Влияние низкого содержания витамина D на риск сердечно-сосудистой патологии у женщин в постменопаузальном периоде

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ ORIGINAL ARTICLE

Дефицит витамина D – это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся снижением уровня витамина ниже 20 нг/мл. В первую очередь его негативная роль рассматривается в контексте костномышечной патологии, приводя к развитию остеопороза, вторичного гиперпаратироза и дегенеративным процессам в мышечной системе [1, 2].

Дефицит и недостаточность витамина D затрагивает значительную часть популяции как в России, так и во многих других странах, приводя к существенному снижению качества жизни, формируя патологию не только костной системы, но и других, например сердечно-сосудистой [3].

Дефицит и недостаточность витамина D выявляется у 2/3 населения России, а у более чем 1/3 пациентов определяется тяжёлый дефицит витамина D – менее 10 нг/мл. Одной из наиболее уязвимых групп пациенток в этом отношении являются женщины в перименопаузальном возрасте [4, 5].

Перименопауза – это переходный период, который начинается за несколько лет до менопаузы и сопровождается значительными изменениями в гормональном фоне. В этот период женщины могут столкнуться с различными проблемами со здоровьем, связанными c дефицитом эстрогенов. Среди общих симптомов наиболее распространёнными являются нарушения в эмоциональной сфере, снижение самооценки, сексуальная дисфункция, депрессивные состояния, инсомния, гипергидроз, тремор и ощущения приливов, связанные с активацией симпатического тонуса. Важным изменением, происходящими в перименопаузе, является снижение протективной роли эстрогенов в отношении развития атеросклерозассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза, сахарного диабета второго типа [5, 6, 7].

Клинические исследования показывают, что женщины с низким уровнем витамина D чаще сталкиваются с ранней менопаузой, в среднем, на 7,5 лет раньше по сравнению с женщинами, имеющими адекватный уровень витамина.

Сочетание ранней менопаузы и дефицита витамина D увеличивает риски сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и метаболического синдрома. Влияние витамина D на профилактику осте- опороза хорошо изучено во многих работах и клинических исследованиях. Вместе с тем, механизмы воздействия дефицита витамина D на патогенез других заболеваний, в том числе заболеваний сердечно-сосудистой системы, остаются недостаточно изученными [2, 4, 5].

Дефицит эстрогенов при развитии менопаузы приводит к снижению количества рецепторов к кальцитонину, таким образом, снижая пролиферацию остеобластов в костной ткани. Сочетание менопаузы и недостатка витамина D повышает риск развития остеопороза [8, 9].

Кальцитриол играет важнейшую роль в антиоксидантной защите при атерогенезе и в развитии сердечно-сосудистой патологии, снижая активность NADPH-оксидазы и повышая синтез супероксид-дисмутазы (SOD), каталазы и глутатионпероксидазы, что приводит с снижению уровня активных форм кислорода (АФК). Роль витамина D в снижении системного воспаления заключается также в снижении уровня провоспалительных цитокинов – TNF- α , IL-6, IL-1 β и повышении антивоспалительных, таких как IL-10 [3, 10].

Кроме того, витамин D улучшает функцию митохондрий, уменьшая образование активных форм кислорода (АФК) в этих органеллах. Витамин D снижает скорость клеточного апоптоза через активацию некоторых сигнальных путей, таких как ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase), что способствует выживанию клеток под действием оксидативного стресса [3, 11].

Витамин D участвует в метаболизме нейротрансмиттеров и защите нейронов от оксидативного стресса. Его дефицит ассоциируется с когнитивным ухудшением и риском деменции. Рецепторы к витамину D в большом количестве содержатся в клетках гипоталамуса, лимбической системы, гипокампа и других отделах ЦНС [9, 12, 13].

Кальцитриол стимулирует выработку серотонина путём активации синтеза триптофангидроксилазы, которая, в свою очередь, является катализатором превращения триптофана в 5-гидрокситриптофан непосредственный предшественник серотонина. С другой стороны, в теоретической модели повышение уровня серотонина может способствовать повышению уровня пролактина и развитию ги-пепролактинемии и связанных с ней патологических эффектов в том числе в сердечно-сосудистой системе [14, 15].

