Влияние ожирения на развитие и прогрессию злокачественных новообразований: обзор современных данных и новых терапевтических мишеней

Механизмы, связывающие ожирение с развитием и прогрессированием новообразований, включают развитие инсулинорезистентности и нарушение функционирования системы внутриклеточной сигнализации от инсулиноподобного фактора роста IGF-I; нарушение синтеза и метаболизма половых гормонов в организме; хроническое системное воспаление, вызываемое ожирением и поддерживаемое воспалительными цитокинами, которые вырабатывает жировая ткань; изменение уровня адипокинов – гормонов, продуцируемых жировой тканью [3, 4] (рис. 1).

Помимо способности к накоплению жира, жировая ткань является крупнейшим эндокринным органом, регулирующим энергетический баланс и обмен веществ, воспаление, иммунный ответ и другие функции [5]. Клетки жировой ткани осуществляют биосинтез и секрецию более 50 гормонов и цитокинов, известных в литературе как адипоцитокины, или адипокины.

Не менее важным явлением, ассоциированным с опухолевой прогрессией и метаболическими нарушениями, является кахексия, характеризуемая избыточным катаболизмом, повышенными затра- тами энергии и воспалением в различных системах органов, включая мышцы, жир и ЦНС. Раковая кахексия вызывает воспаление и дисфункцию жировой ткани, приводя к нарушению регуляции синтеза и секреции ряда провоспалительных и противовоспалительных адипокинов [6]. До сих пор механизмы влияния адипокинов при раковой кахексии до конца не ясны, а большинство исследований направлены на определение корреляции уровня адипокинов с опухолями, в то время как вариации синтеза, секреции и внутриклеточной сигнализации адипокинов, участвующих в ремоделировании жировой ткани при раковой кахексии, остаются не в фокусе внимания исследователей.

Одним из наиболее распространенных ади-покинов жировой ткани является адипонектин, который обладает инсулин-сенсибилизирующими, противовоспалительными и антиатерогенными свойствами [5]. Снижение уровня адипонектина в сыворотке ассоциировано не только с эндокринными расстройствами, инсулинорезистентностью, диабетом 2-го типа, атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, но и со злокачественными новообразованиями. Адипонектин является ключевым медиатором в развитии и прогрессии некоторых видов злокачественных опухолей [7], однако механизмы взаимосвязи между ожирением и процессами канцерогенеза до сих пор недостаточно изучены. Недавно опубликованные данные указывают на важную роль и других адипоки-нов – лептина, резистина, висфатина, апелина и адипсина – в опухолевой прогрессии. Функции и свойства лептина изучены достаточно хорошо, а

Рис. 1. Общие механизмы влияния ожирения на развитие и прогрессию новообразований .

Примечание: IGF-1 – инсулиноподобный фактор роста 1; IL-6 – интерлейкин 6; TNF-α – фактор некроза опухоли альфа Fig. 1. General mechanisms of the influence of obesity on the development and progression of cancer.

Note: IGF-1 – insulin-like growth factor 1, IL-6 – interleukin 6, TNF-α – tumor necrosis factor alpha

роль остальных четырех адипокинов в опухолевой прогрессии не определена, что требует дальнейших исследований.

Взаимосвязь ожирения с риском развития опухолевого заболевания и его прогрессией

В некоторых исследованиях обнаружено, что избыточная масса тела увеличивает риск возникновения рака молочной железы (РМЖ) на 30–50 % у женщин в постменопаузе, кроме того, центральное ожирение является независимым прогностическим фактором риска развития РМЖ в постменопаузе. Анализ исходов РМЖ показал, что ожирение связано как со снижением выживаемости, так и с повышением вероятности рецидива, независимо от менопаузального статуса и исходной стадии рака. У женщин с ожирением III степени (ИМТ=40,0 кг/м2) смертность от рака молочной железы была в 2 раза выше, чем у худых пациенток (ИМТ<20,5 кг/м2) [10].

Избыточный вес и ожирение увеличивают риск развития рака эндометрия (относительный риск 1,6 при увеличении ИМТ на 5 кг/м2) [11], однако в литературе встречаются и другие данные: у тучных женщин при опухолях I стадии прогноз более благоприятный, чем при II стадии. Предполагается, что такие противоречия обусловлены молекулярной неоднородностью ткани опухоли, и ожирение связано с менее агрессивными молекулярными подтипами опухолевых клеток.

Риск возникновения почечно-клеточного рака также оказывается выше у людей с избыточным весом и ожирением, чем с нормальным весом (относительный риск 1,2–1,3 при увеличении ИМТ на 5 кг/м2) [11]. Несмотря на то, что и ожирение, и артериальная гипертензия являются проявлениями МС, риск почечно-клеточного рака ассоциирован только с ожирением, но не с артериальным давлением. Скорее всего, при раке почки ожирение ассоциировано с более индолентными молекулярными вариантами (в частности, со снижением экспрессии синтазы жирных кислот FASN, нарушением регуляции в экспрессии ряда генов и т. д.), в то время как при раке яичников, напротив, высокий ИМТ ассоциирован с неблагоприятным прогнозом (низкодифференцированный серозный и эндометриоидный подтипы рака), и при этих гистологических подтипах существует линейная положительная связь между ИМТ и риском смертности, которая отсутствует при высокодифференцированном серозном раке яичников.

Несмотря на то, что высокий ИМТ является адекватным показателем избыточного веса и ожирения в клинических исследованиях, он не всегда отражает вызываемое метаболическими расстройствами ожирение, которое может быть ассоциировано с канцерогенезом. Показано, что 25 % людей, страдающих ожирением, метаболически здоровы, а имеющие ИМТ в пределах нормы имеют нарушения метаболизма [12].

