизирующих излучений (радиации) и снижения до приемлемого уровня вероятности стохастических эффектов. К стохастическим беспороговым эффектам относятся повышение частоты злокачественных новообразований (ЗНО), а также наследственные эффекты. Предельные дозы для стохастических эффектов устанавливаются, исходя из социально-приемлемого уровня их частоты, с применением известных моделей радиационных рисков (моделей «доза-эффект»), идентифицированных по радиационно-эпидемиологическим данным [2].

Для детерминированных эффектов предполагается существование дозового порога их возникновения. Однако, из-за гетерогенности облучённых популяций или когорт по радиочувствительности (по отношению к детерминированным эффектам), Международная комиссия по радиологической защите рекомендует оценивать пороги поглощённых доз на уровнях, «соответствующих выходу 1% по заболеваемости и смертности из-за поражения органов и тканей взрослого человека при гамма-облучении всего тела» [2, 3]. Для определения дозового порога в области малых доз (менее 1 Гр) по статистическим причинам используют линейные зависимости «доза-эффект» и порог 1% по эффекту (по заболеваемости и смертности) [3].

На сегодняшний день пороги детерминированных эффектов по смертности приняты в диапазоне доз свыше 1 Гр: для костномозгового синдрома - 1 Гр, для желудочно-кишечного синдрома и пневмонита - 6 Гр [1,2]. Обсуждается также порог 0,5 Гр для сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [3], установленный на основе линейной модели «доза-эффект» для отдалённых (более 10 лет) последствий облучения. Как показывает опыт радиационно-эпидемиологических исследований, детерминированные эффекты по смертности не ограничиваются теми эффектами, которые к настоящему времени учитываются в системе норм и правил радиационной защиты [1, 2].

Следует отметить, что одно из первых исследований радиологических последствий атомных бомбардировок 1945 г. японских городов Хиросима и Нагасаки, опубликованное в 1964 г., продемонстрировало увеличение смертности по причине туберкулёза среди мужчин, находившихся в радиусе до 2 км от эпицентра взрыва, по сравнению с мужчинами, находившимися в 2-3 км от эпицентра [4]. Результаты систематического исследования радиационных рисков смертности от неонкологических болезней в японской когорте облучённых лиц были опубликованы в 1992 г. Shimizu et al. [5]. Статистически значимый радиационный риск наблюдался для показателя смертности от всех, за исключением ЗНО, причин. Научный комитет ООН по действию атомной радиации (НКДАР ООН) подтвердил существование статистически значимых радиационные рисков смертности от болезней системы кровообращения (БСК), включая сердечно-сосудистые и цереброваскулярные болезни [6].

В настоящее время самый большой в мире массив радиационно-эпидемиологических данных, на основе которого возможно исследование радиационных рисков для доз менее 1 Гр, содержится в Единой федеральной базе данных (ЕФБД) российского Национального радиационноэпидемиологического регистра (НРЭР) [7]. В частности, дозы облучения российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов), зарегистрированных и наблюдающихся с 1986 г. в системе НРЭР, как правило, не превышали 1 Гр, при средней дозе около 0,1 Гр [8]. Общая численность когорты ликвидаторов превышает 190 тыс. человек [7] и, для выхода ожидаемых эффектов порядка 1%, обеспечивает мощность статистического исследования не меньше, чем японская когорта облучённых лиц [9], которая до сих пор является основной облучённой когортой, используемой для идентификации моделей радиационных рисков на международном уровне.

Уже за первые 14 лет наблюдения после аварии на Чернобыльской АЭС, с 1986 по 2000 гг., в когорте ликвидаторов был обнаружен статистически значимый радиационный риск цереброваскулярных заболеваний, ишемической болезни сердца и эссенциальной гипертензии [10, 11]. За период наблюдения 1986-2019 гг. были подтверждены статистически значимые радиационные риски смертности от БСК, болезней органов пищеварения и от всех, за исключением ЗНО, причин смерти [12]. Для ликвидаторов, въехавших в зону чернобыльских работ в период с 26.04.1986 г. по 31.12.1987 г., коэффициент избыточного относительного показателя риска (ERR, от англ. Excess Relative Rate) на единицу поглощённой дозы (Гр) для смертности от БСК оценивался как ERR/Гр=0,42 при 95% доверительном интервале (ДИ) этой оценки (0,19; 0,66). Для смертности от болезней органов пищеварения ERR/Гр=0,72 при 95% ДИ (0,15; 1,38), и для всех, за исключением ЗНО, причин смерти ERR/Гр=0,25 при 95% ДИ (0,09; 0,41) [12]. Если избыточную смертность от вышеперечисленных причин отнести к детерминированным эффектам, а для определения дозового порога принять увеличение доли радиационно-обусловленных случаев смерти в год в среднем на 1% [2, 3], то дозовый порог по смертности из-за БСК составит 0,024 Гр, по смертности от болезней органов пищеварения - 0,014 Гр, а по смертности от всех, за исключением ЗНО, причин - 0,040 Гр.

