Влияние полирезистентной микрофлоры желчи на развитие инфекционных осложнений после панкреатодуоденальной резекции

С момента открытия А. Флемингом пенициллина в 1929 г. разработано множество антибактериальных препаратов, которые оказали огромное влияние на снижение смертности от инфекционных заболеваний во всем мире. К сожалению, широкое распространение и безответственное использование антибиотиков привели к появлению устойчивых штаммов микроорганизмов [1, 2]. В настоящее время инфекционные заболевания, ассоциированные с патогенами, устойчивыми к противомикробным препаратам, представляют глобальную проблему не только для системы здравоохранения, но и для экономики каждой страны. В 2019 г. около 1,3 млн смертей были напрямую связаны с возбудителями, устойчивыми к противомикробным препаратам [3–5]. В связи с этим усилия, направленные на разработку новых антибиотиков, модификацию использования существующих препаратов, а также борьба со скоростью развития резистентности патогенов приобретают особое значение [6, 7].

Для систематизации проблемы антибиотико-резистентности и выработки унифицированных подходов к ее оценке целесообразно применение международной классификации, разработанной A.P. Magiorakos et al. и используемой Европейским центром по профилактике и контролю заболеваний, а также Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) [8, 9]. Согласно данной классификации, антибиотикорезистентные бактерии подразделяются на 3 группы: микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ, multidrug-resistant, MDR), с экстремальной лекарственной устойчивостью (ЭЛУ, extensively drug-resistant, XDR) и с пан-лекарственной устойчивостью (ПЛУ, pandrug-resistant, PDR). При этом МЛУ – это устойчивость к ≥1 антибактериальному препарату не менее чем из трех различных классов; ЭЛУ – устойчивость ко всем, кроме двух или менее классов антибиотиков; ПЛУ – устойчивость ко всем доступным антибактериальным препаратам. Среди всех бактерий с лекарственной устойчивостью наибольшие опасения вызывают грамотрицательные бактерии [10].

Антибиотикорезистентные штаммы в равной степени касаются пациентов как терапевтического, онкологического, так и хирургического профиля. По данным ряда исследований, среди пациентов, которым выполняется панкреатодуоденальная резекция (ПДР), достаточно высока частота штаммов, резистентных к препаратам, рекомендуемым для периоперационного применения [11–14]. К этому приводит ряд особенностей течения основного заболевания на дооперационном этапе: заболевания билиопанкреатодуоденальной зоны, как правило, дебютируют механической желтухой, и большинство пациентов госпитализируются в дежурные стационары, где выполняется декомпрессия билиарного тракта. После стентирования либо дренирования желчного дерева пациенты направляются в высокопотоковые профильные центры панкреатической хирургии для ПДР [15]. Следствием такой маршрутизации явилось снижение летальности после ПДР, но, к сожалению, это повлияло и на концентрацию различных внутрибольничных штаммов в профильных отделениях хирургии поджелудочной железы [16–20].

Цель исследования – оценить влияние по-лирезистентной микрофлоры желчи на развитие инфекционных осложнений после панкреатодуоденальной резекции у пациентов, которым выполняется стандартная периоперационная антибиотикопрофилактика.

Материал и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование, проведенное по типу «случай-контроль», были включены пациенты с онкологическими заболеваниями билиопанкреатодуоденальной зоны, которым выполнялась ПДР в период с января 2019 г. по май 2023 г. Предоперационная билиарная декомпрессия выполнялась исключительно малоинвазивными методами: чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков/желчного пузыря под УЗ-контролем и эндоскопическое стентирование. Операционные холецисто- и холангиостомии не выполнялись. Критерием включения служило наличие бактериологического исследования желчи на до/интраоперационном этапе, а также стандартная периоперационная профилактика, утвержден- ная внутренним приказом центра: амоксициллин + + клавулановая кислота.

Выделение чистых культур микроорганизмов проводили с использованием стандартных методов клинической микробиологии, включая посев материала на питательные среды с последующей инкубацией. Идентификацию изолятов и определение чувствительности к антимикробным препаратам осуществляли с использованием автоматизированных анализаторов VITEK 2 и VITEK MS Compact 30 (bioMérieux, Франция) в соответствии с инструкциями производителя. Интерпретацию результатов тестирования чувствительности выполняли по критериям EUCAST, версия 15.0 (действует с 1.01.25) [21]. Для сопоставимости при необходимости также приводили соответствия по CLSI M100 (руководство Clinical and Laboratory Standards Institute, версия M100, последняя редакция 2025) [22]. Стратификацию по степени устойчивости микрофлоры к антибактериальным препаратам проводили согласно классификации, предложенной A.P. Magiorakos et al. ИОХВ определяли в соответствии с параметрами, изложенными в методических рекомендациях Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НА-СКИ, 2015) [23].