Ниже рассмотрены известные на сегодняшний момент данные о молекулярных механизмах взаимосвязи метаболических нарушений, вызванных ожирением, с риском возникновения опухолевых заболеваний: инсулинорезистентность, изменение продукции адипокинов и половых гормонов, ремоделирование матрикса системой активаторов плазминогена, а также воспаление (рис. 2).

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность и система сигнализации от инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) частично опосредуют взаимосвязь между ожирением и раком. При инсулинорезистентности, часто наблюдаемой у пациентов с ожирением, уровень инсулина в плазме крови часто оказывается повышен, что является компенсаторной реакцией, направленной на предотвращение гипергликемии. Инсулин воздействует на рецепторы соматотропного гормона (СТГ) в печени и стимулирует в ней выработку ИФР-1 [13]. Можно было бы ожидать, что уровень ИФР-1 в сыворотке крови коррелирует с ИМТ, однако уровень ИФР-1 у пациентов с ожирением остается нормальным или даже сниженным. Частично это может быть объяснено ингибирующим действием высоких концентраций инсулина на секрецию белка, связывающего ИФР-1/2, а следующее за этим увеличение уровня свободного ИФР-1 по принципу обратной связи приводит к снижению секреции СТГ, что в конечном итоге вызывает понижение концентрации ИФР-1 в крови [13].

Рис. 2. Потенциальные сигнальные пути, напрямую связывающие ожирение с опухолью.

Примечание: AdipoR1/2 – рецептор адипонектина 1/2; AKT – протеинкиназа B; AMPK – 5'АМФ-активируемая протеинкиназа; APPl1 – адаптерный белок, фосфотирозин; IGF-1 – инсулиноподобный фактор роста 1; IGFR – рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; IL-6 – интерлейкин-6; IL6R – рецептор интерлейкина-6; IR – инсулиновый рецептор;

IRS-1 – субстрат 1 рецептора инсулина; JAK – янус-киназа 1, MAPK – митоген-активируемая протеинкиназа;

mTOR – мишень рапамицина млекопитающих; NF-kb – ядерный фактор kb; ObR – рецептор лептина, PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1; PI3-K – фосфоинозитид-3-киназа; RAF – серин/треониновая протеинкиназа; RAS – малые ГТФазы; STAT – сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции; TNF-α – фактор некроза опухоли α; TNFR – рецептор фактора некроза опухоли; uPA – урокиназа, uPAR – рецептор урокиназы; VEGF – фактор роста эндотелия сосудов;

VEGFR – рецептор фактора роста эндотелия сосудов

Fig. 2. Potential signaling pathways directly linking obesity to tumor. Note: AdipoR1/2 – adiponectin 1/2 receptor, AKT – protein kinase B, AMPK – 5'AMP-activated protein kinase, APPl1 – adapter protein, phosphotyrosine, IGF-1 – insulin-like growth factor 1, IGFR – insulin-like growth factor receptor 1, IL-6 – interleukin-6, IL6R – interleukin-6 receptor, IR – insulin receptor, IRS-1 – insulin receptor substrate 1, JAK – Janus kinase 1, MAPK – mitogen-activated protein kinase, mTOR – mammalian rapamycin target, NF-kb – nuclear factor kb, ObR – leptin receptor, PAI-1 – plasminogen activator 1 inhibitor, PI3-K – phosphoinositide 3-kinase, RAF – serine / threonine protein kinase, RAS – small GTPases, STAT – signal transducer and transcriptional activator, TNF-α – tumor necrosis factor α, TNFR – tumor necrosis factor receptor, uPA – urokinase, uPAR – urokinase receptor, VEGF – vascular endothelial growth factor, VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor

Предполагается, что и инсулин, и ИФР-1 играют важную роль в опухолевой прогрессии за счет связывания с рецептором инсулина (IR) и рецептором ИФР-1 соответственно. ИФР-1 может ингибировать апоптоз и стимулировать пролиферацию клеток за счет активации нескольких сигнальных путей, включая систему фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Ks) и систему Ras/Raf/митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), а также сигнализацию с участием mTOR и белков-регуляторов апоптоза Bad/Bcl2. Экспрессия ИФР-1 и его рецептора увеличивается в ряде опухолей (КРР, раке простаты, молочной железы, яичника и легкого, глиобластоме, нейробластоме), что позволяет предполагать, что ИФР-1 может оказывать стимулирующее действие на опухолевый рост по принципу положительной обратной связи. В клетках карциномы поджелудочной железы человека ИФР-1 стимулирует миграцию и инвазию путем индукции экспрессии активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназы, uPA) и его рецептора (uPAR), которые обеспечивают деградацию внеклеточного матрикса за счет активности урокиназы, связанной с рецептором, и активации внутриклеточной сигнализации [14].

Помимо регуляции транспорта глюкозы, инсулин обладает митогенным и антиапоптотическим действием, которое реализуется через схожую с ИФР-1 внутриклеточную сигнализацию, рекрутируя рецепторы факторов роста и активируя специфическую сигнализацию с участием Sos-Ras-Raf-Map сигнального каскада. В условиях повышенного содержания инсулина и ИФР-1 в сыворотке крови создаются митогенные и антиапоп-тотические условия, ускоряющие пролиферацию клеток и накопление мутаций, что способствует канцерогенезу. Клинические исследования показали, что пациенты с высоким уровнем ИФР-1 имеют повышенный риск развития таких видов рака, как колоректальный рак, рак простаты и молочной железы. Показано, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития рака молочной железы и повышает риск возникновения КРР и рака эндометрия [15]. Кроме того, сахарный диабет, сопровождаемый инсулинорезистентно-стью, связан с повышенным риском возникновения РМЖ, КРР, рака поджелудочной железы и мочевого пузыря. Резистентность к инсулину играет важную роль в канцерогенезе и является одним из основных механизмов, обусловливающих взаимосвязь метаболических нарушений, ожирения и опухолевой прогрессии.

