Влияние облучения на заболеваемость атеросклерозом среди участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции

Потенциальное влияние малых доз радиации на болезни системы кровообращения представляет собой глобальную проблему для общественного здравоохранения, учитывая широкое распространение диагностической и интервенционной радиологии. Эпидемиологические исследования лиц, подвергшихся воздействию радиации в результате радиотерапии, показали, что дозы облучения сердца, превышающие 2-4 Гр, связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В исследованиях лиц, переживших атомную бомбардировку, сообщалось о радиационном риске смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при дозах выше 0,5 Гр [2, 3]. Также были получены, хотя и противоречивые, данные о повышении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний после воздействия даже более низких доз [4]. Причиной повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт, может быть радиационно-индуцированный атеросклероз [5].

Горский А.И.* – вед. науч. сотр., к.т.н.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Чекин С.Ю. – зав. лаб.; Корело А.М. – ст. науч. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Зеленская Н.С. – науч. сотр.; Иванов В.К. – науч. руководитель НРЭР, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН, д.т.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Целью работы является исследование статистических связей между облучением и заболеваемостью атеросклерозом в российской когорте участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ликвидаторов).

Материалы и методы

Исходные данные

В работе использовались данные о заболеваемости российских участников в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ликвидаторов). Были проанализированы результаты ежегодных медицинских осмотров 67304 ликвидаторов (мужчин), накопленная за время работ доза внешнего гамма-облучения которых подтверждена документально. Средняя доза в когорте равна 0,13 Гр, максимальная доза - 1,4 Гр, средний возраст при облучении - 34 года. Период наблюдения составил 30 лет - с 1992 по 2021 гг.

Обезличенная информация, включающая для каждого участника ликвидации последствий аварии идентификатор, год рождения, дозу внешнего облучения, набор календарных лет наблюдения и коды выявленных в данном году заболеваний, была получена из Единой федеральной базы данных Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР) [6]. Заболевания были закодированы в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) [7].

Посредством введения дополнительных индикаторных переменных исходные данные были разделены на две группы по накопленным за время работ индивидуальным дозам внешнего гамма-облучения: 1 группа - до 0,15 Гр (средняя доза - 0,07 Гр), 2 группа - 0,15 Гр и более (средняя доза -0,19 Гр, максимальная индивидуальная доза - 1,4 Гр), а также на две группы по возрасту, достигнутому на момент установления диагноза: 1 группа - до 50 лет и 2 группа - 50 лет и старше.

Методы анализа

Методы интеллектуального анализа данных направлены на изучение закономерностей в больших наборах данных для разработки практической и основанной на данных информации (знании). В контексте настоящего исследования мы выполняли поиск ассоциативных правил с помощью программного модуля «Sequence, Association, and Link Analysis» из пакета статистических программ «Статистика» [8].

Основной информационной структурой метода является «транзакция» (transaction) - в нашем наборе данных это информация об одном участнике исследования, например, индикатор дозовой группы и набор кодов выявленных заболеваний.

Отношение числа транзакций, содержащих определённый набор данных, к общему количеству транзакций называется «поддержка» (support). «Поддержка» набора данных, состоящих всего из двух элементов данных, А и С, является отношением числа транзакций, содержащих элементы А и С, к общему числу транзакций, т.е. совместной вероятностью событий P(A,C) вхождения элементов А и С в набор данных.

Задание больших значений для нижней границы «поддержки» приведёт к выявлению очевидных связей переменных, имеющих большие частоты, задание малых значений позволит выявить скрытые, неочевидные связи, однако задание очень малых значений существенно увеличит число связей, уменьшит их статистическую значимость и затруднит их визуальный анализ.

«Достоверность» (confidence) показывает вероятность осуществления правила, что из наличия в транзакции набора А следует наличие в ней набора С. «Достоверность» представляет собой вероятность C при условии A, P(C|A)=P(A,C)/P(A).