Коэффициенты моделей радиационных рисков, такие как ERR/Гр, оцениваются с естественными статистическими ошибками, которые обусловлены случайностью процесса заболевания [6, 9-12] и отражены доверительными интервалами оценок коэффициентов. Кроме того, на оценки радиационных рисков влияет неопределённость регистрируемых в радиационно-эпидемиологических исследованиях доз облучения [13], учёт которых может сместить оценки радиационных рисков, а следовательно, и оценки порогов поглощённых доз, соответствующих увеличению доли радиационно-обусловленной смертности на 1% из-за детерминированных эффектов (из-за поражения органов и тканей человека).

Целью данной работы является исследование устойчивости оценок показателей радиационных рисков смертности от БСК и болезней органов пищеварения в российской когорте ликвидаторов по отношению к неопределённости оценок индивидуальных доз их внешнего облучения.

Материалы и методы

Дозиметрические данные российской когорты ликвидаторов были ранее подробно рассмотрены в работе В.А. Питкевича и соавт. [13]. Неопределённость дозиметрических данных для ликвидаторов, въехавших в зону чернобыльских работ в 1986-1987 гг., была оценена в трёх основных группах, в зависимости от использованного метода оценки дозы. Поглощённая доза, полученная с использованием индивидуального дозиметра, характеризовалась максимальной погрешностью около 50%; численность этой группы составила 11% от всей когорты ликвидаторов. Групповая доза, приписанная лицам, входившим в группу по выполнению определённых работ, по показаниям индивидуального дозиметра, находившегося у одного из членов группы, характеризовалась максимальной неопределённостью порядка 300% (24% ликвидаторов). Маршрутная доза, которая оценивалась по средней мощности экспозиционной дозы в зоне проведения работ и времени пребывания в ней группы лиц, характеризовалась максимальной неопределённостью дозы до 500% (65% ликвидаторов).

Таким образом, примерно для 89% ликвидаторов ошибки в зарегистрированных дозах являются так называемыми «ошибками присвоения» («ошибками Berkson»), которые описывают межиндивидуальную изменчивость истинных значений дозы относительно одного значения, приписываемого каждому индивидууму, принадлежащему к отдельной группе [14]. Следует отметить, что НКДАР ООН рекомендует, чтобы неопределённости в моделях, используемых для оценки радиационных рисков, определялись как функции плотности вероятности, отражающие текущий уровень знаний, с учётом зависимостей или корреляций между распределениями [14]. Поэтому в данной работе оценки коэффициента избыточного относительного риска проводятся методом максимального правдоподобия [15] с явным включением в функцию правдоподобия плотности распределения для истинных индивидуальных доз облучения.

В данной работе исследовались радиационные риски смертности от БСК и болезней органов пищеварения с диагнозами, входящими в рубрики Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), I00-I99 и K00-K93 соответственно [16]. Начало наблюдения в когорте ликвидаторов было установлено с даты чернобыльской аварии (26.04.1986 г.), а окончание периода наблюдения – 31.12.2020 г.

Для исследования радиационных рисков на основе ЕФБД НРЭР сформирована ретроспективная когорта ликвидаторов с использованием следующих условий выбора:

• -    ликвидаторы мужского пола с зарегистрированными индивидуальными дозами облучения, въехавшие в зону чернобыльских работ в период с 26.04.1986 г. по 31.12.1987 г. в возрасте от 18 до 70 лет;

• -    зарегистрированные в НРЭР до 1992 г.;

• -    не имевшие диагнозов ЗНО;

• -    имеющие информацию о состоянии здоровья в течение периода наблюдения (с 1986 по 2020 гг. включительно).