Адипокины и адипонектин

Жировая ткань вырабатывает широкий спектр гормонов и цитокинов, известных как адипокины. В эту группу входят такие основные белки, как адипонектин, резистин, висфатин, апелин, адипсин; дисфункция жировой ткани приводит к изменению секреции адипокинов в кровь, что непосредственно влияет на процессы ожирения и ассоциированный с ним злокачественный рост [16].

Адипонектин продуцируется белыми адипоцитами и циркулирует в крови в высоких концентрациях (до 0,01 % общего белка плазмы крови). Установлено, что концентрация адипонектина в плазме крови снижается при ожирении. Системное введение высокомолекулярного адипонектина обладает инсулин-сенситизирующим, антиатероген-ным, противовоспалительным и, в определенных условиях, снижающим ИМТ эффектами у человека и у мыши. Адипонектин обнаруживается в крови в виде форм с различной молекулярной массой: тримеры с низким молекулярным весом (LMW, low molecular weight) – гексамеров (MMW, medium molecular weight), олигомеров с высоким молекулярным весом (HMW, high molecular weight), состоящих из 4–6 тримеров. Именно высокомолекулярные комплексы (HMW) адипонектина оказывают стимулирующее действие на метаболизм.

Достаточно давно были идентифицированы два рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2, которые широко экспрессируются в органах и тканях всего организма с преимущественной экспрессией AdipoR1 в печени, скелетных мышцах, макрофагах, гипоталамусе и ряде других органов и активацией сигнализации с участием 5'АМФ-активируемой протеинкиназы AMPK; и AdipoR2, секретируемым печенью, белыми адипоцитами, сосудистыми клетками и с активацией PPAR. Считается, что адипонектин, связываясь с рецепторами AdipoR1, AdipoR2, стимулирует окисление жирных кислот, увеличивает чувствительность клеток к инсулину и утилизацию глюкозы. Данные литературы свидетельствуют о том, что при связывании адипо-нектина с AdipoR1 AdipoR2 происходит рекрутирование адапторного белка APPL1, что приводит к целому спектру сигнальных эффектов, а именно к активации сигнализации с участием AMPK, mTOR,

PI3K/AKT, MAPK, STAT3 и NF-kB [17]. Одним из механизмов, лежащих в основе положительных эффектов адипонектина, является активация AMPK (5'АМФ-активируемая протеинкиназа). AMPK представляет собой белковый комплекс, состоящий из каталитической α субъединицы и двух регуляторных β и γ субъединиц. АМРК является ключевым регулятором энергетического баланса клетки, поскольку активируется при интенсивных физических нагрузках, стимулирует катаболические процессы и регулирует соотношение АМФ и АТФ в клетках, а также подавляет энергозатратные процессы глюконеогенеза и липогенеза [18].

Помимо остановки деления клеток опухоли, адипонектин запускает апоптоз путем стимуляции ключевых белков регуляторов клеточного цикла р53 и р21. Кроме того, описаны как минимум ещё 2 механизма прямого антиканцерогенного действия адипонектина: активированная AMPK напрямую фосфорилирует опухолевый супрессор туберин или комплекс туберозного склероза 2 (TSC2); ингибирует mTOR (механистическая мишень рапамицина).

Независимо от активации AMPK адипонектин снижает выработку активных форм кислорода, что может приводить к снижению активации MAPK киназ, следовательно, как и в случае фосфорилирования TSC2 и ингибирования mTOR, подавляет пролиферацию клеток. In vitro адипонектин ингибирует рост нескольких клеточных линий рака молочной железы и вызывает апоптоз клеток миеломоноцитарного происхождения (лейкемии). Также было показано, что адипонектин ингибирует опухолевый неоангиогенез. Этот эффект адипонектина частично опосредован активацией каскада каспаз (каспазы -8, -9 и -3), которые вызывают апоптоз эндотелиальных клеток. Ряд исследований, проведенных на трансгенных мышах A-ZIP/F-1 (мыши, у которых отсутствует белый жир), показал, что резистентность к инсулину и воспаление, наряду с адипокинами, играют важную роль в регуляции роста клеток рака молочной железа. У мышей A-ZIP/F-1, у которых отсутствует секреция адипокинов, чаще развивается диабет и регистрируется повышенный статус воспаления; в целом, эти мыши более восприимчивы к канцероген-индуцированному формированию и росту опухолей, чем мыши дикого типа [19]. Ускоренное формирование опухолей у таких мышей в отсутствие продукции адипокинов подтверждает противоопухолевые свойства адипокинов и прежде всего адипонектина.

Имеется противоречивая информация о взаимосвязи раковой кахексии и секреции адипонек-тина. В некоторых исследованиях, в том числе с использованием животных моделей кахексии, показано, что уровень адипонектина в сыворотке существенно возрастал уже на ранней стадии кахексии, а к более поздней стадии значительно снижался. Возможно, что такая динамика адипо-нектина зависит от области его секреции: в брыжеечном жиру экспрессия гена адипонектина по мере прогрессии кахексии возрастала, в то время как в забрюшинном и эпидидимальном жировых депо, наоборот, снижалась [20].

Т-кадгерин – рецептор адипонектина

Недавно был обнаружен третий рецептор высокомолекулярного (HMW) адипонектина – T-кадгерин. У человека и у мыши Т-кадгерин экспрессируется в нервной системе, сердце, сосудах (в эндотелии, перицитах и гладкомышечных клетках), и его экспрессия повышается при таких патологических состояниях, как атеросклероз и рестеноз [21].