«Полезность» правила (lift) определяется как lift=P(A,C)/(P(A) x P(C)). Из этого определения следует, что если lift=1, то события А и С независимы, и статистическая связь А и С отсутствует. Чем больше величина lift, тем больше мера статистической связи А и С, и тем более полезно правило связи. Критерием полезности правила считается условие lift>1.

Методика оценки статистической значимости правила приведена в работе [9]. С использо- ванием таблицы сопряжённости 2x2 было получено выражение для оценки относительно риска

RR через вероятность Confidence ( conf ) и меру связи lift :

RR =

1-^ 1 . conf-1

Расчёт 95% нижнего доверительного предела (НДП) оценки RR выполнялся с использованием приближения [10]:

НДП = RR(l-l,96/^),                                                     (2)

Z² = n • (lift - l)² •

sup-conf

(conf-sup)-(lift-conf)’ где n – общее число транзакций.

Оценка относительного риска с учётом ковариат (мешающих факторов) была основана на методе Mantel-Haenszel [10]. При этом необходимо, чтобы сравниваемые дозовые группы были гомогенны по мешающим факторам. В качестве контрольной группы была выбрана группа ликвидаторов с накопленными за время работ индивидуальными дозами облучения менее 0,15 Гр.

Результаты и обсуждение

За весь период наблюдения было выявлено 10790 случаев заболеваний атеросклерозом. Согласно МКБ-10 рубрика заболеваний атеросклерозом I70 включает диагнозы атеросклероза: I70.0 – аорты, I70.1 – почечной артерии, I70.2 – артерий конечностей, I70.8 – других артерий, I70.9 – генерализированный и неуточнённый. На рис. 1 приведена структура заболеваний атеросклерозом в дозовых группах.

Как следует из рис. 1, основной вклад в заболеваемость вносит атеросклероз артерий конечностей (МКБ-10 I70.2). Структуры заболеваемости атеросклерозом в дозовых группах практически совпадают. Так же близки в дозовых группах и распределения числа случаев заболеваний атеросклерозом по возрасту на момент установления диагноза (рис. 2).

К наиболее распространённым факторам риска возникновения атеросклероза относятся [11]: сахарный диабет (МКБ-10 Е10-E14); болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением (МКБ-10 I10-I15); употребление табака (МКБ-10 Z72.0); ожирение (МКБ-10 E66); психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя (МКБ-10 F10); невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства (МКБ-10 F40-F48); болезни нервной системы (МКБ-10 G00-G99); болезни щитовидной железы (МКБ-10 E00-E07); чистая гиперхолестеринемия (МКБ-10 E78.0); недостаточность питания (МКБ-10 E40-E46); нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии (МКБ-10 E78). На рис. 3 приведено распределение числа случаев заболеваний (по рубрикам МКБ-10), которые могут быть мешающими факторами при определении влияния облучения на атеросклероз. Обозначение SC на гистограмме представля- ет трёхзначную рубрику I70. Как следует из рис. 3, сравниваемые дозовые группы гомогенны по мешающим факторам.

Dos_Gr: 1                                    Dos_Gr: 2

Диагноз

Рис. 1. Структура заболеваний атеросклерозом в дозовых группах.

Dos_Gr: 1                                     Dos_Gr: 2

Возраст (годы)

Рис. 2. Распределение числа случаев заболеваний атеросклерозом по возрасту на момент установления диагноза в дозовых группах.

Dos_Gr: 1                                     Dos_Gr: 2

Классы заболеваний

Рис. 3. Распределение числа случаев заболеваний (рубрики МКБ-10), которые могут быть мешающими факторами при определении влияния облучения на атеросклероз.

Прямая оценка относительного риска, когда доза облучения является причиной, а атеросклероз – следствием, при условии, что ковариаты выравнены в дозовых группах, даёт статистически значимую величину относительного риска 1,052 (1,027 95% НДП).