Но на практике никаких исследований, подтверждающих взаимосвязь витамина D с развитием гиперпролактинемии не получено. Возможно, это связано с тем, что витамин D параллельно активирует дофаминэргические рецепторы, расположенные в таламусе и субстанции нигра. Витамин D способ- ствует активации ГАМК–рецепторов, главного тормозного нейромедиатора и тормозит активность НМДА–рецепторов (Н-метил–Д-аспартат-рецепторов), что приводит к снижению продукции глутамата – важного возбуждающего нейромедиатора, что играет существенную роль в процессах формирования памяти и процессах обучения, а также имеет существенное значение в профилактике болезни Альцгеймера [16, 17].

Роль хронического воспаления и оксидативного стресса в атерогенезе имеет особенно важное значение в периоде пери- и постменопаузы.

Противовоспалительный и антиоксидантный эффект витамина D в профилактике атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы также имеет большое значение в аспекте лечения и профилактики очагов хронической инфекции. В частности, связь между воспалительными заболеваниями зубов и ротовой полости и риском сердечно-сосудистой патологии, в т.ч. и артериальной гипертензии, ранее была убедительно доказана в ряде крупных исследований, подтвердивших патогенетическую связь развития между хроническим воспалением и развитием сердечно-сосудистой патологии [18–20].

Дефицит витамина D оказывает негативное влияние на липидный обмен. При дефиците витамина D активируется транскрипция гена – гидроксиметилг-лутарил-КоА-редуктазы, расположенного на длинном плече 5-й хромосомы, который является ключевой мишенью для действия основного класса ги-полипидемических препаратов – статинов. Кроме того, дефицит витамина снижает активность триа-цилглицероллипазы, что приводит к повышению уровня триглицеридов [3, 21, 22].

Недостаток витамина D активирует экспрессию гена ренина в клетках юкстагломерулярного аппарата почек, параллельно снижает экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что приводит к снижению продукции оксида азота, который обеспечивает вазодилатацию, таким образом способствуя развитию артериальной гипертензии [3, 23, 24].

Витамин D необходим для нормального функционирования кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах. Дисфункция этих каналов способствует снижению сократительной функции миокарда и развитию сердечной недостаточности [3, 4, 9, 25].

Дефицит витамина D повышает риски гиперкоагуляции. Кальцитриол подавляет активность факторов I и VIII свёртывания крови. Повышение концентрации этих факторов одновременно с повышением продукции тромбоксана А2 значительно повышает риски тромбообразования [26, 27].

Дефицит витамина D может снижать чувствительность тканей (мышц, жировой ткани) к инсулину, что способствует развитию инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена, вплоть до развития сахарного диабета 2 типа. Это связано с уменьшением активности ферментов, участвующих в транспорте глюкозы (например, глюкозного-транспортера 4 типа – GLUT4) и сопутствующими нарушениями липидного обмена. Низкие уровни витамина D часто наблюдаются у пациентов с ожирением, диабетом 2 типа и метаболическим синдромом. Это может быть вызвано взаимосвязью между дефицитом витамина D, нарушением липидного обмена, увеличением жировой массы и снижением физической активности [28, 29].