Наша лаборатория в течение последних 25 лет занималась поисками рецепторов, опосредующих негативные сигнальные эффекты липопротеидов, и в качестве такого рецептора нами был идентифицирован Т-кадгерин [22]. Была сформулирована гипотеза о конкуренции двух лигандов, липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и ади-понектина, за связывание с Т-кадгерином [23], согласно которой в здоровом организме T-кадгерин преимущественно оккупирован адипонектином, а при снижении концентрации адипонектина в условиях МС Т-кадгерин оказывается связан с ЛНП. Экспрессия мРНК всех трех рецепторов (AdipoR1, AdipoR2 и Т-кадгерина) тесно взаимосвязана между собой и коррелирует с экспрессией PPARδ, который является важнейшим регулятором функционирования жировой ткани, так как повышает дифференцировку адипоцитов и увеличивает количество мелких адипоцитов, чувствительных к инсулину. В мышечной ткани уровень экспрессии каждого из трех рецепторов изменяется и обратно коррелирует с уровнем триглицеридов, что предполагает регуляцию экспрессии Т-кадгерина и

AdipoR1/AdipoR1 в зависимости от метаболического статуса, а также то, что, наряду с AdipoR1 и AdipoR2, Т-кадгерин может участвовать в активации внутриклеточной сигнализации, описанной выше для адипонектина [24].

Генетические исследования однонуклеотидных полиморфизмов человека (Single Nucleotide Polymorphisms – SNPs) показали, что полиморфизмы в гене Т-кадгерина ( rs4783244 и rs12051272 ) влияют на уровень экспрессии адипонектина. У мышей, нокаутных по Т-кадгерину, уровень адипонектина в эндотелиальных клетках, сердце и мышцах достоверно снижен, а в крови повышен, что отражает неспособность адипонектина фиксироваться в сердце и сосудах в отсутствие Т-кадгерина [25]. Данные, полученные на экспериментальной модели инфаркта у мышей, нока-утных по Т-кадгерину, показали, что отсутствие Т-кадгерина или адипонектина в равной степени приводит к развитию гипертрофии сердца и увеличению зоны инфаркта миокарда, а также тормозит реваскуляризацию ишемизированной конечности у этих мышей [25]. Связывание адипонектина с Т-кадгерином в миокарде приводит к активации АМРК, что обеспечивает регенерацию. В свете перечисленных данных можно предположить, что Т-кадгерин представляет собой рецептор адипо-нектина или является ко-рецептором AdipoR1 или AdipoR2, опосредующим рекрутирование адипо-нектина в органы и ткани и обеспечивающим его протективное действие. При связывании с адипо-нектином Т-кадгерин неизвестным образом участвует в передаче сигнала с поверхности мембраны и регулирует экспрессию гена адипонектина.

В литературе накоплены данные о том, что Т-кадгерин опосредует эффекты адипонектина на рост сосудов, причем эти эффекты могут быть различны при физиологическом ангиогенезе или регенерации и при неоваскуляризации опухолей. Анализ параметров кровотока в ишемизированной конечности у мышей показал, что взаимодействие Т-кадгерина с адипонектином необходимо для полноценной реваскуляризации, так как у мышей, нокаутных по адипонектину или по Т-кадгерину, эффективного восстановления кровотока практически не происходит [25]. Отрицательное влияние T-кадгерина на начальные этапы ангиогенеза, обусловленное гомофильным взаимодействием между молекулами Т-кадгерина на эндотелиальных клетках сосудов и на клетках стромы, было продемонстрировано на физиологической модели васкуляризации Матригеля у мышей in vivo [26]. Аналогичные данные были получены и на модели неоваскуляризации первичного опухолевого узла меланомы у мышей: гиперэкспрессия Т-кадгерина в клетках меланомы подавляла врастание Т-кадгерин-экспрессирующих сосудов в первичный опухолевый узел, в то же время такие клетки приобретали способность активировать окружающую строму и имели повышенный метастатический и инвазивный потенциал [27].

В эндотелиальных клетках, выстилающих синусоидные капилляры печени, в норме и при таких патологиях, как хронический гепатит и цирроз печени, экспрессия Т-кадгерина практически отсутствует, однако в гепатоцеллюлярной карциноме человека Т-кадгерин экспрессируется в большом количестве в сосудах, прорастающих в опухолевые узлы. Экспрессия Т-кадгерина увеличивается по мере прогрессии заболевания и коррелирует со стадией гепатоцеллюлярной карциномы, что позволило авторам высказать предположение о стимулирующей роли Т-кадгерина при опухолевом неоангиогенезе.

На модели рака молочной железы у мышей, экспрессирующих MMTV-PyV-mT (Mouse Mammary Tumor Virus Promoter) и нокаутных по Т-кадгерину, было обнаружено, что в отсутствие Т-кадгерина неоваскуляризация опухолевых узлов существенно замедлена, что сопровождается гипоксией и увеличением количества легочных метастазов. У этих мышей отмечается снижение содержания адипонектина, связанного с сосудистой сетью, прорастающей в опухоль, и увеличение его содержания в плазме крови [28]. Авторы сделали вывод о том, что Т-кадгерин стимулирует опухолевый неоангиогенез in vivo и обеспечивает связывание адипонектина с опухолевыми сосудами, что, возможно, опосредует антиканцерогенные эффекты адипонектина.