В табл. 1 приведены результаты расчёта характеристик ассоциации «облучение – атеросклероз» для основных форм заболевания. Звездочкой помечены значения относительного риска с учётом возраста на момент установки диагноза.

Таблица 1

Оценки ассоциаций «облучение – атеросклероз» для основных форм заболевания

МККБод-10  Подд%ержка,  Днооссттоьв,е%р-   Полезность     RR      95% НДП      RR*     95% НДП*	Число транзакций
I70        7,041        16,727        1,043        1,052        1,027        1,071         1,049 I70.0       1,365        3,244        1,117        1,122        1,066        1,222        1,201 I70.2       3,975        9,442        1,031        1,034        1,003        1,058        1,007 I70.9       1,438        3,417        1,035        1,036        0,988        1,065        1,045	10790 919 2675 968

– с учётом возраста на момент установки диагноза.

Из табл. 1 следует, что статистически значимые связи с облучением выявлены для атеросклероза аорты (МКБ-10 I70.0) и артерий конечностей (МКБ-10 I70.2). Относительный риск для генерализованного и неуточнённого атеросклероза (МКБ-10 I70.9) значим только при учёте возраста на момент установки диагноза. С учётом возраста на момент установки диагноза величина риска несколько возрастает.

В работе [12] приведены результаты исследования с измерением 14 клинико-физиологических показателей атеросклероза во время клинических осмотров с 2010 по 2014 гг. у 3274 участников когорты лиц, переживших атомную бомбардировку. Авторы продемонстрировали связь между дозой облучения и двумя из трёх видов атеросклеротической патологии – кальцификацией и бляшками

(но не жёсткостью артерий). Численные данные по формам заболевания, классифицированным по МКБ-10, в работе не приводятся, что затрудняет сравнение с численными результатами из табл. 1. Связь радиации с распространённостью кальцификации аорты была показана и в исследовании 1804 человек, переживших атомную бомбардировку в Хиросиме [13].

Табл. 2 иллюстрирует влияние заболеваний (мешающих факторов) на оценку относительно радиационного риска атеросклероза. Приведены только наборы заболеваний, превышающие тысячу диагнозов.

Таблица 2 Оценки ассоциаций «облучение – (заболевание-мешающий фактор, атеросклероз)»

Код МКБ-10	Поддержка, %	Достоверность, %	Полезность	RR	95% НДП
J44, I70	1,740	4,133	1,093	1,098	1,050
M54, I70	1,504	3,572	1,082	1,085	1,034
I67, I70	5,179	12,305	1,070	1,080	1,051
I25, I70	4,420	10,501	1,071	1,079	1,048
E04, I70	3,144	7,469	1,069	1,075	1,039
I20, I70	3,657	8,687	1,062	1,068	1,035
H25, I70	1,955	4,645	1,057	1,060	1,016
J41, I70	1,902	4,518	1,053	1,056	1,012
I11, I70	5,177	12,297	1,044	1,050	1,022
M15, I70	1,868	4,437	1,044	1,046	1,002
J06, I70	3,016	7,165	1,040	1,043	1,007
M42, I70	5,206	12,368	1,033	1,038	1,011

Как следует из табл. 2, наличие даже одной ковариаты приводит к изменению значения риска. Учёт влияния мешающих факторов является одной из основных проблем корректной оценки риска неонкологических заболеваний.

Рассмотрим связь атеросклероза с другими заболеваниями. Известно, что при отсутствии курса лечения атеросклероз прогрессирует, повышается риск возникновения осложнений, среди которых ишемическая болезнь сердца, образование тромбов, инфаркт миокарда, стенокардия, почечная недостаточность, инсульт, ухудшение остроты зрения, изменения психики, снижение работоспособности, нарушение работы печени, хромота, некроз тканей ног [14].

В табл. 3 приведены ассоциации, имеющие достаточную поддержку, число транзакций больше 2000, высокую достоверность и значимый относительный риск.