В нескольких странах был проведён ряд рандомизированных исследований, в которых тестировали пациентов, принимающих холекальциферол в дозе 20 000 МЕ еженедельно, холекальциферол – 4000 МЕ в день и элдекальцитол по 0,75 мкг в день по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. Исследования продемонстрировали, что повышение уровня витамина D в сыворотке крови выше 50 нг/мл приводит к снижению риска развития сахарного диабета на 76% [3, 4, 30].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить влияние дефицита витамина D на развитие сердечно-сосудистой патологии у женщин в постменопаузе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось в нескольких медицинских центрах Санкт-Петербурга. В исследовании приняли участие 43 женщины со снижением уровня эстрадиола ниже 73 пмоль/л и повышением уровня ФСГ выше 30 МЕ/л (квалификационные лабораторные критерии менопаузы) и отсутствием менструального цикла в течении не менее 12 месяцев. В первую группу (n=20) (средний возраст 49,7±5,8 лет) были включены пациентки с уровнем витамина D<20 нг/мл, что соответствует критериям дефицита витамина. Вторая группа (n=23) была представлена пациентками того же возраста (51,2±3,4 лет) с адекватным уровнем витамина D>30 нг/мл. Из исследования исключены пациентки не достигшие менопаузы по клиническим и лабораторным критериям, пациентки с уровнем витамина D в диапазоне от 20 до 30 нг/мл, первичной патологией паращитовидных желез, с гипер- и гипотиреозом, снижением скорости клубочковой фильтрации ниже 45 мл/мин, синдромом мальабсорбции, пациентки принимающие, заместительную гормональную терапию эстрогенами, глюкокортикоиды, противосудорожные препараты. У пациенток обеих групп исследовались уровни ИЛ-6, мозговой натрийуретический пептид (NT-pro-BNP), D–димера, липидограммы, показателей углеводного обмена (уровней гликемии нато- щак и гликированного гемоглобина (Hba1c). Всем пациенткам выполнены ЭхоКГ и суточное мониторирование артериального давления.

Полученные данные обработаны методом статистического анализа c использованием программы Excel 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В первой группе cредний уровень витамина D составил 13,7±5,4 нг/мл, во второй – 55,2±10,8 нг/мл.

Результаты обследования пациенток обеих групп представлены в таблице 1.

У пациенток с дефицитом витамина D ожирение отмечалась в два раза чаще, соответственно 35% против 17,4% (p<0,01).

Средние значения ИМТ в обеих группах составили 26,1±3,2 и 28,5±2,1 кг/м2, (p<0,05). У пациенток с адекватным уровнем витамина D сахарный диабет 2 типа выявлялся в три раза реже в сравнении с пациентками, имеющими дефицит витамина, – 8,7% и 20% соответственно (p<0,01).

Уровень общего холестерина в обеих группах статистически не различался – 6,3±1,8 ммоль/л и 5,9±1,8 ммоль/л соответственно (p>0,05). Однако показатели липопротеидов низкой плотности и триглицеридов были выше в группе с дефицитом витамина D – 3,87±0,4 ммоль/л и 2,2±0,3 ммоль/л соответственно против 3,2±0,4 ммоль/л и 1,85±0,2 ммоль/л в контрольной группе (p<0,05).

Уровень провоспалительного цитокина – интерлейкина-6 – по результатам исследования оказался значительно выше у пациенток с дефицитом витамина D по сравнению с пациентками, имеющими его адекватный уровень, – 5,6±2,8 и 3,3±2,5 пг/мл соответственно (p<0,05).

Уровень D-димера был значительно выше у пациенток с дефицитом витамина D (422,0±66,3 нг/мл) по сравнению с группой женщин с адекватным уровнем витамина (281,7±22,3 нг/мл) (p<0,05).

Дефицит витамина D у женщин в постменопаузе значительно чаще сопровождался развитием артериальной гипертензии – 42% против 23% (p<0,05). По результатам ЭхоКГ у пациенток первой группы средние значения конечного диастолического размера левого желудочка были несколько выше – 51,3±2,8 мм по сравнению с пациентками второй группы – 45±3,8 мм (p<0,05). При этом показатель скорости трансмитрального кровотока оказался чуть ниже: 1,16±0,21 м/с против 1,21±0,14 м/с (p<0,05). По остальным параметрам ЭхоКГ статистических различий между группами не выявлено. У пациенток с дефицитом витамина D выявлен более высокий уровень мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP 176,6±26,3 против 101,4±22,1 у пациенток контрольной группы (p<0,05).

Таблица 1. Анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных женщин в менопаузе с дефицитом и нормальным уровнем витамина D

Table 1. Analysis of clinical, laboratory, and instrumental data from women in menopause with vitamin D deficiency and normal levels