Данные о роли Т-кадгерина в процессах формирования и прогрессирования злокачественных новообразований в литературе противоречивы [29]. Достаточно давно было высказано мнение о том, что Т-кадгерин является супрессором опухолевого роста. В ряде опухолей потеря экспрессии Т-кадгерина, связанная с хромосомными перестройками или гиперметилированием промотора гена Т-кадгерина, ассоциирована с опухолевым ростом и метастазированием [30]. Снижение экспрессии Т-кадгерина коррелирует с развитием рака молочной железы, рака легких, желчного пузыря, базальноклеточного, метатипического и плоскоклеточного рака кожи, меланомы [31], рака головы и шеи и ранних стадий рака поджелудочной железы, лейкемии, лимфом и ретинобластомы [32]. В то же время снижение экспрессии Т-кадгерина при раке яичников и эндометрия, а также при остеосаркоме, наоборот, ассоциировано с лучшей выживаемостью. На ранних стадиях рака простаты экспрессия белка Т-кадгерина значительно повышается, что существенно изменяется на более поздних этапах [32]. В нейробластоме экспрессия Т-кадгерина способствует подавлению опухолевого роста за счет ингибирования EGF-опосредованного сигнального пути и задержки пролиферации опухолевых клеток, в то время как в астроцитах повышение экспрессии Т-кадгерина связано со злокачественной трансформацией, возникновением глиом и глиобластом [32].

В исследовании с использованием метаанализа выявлена значимая ассоциация между степенью метилирования промотора Т-кадгерина и риском возникновения КРР. Авторами Т-кадгерин был назван значимым маркером ранней детекции колоректального рака [33].

Следует отметить, что лишь в отдельных работах, посвященных исследованию роли Т-кадгерина в опухолевой прогрессии, авторы анализировали уровень содержания адипонектина в плазме крови пациентов с опухолями или влияние адипонек-тина на фенотип линейных опухолевых клеток. Так, анализ содержания HMW адипонектина, AdipoR2 (но не AdipoR1) и Т-кадгерина показал значительное снижение содержания этих белков в образцах плазмы крови больных колоректальным раком по сравнению с условно здоровыми людьми, причем степень снижения адипонектина коррелировала со стадией заболевания [34]. На линейных клетках колоректального рака CaCo-2 и HCT116 было продемонстрировано, что ади-понектин подавляет выживаемость и миграцию клеток, а также индуцирует окислительный стресс. Кроме того, адипонектин вызывает изменение содержания мРНК провоспалительных (IL-6 и IL-8) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов [35]. В другом исследовании на HCT116 клетках было обнаружено, что адипонектин вызывает снижение мРНК COX-2, но увеличивает содержание мРНК Т-кадгерина, что в сочетании с данными пациентов с колоректальным раком позволило сделать вывод об антиканцерогенной активности адипонектина. Таким образом, механизмы участия Т-кадгерина в опухолевой прогрессии не ясны, но, возможно, изменение экспрессии Т-кадгерина, необходимого для фиксации адипонектина в органах и тканях, может служить ранним маркером опухолевой трансформации клеток разного типа.

Резистин

Резистин является членом семейства резистиноподобных молекул, циркулирующим в плазме крови в виде димерного белка. Помимо клеток жировой ткани, резистин секретируется моно-нуклеарными клетками периферической крови, макрофагами, клетками костного мозга и поджелудочной железы. Физиологические эффекты резистина обусловлены его активностью, ассоциированной с развитием диабета и воспаления. В настоящее время идентифицированы четыре рецептора резистина: Толл-подобный рецептор 4 (TLR4), белок, ассоциированный с аденилци-клазой-1 (CAP1), изоформа декорина (ΔDCN) и трансмембранная тирозиновая киназа ROR1; специфичность сигнальных эффектов резистина зависит от того, с каким рецептором он взаимодействует. Провоспалительные эффекты резистина были впервые показаны при его взаимодействии с TLR4 рецептором на линии эпителиальных клеток почки эмбриона человека [36]. Связывание резистина с CAP1 активирует сигнализацию с участием фактора транскрипции NF-κB с последующей индукцией экспрессии провоспалитель-ных цитокинов IL-6, TNF-α и IL-1B, и ряда генов, участвующих в развитии инсулинорезистентности, воспаления и в апоптозе. Резистин-опосредованная активация другого фактора транскрипции, STAT3, способствует росту, агрессивному фенотипу и селекции раковых стволовых клеток при раке молочной железы [37]. Недавно проведенный метаанализ показал взаимосвязь между высоким уровнем продукции резистина и риском развития опухолевых заболеваний (рак молочной железы, эндометрия и колоректальный рак) у пациентов, страдающих ожирением. В то же время авторы отметили, что высокий уровень резистина не является предиктором возникновения опухоли, ассоциированной с ожирением.

В одном из исследований показано, что у больных РМЖ (в постменопаузе и пременопаузе) сывороточная концентрация резистина положительно коррелирует с систолическим давлением, уровнем триглицеридов, холестерина и отрицательно коррелирует с ЛПВП, в то время как у здоровых людей корреляции сывороточных концентраций адипо-кинов с основными метаболическими и антропометрическими параметрами отсутствуют. Кроме того, в этом же исследовании показана ассоциация сывороточного уровня резистина с размером и стадией опухоли, а также метастазированием в постменопаузе [38]. При обследовании пациентов с метастатическим колоректальным раком отмечено повышение концентрации резистина в сыворотке крови. В другом клиническом исследовании сообщалось, что сывороточный уровень резистина был повышен у больных КРР с метастазами в отличие от пациентов с ожирением, но без опухолевых заболеваний в анамнезе [39].

Опубликованные данные о взаимосвязи резистина с возникновением опухолевых заболеваний и опухолевой прогрессией получены в основном в результате обследования пациентов с избыточной массой тела, однако появляются данные о возможном участии резистина в развитии раковой кахексии. Анализ содержания резистина у больных немелкоклеточным раком легкого и гастроэзофагеальным раком в стадии кахексии показал ассоциацию между высоким уровнем резистина и возникновением метастазов по сравнению с контрольной группой больных, у которых регистрировали нормальный уровень резистина [40].