Статистический анализ проводили с использованием статистического пакета R 4.3.2. При анализе применяли методы описательной статистики. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха, в отдельных случаях ‒ в виде медианы и минимального и максимального значения. Для оценки различий между двумя независимыми выборками использовали U-критерий Манна–Уитни. Для анализа таблиц сопряженности использовали критерий χ2, для таблиц 2×2 применяли точный тест Фишера. Вероятность развития инфекции, повторной операции, повторной госпитализации и общая выживаемость были оценены методом Каплана–Мейера. Для сравнения двух кривых выживаемости использован log-rank тест, а для оценки влияния на нее отдельных факторов ‒ регрессионную модель Кокса.

Результаты

Из 249 прооперированных пациентов 57 соответствовали критериям включения. Медиана возраста составила 63 (56–68) года. Пациенты распределились по полу почти равномерно: женщин – 28 (49 %), мужчин – 29 (51 %) (табл. 1).

Всем пациентам ПДР выполнялась по поводу онкологических заболеваний билиопанкреато-дуоденальной зоны: рак головки поджелудочной железы – 32 (56 %), рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки – 17 (30 %), рак холедоха – 4 (7 %), нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы – 3 (5 %), рак двенадцатиперстной кишки – 1 (2 %). Неоадъювантную химиотерапию получали

Таблица 1/table 1

Профиль антибиотикочувствительности выделенных микроорганизмов antibiotic susceptibility Profile of isolated Microorganisms

Микроорганизм/ Microorganism

Klebsiella pneumoniae	19 %	25 %	6 %	25 %	19 %	6 %
Escherichia coli	45 %	18 %	–	18 %	18 %	–
Pseudomonas aeruginosa	–	40 %	20 %	20 %	20 %	–
Acinetobacter baumannii	–	0 %	–	100 %	–	–

Enterobacter cloacae –      100 %

Citrobacter spp.

50 %    50 %     –

Staphylococcus aureus (MSSA)

100 %     –

Stenotrophomonas maltophilia

100 %

Candida spp.

100 %   100 %     –

Enterococcus spp.

11 %     –     22 %    67 %     –

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

14 (25 %) пациентов. Наиболее часто назначалась комбинация наб-паклитаксела (Абраксан) с гемцитабином – 7 (50 %) пациентов, в 4 (29 %) случаях применялся режим FOLFIRINOX (5-фторурацил, лейковорин, иринотекан, оксалиплатин), в 2 (14 %) – FOLFOX (5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), у 1 (7 %) пациента – гемцитабин с оксалиплатином. Побочные эффекты оценивались по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) версии 5.0 [24]. Ни у одного пациента не зарегистрировано ни малых (Grade 1), ни более серьезных реакций (Grade 2–5). Побочные эффекты ≥III степени по шкале CTCAE не наблюдались. Предоперационная билиарная декомпрессия была проведена 48 (84 %) пациентам, из них 26 (46 %) выполнено дренирование, 22 (39 %) – стентирование общего желчного протока.

Данные микробиологического исследования желчи на дооперационном этапе были получены у 28 (49 %), на интраоперационном этапе – у 33 (60 %) больных. Все интраоперационные культуры собирались сразу после доступа к желчному тракту или желчному пузырю. Ведущей микрофлорой, выявленной на до- и интраоперационном этапах, были такие микроорганизмы, как Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa (рис. 1).

Также проведена оценка частоты встречаемости изолятов с антибиотикорезистентностью. На рис. 2

представлено распределение микроорганизмов по категориям множественной (МЛУ/MDR), экстремальной (ЭЛУ/XDR) и пан-лекарственной устойчивости (ПЛУ/PDR). Подробные данные по чувствительности основных выделенных штаммов к ключевым группам антибактериальных препаратов приведены в табл. 2. Проценты рассчитаны как доля штаммов, сохранивших чувствительность к конкретному антибиотику, от общего числа изо-лятов данного микроорганизма. Большинство выделенных изолятов имели расширенную лекарственную устойчивость – 24 (42 %), МЛУ выявлена у 19 (33 %) пациентов, микрофлора, не обладающая клинически значимой антибиотико-резистентностью (все изоляты чувствительны к основным классам антибактериальных препаратов), выделена у 11 (25 %) пациентов, у 3 (5 %) пациентов роста микрофлоры при посеве желчи не получено (рис. 2).