Общая численность когорты ликвидаторов, сформированной для анализа смертности от БСК, составила 91 013 человек, средний возраст на начало работ в чернобыльской зоне – 34 года, средняя доза облучения, накопленная за период работ, – 0,133 Гр. За период наблюдения 19862020 гг. было зарегистрировано 15 025 случаев смерти от БСК при общем числе человеко-лет под наблюдением, равном 2 408 812,5 и при среднем достигнутом возрасте 59 лет. В этой же когорте при анализе смертности от болезней органов пищеварения было зарегистрировано 2 543 случая смерти при 2 415 053,5 человеко-лет под наблюдением.

Для исследования радиационных рисков был использован когортный метод анализа [15]. Для учёта зависимости фоновых (в отсутствие облучения) показателей смертности от возраста и календарного времени данные о ликвидаторах, вошедших в когорту, были стратифицированы следующим образом: 10 страт по возрасту ликвидаторов на момент въезда в чернобыльскую зону, который считался возрастом на начало облучения (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-70), а также страты по календарному году наблюдения с шагом в 1 год, с 1986 по 2020 гг. включительно.

Дата окончания наблюдения для каждого ликвидатора определялась как наименьшая из следующих трёх дат: даты регистрации случая смерти по исследуемой причине, даты выбытия из-под наблюдения по иным причинам (включая смерть по иной причине) и даты окончания наблюдения за когортой (31.12.2020 г.).

В когортном методе исследования наблюдаются индивидуальные времена t от начала наблюдения за членом когорты до наступления изучаемого случая смерти, до выхода из-под наблюдения по другим причинам или до окончания срока наблюдения. При постоянном показателе смертности X вероятность того, что / -ый член когорты останется живым за промежуток времени наблюдения (0 - t / ) , принимается равной:

S = e-Xtl,(1)

а плотность вероятности выявления случая смерти в момент времени t :

Соответственно, функция правдоподобия L( X ) для простейшей модели когортных наблюдений записывается в следующем виде [16]:

L(X) = 11^'" St ■ П™1 < = 11^"' е"^ ■ П™1 X ■ е-Ч,(3)

где X - показатель смертности; N - численность когорты; m - наблюдаемое число случаев смерти; t - длительность наблюдения, в годах, для / -го члена когорты; t j - длительность интервала времени, в котором выявлен случай смерти, в годах, для j -го член когорты.

В данной работе при оценке зависимости показателя смертности ( λ ) от дозы внешнего гамма-облучения ликвидаторов использовалась линейная модель зависимости X от дозы облучения в форме избыточного относительного показателя смертности (избыточного относительного показателя риска) [15]:

X (e, с, d) = X₀(e, с) • (1 + £RR(d)) = X₀(e, с) • (1 + b • d) ,                               (4)

где ERR (от англ. Excess Relative Rate) - избыточный относительный показатель риска; e - категориальная переменная, обозначающая возраст на начало облучения, в годах; с - категориальная переменная, обозначающая календарный год наблюдения; d - поглощённая доза внешнего облучения, в Гр; b - неизвестный оцениваемый параметр: избыточный относительный показатель риска на единицу дозы, ERR/Гр; X o (e,c) - фоновый (в отсутствие облучения) показатель смертности (от БСК или болезней органов пищеварения) в когорте, который считается постоянным для фиксированной комбинации категориальных переменных e и c ; X (e,c,d ) - наблюдаемый показатель смертности (от БСК или болезней органов пищеварения) в когорте при облучении в дозе d .

Для получения представляющей интерес оценки b параметра b (избыточного относительного показателя риска на единицу дозы ERR/Гр) обычно используется метод максимального правдоподобия по профилю функции правдоподобия [15]:

L(b) = max{ L (X_o, b )} .                                                                  (5)

X o

Для исследования устойчивости оценок радиационного риска смертности в российской когорте ликвидаторов по отношению к неопределённости индивидуальных доз облучения использовался метод наблюдаемой функции правдоподобия и наблюдаемого профиля правдоподобия [17, 18].