Висфатин

Роль висфатина в развитии раковой кахексии все еще остается до конца непонятой. В белой жировой ткани онкобольных с кахексией, а также у животных на экспериментальных моделях с верифицированной кахексией были проанализированы вариации ко-экспрессии висфатина с белками, связанными с липолизом. Уровень экспрессии мРНК висфатина был значительно выше у пациентов с кахексией, а также у животных на промежуточной стадии кахексии; в то же время, несмотря на увеличение мРНК, концентрация висфатина на уровне белка оставалась неизменной. При этом, в отличие от экспериментов на животных, у пациентов с терминальной стадией кахексии экспрессия висфатина как на уровне экспрессии мРНК, так и на уровне белка в циркулирующей крови была значительно снижена [43]. Аналогичные изменения отмечены и в отношении снижения содержания адипонектина, что, возможно, отражает метаболические изменения и деградацию жировой ткани при прогрессировании кахексии.

Апелин

Апелин – секретируемый адипокин, свойства которого подобны лиганду рецептора ангиотензина-I(II). Помимо жировой ткани апелин экспрессируется клетками других тканей, включая клетки ЦНС, легких, печени и сердца [44]. Его роль в качестве адипокина остается до конца непонятной. По своим эффектам апелин во многом похож на инсулин; он обладает провоспалительными свойствами и регулирует артериальное давление. В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что апелин способствует развитию заболеваний, связанных с ожирением, а также возникновению и прогрессированию опухолевых заболеваний, где его функция сводится к стимуляции ангиогенеза. На экспериментальных моделях показано, что высокая экспрессия апелина при ожирении способствует прогрессии РМЖ, а использование антагониста его рецептора при ожирении замедляет опухолевый рост [45].

При оценке взаимосвязи раковой кахексии и апелина недавно было показано, что значительно более высокий уровень апелина наблюдается в сыворотке крови и тканях у пациентов с гастроэзофагеальным раком в стадии кахексии по сравнению с контрольной группой. Однако корреляции между уровнем апелина и состоянием кахексии, а также с какими-либо клинико-патологическими параметрами не обнаружено [46].

Адипсин

Адипсин (фактор комплемента D, CFD) является одним из первых описанных адипокинов, который секретируется в значительных количествах адипоцитами. Ген адипсина является прямой мишенью фактора транскрипции PPARγ (рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма) [47]. Адипсин контролирует альтернативный путь активации комплемента, стимулируя выработку С3а (активной формы компонента комплемента 3), и опосредованно участвует в таких процессах, как иммунный ответ, миграция клеток, дифференцировка адипоцитов и хоуминг гемопоэтических стволовых клеток, а также влияет на инсулиноре-зистентность [47].

Роль адипсина в развитии и прогрессии рака мало исследована. В одной из немногочисленных публикаций говорится о влиянии адипсина, секретируемого зрелыми адипоцитами, на активацию процесса аутофагии в клетках меланомы в ответ на химиотерапию [48]. В 2019 г. проведено исследование, в котором попытались выявить возможную взаимосвязь между адипсином, ожирением и онкогенезом. Обнаружено, что секретируемый жировой тканью молочной железы адипсин усиливает пролиферацию опухолевых стволовых клеток (ОСК) при раке молочной железы, причем, у пациенток с ожирением секреция адипсина была выражена сильнее. Дальнейшие исследования in vitro обнаружили способность адипсина стимулировать формирование сфероидов ОСК, а ингибирование адипсин-зависимой сигнализации подавляло как эту способность, так и экспрессию маркеров ство-ловости в ОСК [47]. Эти данные впервые позволили сформулировать гипотезу о том, что адипсин, секретируемый жировой тканью молочной железы, может быть важным компонентом ниши ОСК при раке молочной железы, в связи с чем актуальными являются исследования, направленные на выявление взаимосвязи между экспрессией адипсина и повышенным риском развития рака молочной железы у пациентов с ожирением, а также на изучение конкретных механизмов, обусловливающих действие адипсина при этом заболевании.

Лептин

Пептидный гормон лептин имеет молекулярную массу 16 кДа, секретируется адипоцитами и играет ключевую роль в регулировании энергетического баланса, снижая аппетит и увеличивая интенсивность метаболизма. Так как уровень лептина у людей с ожирением повышен, существует предположение, что при ожирении формируется резистентность клеток к лептину. Некоторые опухолевые заболевания, а именно рак прямой кишки, молочной железы и эндометрия, характеризуются повышенной экспрессией рецептора лептина ObR. Связываясь со своим рецептором ObR на клеточной поверхности, лептин активирует транскрипционный фактор STAT3, что приводит к нарушению регуляции апоптоза, как было показано на линейных клетках рака молочной железы, рака ободочной кишки и низкодифференцированных карцином яичника [49].

Лептин оказывает митогенное и антиапоптоти-ческое действие на линейные клетки таких опухолевых линий, как клетки рака молочной железы, пищевода, толстой кишки и простаты, однако он ингибирует пролиферацию клеток рака поджелудочной железы [50]. На линейных клетках рака эндометрия и колоректального рака были получены данные о лептин-индуцированной пролиферации, инвазии и миграции клеток за счет сигнализации с участием PI3K/Akt/mTOR сигнальных путей, которые активируются при связывании фактора роста IGF-1 со своим рецептором, что свидетельствует о взаимосвязи метаболических нарушений и процессов канцерогенеза. Подавление активности MAPK и PI3K блокирует митогенные эффекты лептина на линейных опухолевых клетках [50]. Следует отметить, что значительная часть этих неблагоприятных эффектов лептина блокируется адипонектином как in vitro , так и in vivo [51].