Показатель	Группы с	равнения	р
	1 группа (n=20)	2 группа (n=23)
Возраст, лет	49,7±5,8	51,2±3,4	>0,05
Рост, см	156,4±6,7	161,6±5,3	>0,05
Вес, кг	69,7±9,8	67,8±10,4	>0,05
Индекс массы тела, кг /m2	28,5±2,1	26,1±3,2	<0,05
Пациентки с ожирением ИМТ >30 кг/m2 (абс.)	7	4	<0,01
Пациентки с ожирением ИМТ >30 кг/m2, %	35	17,4	<0,01
Уровень глюкозы натощак ммоль/л	5,4±0,9	5,1±0,6	>0,05
Средний уровень гликированного гемоглобина, %	5,9±0,3	5,7±0,3	>0,05
Пациентки с сахарным диабетом тип 2, абс	4	2	<0,01
Пациентки с сахарным диабетом тип 2, %	20	8,7	<0,01
Общий холестерин, ммоль/л	6,3±1,8	5,9±1,7	>0,05
Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л	3,87±0,4	3,2±0,4	<0,05
Триглицериды, ммоль/л	2,2±0,3	1,85±0,2	<0,05
Интерлейкин-6, пг/мл	5,6±2,8	3,3±2,5	<0,05
D-димер, нг/мл	421,8±66,3	281,7±22,3	<0,05
NT-proBNP, пг/мл	176,6±26,3	101,4±22,1	<0,05
Артериальная гипертензия, абс	8	5	< 0,01
Артериальная гипертензия, %	40%	21,8%	<0,01
Масса миокарда левого желудочка, г	121,4±14,5	111,7±10,11	>0,05
Индекс массы миокарда, г/м2	81,4±9,8	76±6,1	>0,05
Конечный систолический диаметр левого предсердия, мм	33,7±0,6	32,8±0,3	>0,05
Фракция выброса левого желудочка по Тейкхольц, %	62,3±5,1	65,7±6,1	>0,05
Скорость трансмитрального кровотока Е/А, м/с	1,16±0,21	1,21±0,14	<0,05
Конечный систолический размер левого желудочка, мм	27,7±2,6	28,2±2,6	>0,05
Конечный диастолический размер левого желудочка, мм	51,3±2,8	45±3,8	<0,05

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведённое исследование продемонстрировало негативное влияние дефицита витамина D на сердечно-сосудистые риски у женщин в постменопаузальном периоде. Полученные данные указывают на возможную роль дефицита витамина D в качестве дополнительного механизма развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в менопаузе. Эти данные согласуются с результатами предыдущих исследований, включая Framingham Offspring Study, Copenhagen City Heart Study, PRIMO и OPERA, которые продемонстрировали, что коррекция дефицита витамина D сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4, 30, 31]. Проведённое исследование свидетельствует, что дефицит витамина D у женщин в постменопаузе усугубляет дислипидемию, нарушения углеводного обмена, повышая уровень сердечно-сосудистого риска. Это особенно важно, поскольку менопауза сопряжена со снижением кардиопротективного действия эстрогенов, что само по себе способствует манифестации сердечно-сосудистых заболеваний у данной когорты пациенток [5, 8, 9]. Результаты исследования подчёркивают необходимость своевременной коррекции дефицита витамина D у женщин в менопаузальном возрасте, а также разработки программ профилактики, включающих комплексный подход к управлению метаболическими нарушениями. Скрининг дефицита витамина D в стратегии вторичной профилактики ССЗ может снизить заболеваемость и смертность, особенно среди женщин с уже существующими метаболическими нарушениями [2, 4, 6, 9, 24].

ВЫВОДЫ

У женщин в постменопаузе с дефицитом витамина D отмечаются более высокие показатели про-атерогенных фракций липидного профиля плазмы, более высокий уровень ИЛ-6, что может способствовать более раннему и агрессивному течению атеросклероза.

Дефицит витамина D у женщин в постменопаузальном периоде сопряжён с дополнительным риском развития артериальной гипертензии, что приводит к ремоделированию миокарда, увеличению КДР левого желудочка и повышению уровня мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP, что косвенно указывает на связь между дефицитом витамина D и риском развития хронической сердечной недостаточности.

У пациенток с дефицитом витамина D в постменопаузе значительно чаще выявляются ожирение и сахарный диабет 2 типа, что подтверждает неблагоприятное влияние дефицита витамина на углеводный обмен.

У женщин с дефицитом витамина D в постменопаузе отмечается более высокий уровень D-димера, указывая на более высокий риск гиперкоагуляции, тромбоза и системной эмболии.