Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии НМРЛ IIIа-в стадии

Актуальность. В настоящее время использование производных платины в комбинации с таксанами (таксотер, паклитаксел) или антиметаболитами (гемзар, гемцитабин) является одним из наиболее распространенных подходов НАХТ при НМРЛ IIIА-В стадии. К сожалению, применение данных препаратов далеко не всегда сопровождается лечебным эффектом, при этом пациенты зачастую страдают от побочных эффектов проводимого лечения. Таким образом, на сегодняшний день назначение комбинированной химиотерапии носит эмпирический характер и основано, скорее, на клинических данных, чем на понимании механизмов чувствительности к химическим агентам. Повышение эффективности НАХТ может быть достигнуто изучением полиморфизма генов апоптоза и репарации, напрямую определяющих эффективность НАХТ. Полиморфизм гена XRCC1 может влиять на эффективность НАХТ, так как является одним из главных компонентов системы экзиционной репарации оснований (BER), устраняющей повреждения ДНК, вы- званные препаратами платины [Quintela-Fandino M. et al., 2006]. Rayjean et al., 2005 доказано, что носительство глицинового Gln-аллеля гена XRCC1 приводит к снижению индексов репарации в клетках, что, в свою очередь, повышает эффективность НАХТ. Показано, что р53Pro в два раза эффективнее р53Arg индуцирует остановку клеточного цикла, а р53Arg – более мощный активатор апоптоза. Таким образом, очевидно, что ответ на химиотерапию может быть обусловлен носительством вариантных аллелей генов, контролирующих репарацию и апоптоз модифицированных клеток.

Цель работы. Изучить ассоциацию полиморфизма генов р53 и XRCC1 с эффективностью НАХТ у больных НМРЛ IIIА-В стадии.

Материал и методы. В исследование включено 84 больных НМРЛ IIIА-В стадии в возрасте 58,9 ± 7,4, получавших НАХТ по схемам гемцитабин+цисплатин, паклитаксел+карбо-платин, доцетаксел+цисплатин.ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови. Анализ полиморфизма генов проводили с помощью ПЦР для анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ).

Результаты. Необходимо отметить, что в большинстве случаев об эффективности НАХТ судят по безрецидивой и общей выживаемости больных после проведения комбинированного лечения, однако в нашей работе впервые эффективность НАХТ была оценена после первых двух-трех курсов химиотерапии.

Нами установлено, что в группе больных НМРЛ с частичной регрессией опухолевого процесса частота генотипа Arg/Pro гена р53 4 экзона составила 58%, что статистически значимо выше 33% группы со стабилизацией роста опухоли, р=0,044. Так, наши данные не противоречат данным китайских ученых (Yuan P. et al., 2006), ими показано, что у больных НМРЛ применение препаратов платины в режиме НАХТ эффективнее среди лиц, несущих Pro аллель р53 гена. В то же время наши данные не согласуются с данными корейских ученых (Han JY et al., 2008), которые показали, что Pro/ Pro генотип 4 экзона гена р53 ассоциирован с резистентностью опухоли к НАХТ, содержащей препараты платины. Таким образом, очевидно, что противоречивость данных обусловлена в первую очередь этногеографической принадлежностью, а также, возможно, недоучетом соматического статуса гена р53 (наличие/от-сутствие мутаций).

Анализ полиморфизма 10 экзона гена репарации XRCC1 выявил, что в группе больных НМРЛ с частичной регрессией опухолевого процесса частота генотипа Gln/Gln составила 9%, что статистически значимо ниже 35% группы больных со стабилизацией роста опухоли, р=0,033, что также противоречит уже имеющимся данным мировой литературы.Нами не получено данных, свидетельствующих о сочетанном влиянии полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность НАХТ у больных НМРЛ IIIА-В стадии.

Данное исследование проведено впервые в России, результаты вносят большой вклад в поиск генов, полиморфизм которых может повлиять на эффективность НАХТ.