Как следует из табл. 3, в ней присутствуют заболевания, указанные выше, как следствие атеросклероза, причём статистически значимый относительный риск свидетельствует о существенной связи этих рубрик заболеваний с атеросклерозом. Наиболее сильная связь с атеросклерозом наблюдается для болезней системы кровообращения (МКБ-10 I67, I25, I20), старческой катаракты (МКБ-10 H25) и нарушений рефракции и аккомодации (МКБ-10 H52).

В работе [15] показаны значимые связи с дозой облучения для 9 рубрик заболеваний: 1) болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (D50-D89); 2) болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00-E90); 3) психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99); 4) болезни нервной системы (G00-G99); 5) болезни системы кровообращения (I00-I99); 6) болезни органов дыхания (J00-J99); 7) болезни органов пищеварения (K00-K93); 8) болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (M00-M99); 9) болезни мочеполовой системы (N00-N99). Наибольшие риски выявлены для болезней системы кровообращения. Этот набор заболеваний близок к рубрикам, связанным с атеросклерозом (табл. 3).

Таблица 3

Оценки наиболее значимых ассоциаций «атеросклероз – неонкологическое заболевание»

Код МКБ-10	Поддержка, %	Достоверность, %	Полезность	RR	95% НДП
I67	11,496	71,705	1,447	2,580	2,486
I25	9,808	61,177	1,539	2,389	2,308
I20	8,181	51,029	1,654	2,335	2,257
H25	4,393	27,405	1,915	2,260	2,176
I11	11,781	73,485	1,286	2,078	1,999
J44	3,780	23,577	1,648	1,848	1,775
M42	11,968	74,652	1,200	1,789	1,720
H35	4,441	27,702	1,529	1,732	1,667
H52	6,334	39,509	1,428	1,708	1,649
J31	3,199	19,954	1,538	1,672	1,601
J41	4,289	26,756	1,486	1,664	1,600
J42	4,596	28,665	1,407	1,570	1,511
M19	4,564	28,471	1,392	1,549	1,491
I10	6,552	40,871	1,288	1,488	1,436
M15	4,251	26,515	1,355	1,484	1,427
E04	6,986	43,577	1,251	1,445	1,396
M93	3,392	21,158	1,299	1,379	1,322
M54	3,301	20,593	1,215	1,271	1,218
J06	6,893	42,994	1,130	1,228	1,186
F45	5,135	32,030	1,151	1,222	1,177

При изучении состояния здоровья человека по мере его старения всё большее значение приобретает проблема полиморбидности, то есть наличия нескольких хронических заболеваний у одного пациента. Использованный нами метод анализа позволяет оценивать статистические связи выбранного заболевания с другими заболеваниями, которые могут быть его причиной или последствиями.

К ограничениям проведённого анализа следует отнести грубую стратификацию данных по дозе облучения и по возрасту на момент установки диагноза. На результаты также может повлиять потенциальная зависимость заболеваемости атеросклерозом от возраста на момент облучения. Более детальная стратификация по указанным факторам в совокупности с сопутствующими заболеваниями приведёт к появлению огромного числа статистических связей и, как следствие, больших временных затрат, необходимых для анализа. Вследствие указанных ограничений результаты проведённого анализа следует рассматривать как предварительные и требующие подтверждения дальнейшими исследованиями.

Заключение

С помощью общих методов интеллектуального анализа данных, не требующих гипотез о распределениях случайных величин, определяющих дозовую зависимость, продемонстрировано наличие статистической связи между заболеваемостью атеросклерозом и облучением ионизирующей радиацией в российской когорте ликвидаторов, а также показана необходимость учёта по-лиморбидности при количественной оценке силы связи между дозой облучения и заболеваемостью атеросклерозом. Полученные результаты являются основой для разработки дизайна радиационно-эпидемиологических исследований для подробного количественного изучения обнаруженных зависимостей доза-эффект.