Половые гормоны

Влияние ожирения на синтез и биодоступность эндогенных половых гормонов имеет важное значение для понимания механизмов возникновения рака молочной железы и эндометрия у женщин с избыточной массой тела. При ожирении увеличивается превращение андрогенных предшественников в эстрадиол ароматазой в клетках жировой ткани, что ведет к повышению уровня эстрадиола в сыворотке крови, который оказывается не сбалансирован уровнем прогестерона. Повышенный уровень инсулина в сыворотке крови в результате дисфункции жировой ткани может приводить как к увеличению синтеза андрогенов в яичниках, так и к снижению синтеза глобулина в печени, который связывает и инактивирует половые гормоны. Последние данные о повышении в плазме крови концентрации эстрадиола и тестостерона и снижении концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, у женщин в постменопаузе с ожирением подтверждают взаимозависимость метаболизма половых гормонов и ожирения [55], что необходимо учитывать при разработке мер профилактики рака, ассоциированного с ожирением.

Взаимосвязь эндогенных половых гормонов и опухолевой прогрессии при раке молочной железы и раке эндометрия достоверно установлена. Проспективные исследования демонстрируют, что уровень эндогенных половых гормонов тесно связан с риском их развития в постменопаузе [56]. Предполагается, что пролиферативное действие эстрогена на эпителиальную ткань молочной железы и эндометрия является основным механизмом запуска канцерогенеза.

Система активаторов плазминогена: урокиназа uPA, ее рецептор uPAR и ингибитор активаторов плазминогена PAI-1 Система активатора плазминогена состоит из урокиназы uPA, её рецептора uPAR и двух специфических ингибиторов PAI-1 и PAI-2. uPA превращает неактивный плазминоген в плазмин, который в кровеносном русле запускает процесс фибринолиза, а в ткани – ремоделирование базальной мембраны и внеклеточного матрикса (ВКМ). Данные последних лет указывают на то, что плазминоген и урокиназная система играют важную роль в целом ряде процессов, связанных с опухолевой прогрессией, а именно стимулируют опухолевый неоангиогенез, а также интравазацию, инвазию и метастазирование опухолевых клеток и окружающей стромы. Повышенная экспрессия uPA, uPAR и PAI-1 обнаружена почти во всех типах опухолей; более того, в ряде случаев наблюдается высокая положительная корреляция между уровнем экспрессии этих белков в ткани опухоли и плохим прогнозом как в отношении риска появления метастаз, так и химиорезистентности. При исследовании роли урокиназной системы в опухолевой прогрессии было обнаружено, что экспрессия uPA и uPAR часто оказывается повышена и свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания [57]. Для клеток меланомы человека in vitro было продемонстрировано, что сигнальные эффекты uPAR опосредованы латеральным взаимодействием uPAR с α5β1-интегринами и через них с рецептором эпидермального фактора роста (ЕGFR), высокая экспрессия и активность которого отмечены в различных типах опухолей помимо меланомы [58]. Результатом формирования комплекса uPAR с α5β1-интегринами и ЕGFR является активация PI3K-mTOR-HIFα сигнального пути, что повышает способность опухолевых клеток к инвазии и увеличивает интенсивность гликолиза. Таким образом, uPA/uPAR система представляет собой ключевую точку регуляции как фенотипических свойств (инвазия и метастатический потенциал) клеток меланомы, так и их гликолитического метаболизма. Это позволяет рассматривать uPA/uPAR в качестве перспективной мишени при разработке адъювантных или самостоятельных подходов к лечению меланомы [58].

PAI-1 является ингибитором сериновых протеаз, его экспрессия обнаруживается в адипоцитах, эндотелиальных и стромальных клетках жировой ткани. PAI-1 не только продуцируется адипоцитами жировой ткани, но и влияет на их дифференцировку и инсулин-зависимую сигнализацию. Несмотря на то, что PAI-1 ингибирует урокиназу, которая стимулирует деградацию ВКМ и инвазию опухолевых клеток, сам PAI-1 оказывает стимулирующее влияние на их рост, инвазию и метастазирование. В основе этих эффектов лежат взаимодействие PAI-1 с белками ВКМ и рецепторами ВКМ и их активация. Увеличение экспрессии PAI-1 было обнаружено при многих типах рака, ассоциированных с ожирением, и коррелирует с прогрессией рака молочной железы, эндометрия, КРР, рака щитовидной железы, почки и простаты. Помимо аутокринной продукции PAI-1 опухолевыми клетками, системный уровень PAI-1, вероятно, также имеет важное значение для стимуляции опухолевого роста [59]. У мышей линии Min, дефектных по гену белка Apc (Adenomatous polyposis coli), терапия ингибитором PAI-1 снижала образование полипов в кишечнике [54]. Недавно появились данные о том, что активация экспрессии PAI-1, характерная для MC, ассоциирована с течением рака молочной железы у женщин по более агрессивному сценарию. Предположительно, стимулирующая роль PAI-1 в канцерогенезе и опухолевом росте обусловлена именно его способностью усиливать миграцию клеток и опухолевый неоангиогенез.