Периоперационная антибиотикопрофилактика проводилась согласно клиническим рекомендациям «Профилактика инфекций области хирургического вмешательства» (Минздрав РФ, НАСКИ, 2021) и внутренним протоколам Центра. Вводили амоксициллин/клавулановую кислоту в дозе 1,2 г внутривенно за 30 мин до кожного разреза. При длительности операции более двух периодов полувыведения препарата (T1/2 амоксициллина ≈ 1 ч, клавуланата ≈ 1 ч), в соответствии с рекомендация-

Таблица 2/table 2

Показатель/Characteristic	Вся когорта/ All patients (n=57)	Группа 1/ Group 1 (n =14)	Группа 2/ Group 2 (n=43)	p–value
Медиана возраста/Age, years, Median (IQR)	63 (56–68)	65 (53–73)	62 (57–68)	0,83
Пол/Gender
Жен/Female	28 (49 %)	4 (29 %)	24 (59 %)	0,077
Муж/Male	29 (51 %)	10 (71 %)	19 (44 %)
Индекс массы тела, кг/м2/ Body mass index, kg/m², Median (IQR)	25 (22–29)	25 (24–27)	24 (22–29)	0,99
Индекс коморбидности Чарльсона/Charlson comorbidity index
2	1 (12 %)	1 (7 %)	0 (0 %)
3	2 (7 %)	2 (14 %)	2 (5 %)
4	17 (30 %)	4 (29 %)	13 (30 %)
5	15 (26 %)	1 (7 %)	14 (32 %)	0,17
6	12 (21 %)	4 (29 %)	8 (19 %)
7	6 (10 %)	2 (14 %)	4 (9 %)
8	2 (4 %)	0 (0 %)	2 (5 %)
Время до установления диагноза, дни/ Time to diagnosis, days, Median (IQR)	33 (15–66)	23 (10–98)	34 (23–61)	0,46
Группа заболеваний/Disease group
Рак головки поджелудочной железы/Pancreatic head cancer	32 (56 %)	4 (29 %)	28 (65 %)
Рак БСДК/Ampullary cancer	17 (30 %)	5 (36 %)	12 (28 %)
Рак холедоха/Cholangiocarcinoma	4 (7 %)	2(14 %)	2 (5 %)
Нейроэндокринная опухоль ПЖ/ Pancreatic neuroendocrine tumor	3 (5 %)	2 (14 %)	1 (2 %)	0,021
Рак ДПК/Duodenal cancer	1 (2 %)	1(7 %)	2 (5 %)
ECOG
0	35 (61 %)	9 (64 %)	26 (60 %)	0,80
1	22 (39 %)	5 (36 %)	17 (39 %)
Неоадъювантная химиотерапия/Neoadjuvant chemotherapy
Не проводилась/Not performed	43 (75 %)	1 (7 %)	41 (98 %)	0,15
Проводилась/Performed	14 (25 %)	13 (93 %)	1 (2 %)
Схема неоадъювантной химиотерапии/Neoadjuvant chemotherapy regimen
Абраксан + гемцитабин/Nab-paclitaxel + gemcitabine	7 (12 %)	7 (50 %)	–
FOLFIRINOX	4 (7 %)	4 (29 %)	–
FOLFOX	2 (4 %)	2 (14 %)	–
Гемцитабин + оксалиплатин/ Gemcitabine + oxaliplatin	1 (2 %)	–	1 (2 %)
Диаметр главного панкреатического протока, мм/Main pancreatic duct diameter, mm
>4мм/>4 mm	39 (68 %)	5 (36 %)	13 (30 %)	0,75
Плотность паренхимы ПЖ/Pancreatic parenchymal texture
Плотная/Hard	36 (63 %)	9 (64 %)	27 (63 %)	0,92
Мягкая/Soft	21 (37 %)	5 (36 %)	16 (37 %)
Предоперационная билиарная декомпрессия/Preoperative biliary decompression
Нет/No	48 (84 %)	5 (36 %)	4 (9 %)	0,032
Да/Yes	9 (16 %)	9 (64 %)	39 (40 %)
Вид декомпрессии/Type of decompression
Стентирование/Stenting	22 (39 %)	5 (36 %)	17 (39 %)	0,067
Дренирование/Drainage	26 (46 %)	4 (27 %)	22 (51 %)
Наличие эпизодов холангита до операции/Preoperative cholangitis
Нет/No	47 (82 %)	7 (50 %)	40 (93 %)	0,0007
Да/Yes	10 (18 %)	7 (50 %)	3 (7 %)
Хирургический доступ/Surgical approach
Лапароскопия/Laparoscopy	54 (95 %)	12 (86 %)	42 (98 %)	0,15
Лапаротомия/Laparotomy	3 (5 %)	2 (14 %)	1 (2 %)
Интраоперационная кровопотеря, мл/	100	15	100	0,19
Intraoperative blood loss, mL, Median (IQR)	(50–200)	(100–275)	(50–200)
Длительность операции, мин/	450	408	455	0,24
Operation duration, min, Median (IQR)	(370–500)	(376–449)	(375–508)