Оценки доз по данным индивидуальных дозиметров характеризуются классической моделью ошибок, в которой истинные значения индивидуальных доз d и вклады в оценки доз D (в зарегистрированные дозы) от ошибок измерений являются независимыми случайными величинами [14]. В случае оценок неизвестных индивидуальных доз d по данным групповой дозиметрии или по маршрутным дозам группы значение зарегистрированной дозы D , приписанной каждому члену конкретной группы, равно средне-групповому значению, что соответствует модели ошибок присвоения Berkson [14].

При учёте неопределённости в случае оценок доз по данным индивидуальных дозиметров использовался Монте-Карло метод максимального правдоподобия [18, 19] с независимыми ошибками («unshared errors»). Истинные значения индивидуальных доз d многократно генерировались как независимые случайные величины, распределённые по логнормальному закону со средним, равным зарегистрированной дозе D и с GSD=1,6, а функция правдоподобия L(b) (3, 4) усреднялась по реализациям 100 сгенерированных наборов индивидуальных доз {d} для набора заранее выбранных значений параметра b.

При учёте неопределённости доз по типу ошибок присвоения Berkson вклады S (1) и ф (2) в функцию правдоподобия L (3) являются усреднёнными по условным распределениям неизвестных истинных доз d при известных наблюдаемых (зарегистрированных) дозах D . В данной работе для данных групповой дозиметрии и для маршрутных доз неизвестное истинное значение индивидуальной дозы d считалось распределённым по логнормальному закону с геометрической стандартной ошибкой GSD=6 вокруг группового среднего D , равного зарегистрированной дозе.

Использованные для учёта неопределённости доз параметры GSD=1,6 (для оценок по данным индивидуальных дозиметров) и GSD=6 (для оценок по данным групповой дозиметрии и для маршрутных доз) получены, исходя из того, что в работе В.А. Питкевича и соавт. [13] приведены коэффициенты вариации доз CV (отношение стандартного отклонения дозы к её среднему значению), выраженные в %.

Вид функции правдоподобия при учёте неопределённости доз по типу ошибок присвоения Berkson требует более детального представления. Если f(x, ц , a ) - логнормальная плотность распределения случайной дозы X со средним значением D = е ''^² и заданным геометрическим стандартным отклонением GSD = e ^CT , то вклад в / -го члена когорты с зарегистрированной дозой D i в наблюдаемую функцию правдоподобия равен:

P S= ₀ = J" e ^—'^{0 (e,t}'^)-(1+b-x ' ^)-tS^                                                                       (6)

для доживших лиц (это состояние обозначено нижним индексом s =0), или

PS₌₁ = О0(е,О • (1 + b • x ' ) • e^A^+b-^^i • _f(_xi_)tli_)CT')_dxi ,                    (7)

для случаев смерти (это состояние обозначено нижним индексом s =1), где f(x i , ^ , a ) - плотность логнормального распределения неизвестной индивидуальной дозы X , "                               „¹+1,т²

такая, что зарегистрированная для /-го члена когорты доза D‘= jQ xl • f(x‘,/i‘, tr)dxl = ем +2a при конкретном выбранном значении GSD=eCT.

Как нетрудно видеть, в наблюдаемой функции правдоподобия сомножители для индивидуальных членов когорты, входящие в функцию правдоподобия (3), заменяются на их математические ожидания по случайной переменной индивидуальной дозы при условии, что зарегистрированная доза является оценкой математического ожидания индивидуальной дозы.

Во введённых выше обозначениях наблюдаемая функция правдоподобия задаётся выражением:

l({ ^ s ) . ь )=п ;., (п^ ., р *2 • п ;^;™7 рй }                               (8)

а наблюдаемая логарифмическая функция правдоподобия - выражением:

№0 ) . ^b )=Z& (e^ in ( P $)+Z^ in ( p *)) ,                     (9)

где показатель . q , q = 1, Q кусочно-постоянен в Q группах по фоновой смертности, и величины (d)

Р^ ⁷ при каждом q задаются выражениями (6) и (7) для s =0 и s =1 соответственно.

Оценка b параметра избыточного относительного показателя риска (ERR/Гр) далее полу- чается максимизацией профиля логарифмической функции правдоподобия (9) по параметру b

(Ь: max{1({.q}, Ь)}) с использованием следующей оценки фоновой заболеваемости, общий вид которой первоначально был предложен Breslow [20, 21].

1 q -