Одна из характерных черт клеток опухоли – способность продуцировать факторы роста и протеолитические ферменты, обеспечивающие деградацию и ремоделирование окружающего матрикса, инвазию клеток в окружающие ткани, неоангиогенез, рост опухолевых масс и метастазирование. Увеличение экспрессии и/или активности урокиназы, повышение содержания рецептора урокиназы в ткани опухоли или окружающей строме коррелируют с негативным клиническим прогнозом [60]. Экспрессия uPAR регулируется некоторыми стероидными гормонами и факторами роста. Показано значимое влияние uPA и uPAR на инвазию и метастазирование гормонозависимых видов рака: прежде всего рака простаты и РМЖ. 8-мерный пептид А6, используемый как антагонист uPA и обладающий антиангиогенным и проапоп-тотическим эффектами, блокирует опухолевую прогрессию гормон-чувствительного рака молочной железы в экспериментах на крысах in vivo и линейных раковых клетках in vitro. In vivo введение А6 пептида усиливает противоопухолевые эффекты гормональной терапии при использовании его в комбинации с тамоксифеном (антиэстрогеном) на сингенной модели рака молочной железы у крыс. Эти исследования показывают, что применение такого рода агентов в сочетании с гормональной терапией может повышать эффективность лечения за счёт ингибирования ангиогенеза и индукции гибели опухолевых клеток [61].

Воспаление

Злокачественные новообразования часто сопровождаются воспалительными тканевыми реакциями. Воспалительное опухолевое микроокружение продуцирует большое количество провоспалитель-ных факторов и цитокинов. Роль этих факторов и механизмы их действия при канцерогенезе до конца не ясны, однако в разных исследованиях было продемонстрировано их важное прогностическое значение [62]. Ожирение можно рассматривать как вариант слабовыраженного системного воспаления. Жировая ткань является не только производителем, но и тканевым депо провоспалительных цитокинов: TNF-α, IL-1, IL-6, MCP-1 (моноцитарный хемотаксический фактор 1) и др. Можно предположить, что длительная циркуляция этих цитокинов в крови может как стимулировать опухолевую трансформацию клеток (так как эти цитокины обладают митогенным эффектом на клетки), так и поддерживать уже сформированное опухолью воспалительное микроокружение [63, 64]. Так, прямое участие в запуске канцерогенеза было показано на примере TNF-α – одного из наиболее известных факторов воспаления, который участвует не только в злокачественной трансформации на ранних, но и на последующих этапах опухолевой прогрессии. Сигнализация TNF-α через рецептор TNF-R1 приводит к активации NF-κB, что, в свою очередь, активирует белки c-FLIP и cIAP1, которые являются факторами, подавляющими апоптоз и способствующими выживанию клеток. Кроме того, некоторые опухолевые клетки сами продуцируют TNF-α. Обнаружено, что TNF-α, который продуцируется клетками рака яичников, стимулирует ряд факторов, включая фактор роста сосудов VEGF и хемокины CXCR4 и CXCL12, которые способствуют прогрессированию заболевания. Точные сигнальные механизмы действия TNF-α, повышение которого характерно как для ожирения, так и для опухолевого роста, до конца не ясны, но известно, что повышенный уровень TNF-α в сыворотке крови при опухолевом заболевании коррелирует с высоким риском летальности и, в меньшей степени, с неблагоприятным прогнозом [65]. Показано, что повышение системного уровня TNF-α играет значимую роль на самых ранних этапах некоторых опухолевых заболеваний. Так, высокий уровень TNF-α достоверно ассоциирован с повышенным риском развития колоректальной аденомы [66].

В норме провоспалительный цитокин IL-6 играет важную роль при остром воспалительном ответе и участвует в созревании В-клеток. Однако есть данные, указывающие на его тесную взаимосвязь с хроническим воспалением и раком. Уровень IL-6 повышен в плазме крови при ожирении, и, подобно TNF-α, высокий уровень IL-6 коррелирует с общей смертностью от рака и повышенным риском возникновения предраковых состояний. Увеличение активности промотера IL-6 отмечается при некоторых типах гемобластозов [66]. Влияние IL-6 на пролиферацию и выживаемость клеток опосредовано через активацию JAK-сигнального пути (янус-киназа JAK) и белка STAT3 семейства транскрипционных факторов. Нами показано, что рецептор урокиназы uPAR может регулировать экспрессию IL-6 в клетках нейробластомы, причем повышение его экспрессии ассоциировано с активацией программы эпителиально-мезенхимального перехода [67]. Кроме того, высокая экспрессия урокиназного рецептора в опухолях обнаруживается не только в виде мембранно-связанного белка, но и в виде растворимой формы (suPAR, soluble uPAR). Растворимый uPAR является мощным хемоаттрактантом для клеток иммунной системы, в частности нейтрофилов, и способен привлекать их в очаг воспаления через активацию хемокиновых рецепторов fMLP пептида [68]. Помимо функции uPAR, которая связана с его взаимодействием с урокиназой, именно способность uPAR поддерживать воспаление объясняет неудачи, связанные с использованием блокирования урокиназы при лечении новообразований, и делает необходимым дальнейшее изучение свойств урокиназного рецептора в клетках опухоли и окружающей её провос-палительной стромы.

Воспалительная реакция, сопровождающая ожирение, включает и другие компоненты, способствующие опухолевой прогрессии. Среди них следует отметить матриксные металлопротеина- зы (ММР), активность которых регулируется в том числе и урокиназой и которые обеспечивают инвазию опухолевых клеток и метастазирование. Индукция мРНК некоторых ММР при ожирении, а также описанное влияние ММР на дифференцировку преадипоцитов дополнительно свидетельствуют о вероятной взаимосвязи ожирения с риском возникновения опухоли [69]. Окислительный стресс, как составная часть хронического воспаления, может также создавать микроокружение, благоприятное для возникновения и прогрессирования опухолевых заболеваний при ожирении.

Заключение

Детали молекулярных и клеточных механизмов влияния избыточного веса на возникновение и прогрессирование опухолевых заболеваний мало изучены. Мало известно о взаимосвязи нарушения функции жировой ткани с инсулинорезистентно-стью, изменением содержания половых гормонов в плазме крови и клиническим прогнозом при