Влияние предоперационной химиолучевой терапии на частоту послеоперационных осложнений у больных раком грудного отдела пищевода

Материалы и методы

В данное исследование, являющееся проспективным, вошло 56 пациентов с морфологически подтвержденным плоскоклеточным раком грудного отдела пищевода, включенных в клиническое испытание и получивших лечение с 2012 г. по март 2017 г. в хирургическом отделении торакоабдоминальной онкологии и отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, – ранее не леченные по поводу основного заболевания с распространенностью опухолевого процесса с T3-4аN0-3M0.

Из 56 больных раком пищевода (РП), включенных в исследование, мужчин было 40 (71,5%), женщин – 16 (28,6%). Средний возраст составил 59,8±9,23 лет.

Все пациенты были разделены на две группы: основную (n=26), куда вошли больные, перенесшие комплексное лечение, и контрольную (n=30), где пациенты получили только хирургическое лечение. В исследование не вклю-

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли

Локализация	Основная группа, n	Контрольная группа, n	Всего, n
Верхнегрудной отдел	1 (3,84%)	0 (0%)	1 (1,78%)
Среднегрудной отдел	1 (3,84%)	3 (10%)	4 (7,14%)
Нижнегрудной отдел	13 (50%)	14 (46,66%)	27 (48,21%)
Верхне-среднегрудной отдел	5 (19,25%)	2 (6,66%)	7 (12,5%)
Средне-нижнегрудной отдел	6 (23,07%)	11 (36,66%)	17 (30,35%)

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от распространенности опухолевого процесса

Стадия	Первичная опухоль	Регионарные л/у	Отдаленные метастазы	Группа ХЛТ, n	Группа ХЛ, n
IB	T2	N0	M0	0	4 (13,33%)
IIА	T3	N0	M0	2 (7,69%)	3 (10%)
IIB	T1,2	N1	M0	6 (23,07%)	5 (16,66%)
	T4а	N0
IIIA	T3	N1	M0	7 (26,92%)	11 (36,66%)
	T1,2	N2
IIIB	T3	N2	M0	7 (26,92%)	4 (13,33%)
	T4а	N1, 2	M0
IIIC	T4b	любая N	M0	2 (7,69%)	3 (10%)
	любая Т	N3	M0
IV	любая T	любая N	M1	2 (7,69%)	0

чали пациентов с первично-множественными опухолями, со статусом ECOG > 2, а также больных с выраженными сопутствующими функциональными заболеваниями, препятствующими проведению химиолучевой терапии (ХЛТ) и хирургическому вмешательству.

Распределение пациентов в зависимости от локализации первичной опухоли в сравниваемых группах, а так же по клинической стадии заболевания представлено в табл. 1, 2.

Всем пациентам, включенным в группу комплексного лечения, на первом этапе было проведено два курса индукционной полихимиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 1-й день; цисплатин 75 мг/м2 1-й день; лейковорин 50 мг 1–3-й дни; 5-фторурацил 425 мг/м2 струйно 1–3-й дни или вместо лейковорина и 5-фторурацила – капецитабин 1 500 мг/м2 (1–14-й дни) каждые три недели. После химиотерапии проводилась химиолучевая терапия. Лечение осуществляли на линейных ускорителях электронов с использованием энергии фотонного пучка 6–18 МэВ. Разовая очаговая доза составляла 2,0 Гр, суммарная очаговая доза для предоперационного курса – 44,0–46,0 Гр. В объем облучения включали первичную опухоль, лимфатические узлы средостения, парагастральные и шейно-надключичные лимфатические узлы. На фоне проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) всем пациентам выполнялось 4–5 еженедельных введений химиотерапии (паклитаксел 50 мг/м2, карбоплатин AUC2). Оперативному лечению были подвергнуты все 56 пациентов, включенных в исследование.

На сегодняшний день стандартом хирургического лечения рака грудного отдела пищевода является субтотальная его резекция или экстирпация с выполнением 2- или 3-зональной лимфодиссекции. При использовании эндоскопических методик объем выполняемого хирургического вмешательства также не должен меняться.

Статистические расчеты проводили с использованием программы STATISTICA 8.0 (StatSoft, USA).

Результаты

Как видно из табл. 3, радикальные резекции (R0) удалось выполнить 24 (92,31%) пациентам основной группы и 26 (86,66%) – контрольной группы. Микроскопические проявления опухоли в проксимальном крае резекции

Таблица 3. Радикальность хирургического вмешательства

Резектабельность	Группа ХЛТ, n	Группа ХЛ, n	р
R0	24 (92,31%)	26 (86,66%)	>0,05
R1	2 (7,69%)	2 (6,66%)	>0,05
R2	0 (0%)	2 (6,66%)	<0,05

(R1) выявлены у двух больных основной группы (7,69%) и у двух – контрольной группы (6,66%). Операция в паллиативном варианте с оставлением макроскопических проявлений опухоли выполнена у двух пациентов контрольной группы, что составило 6,66%.

Послеоперационные осложнения в двух группах были разделены на терапевтические и хирургические.

• 1.    Терапевтические осложнения: не связаны с особенностями хирургического вмешательства и лечатся консервативно.

• 2.    Хирургические осложнения: обусловлены особенностями оперативного вмешательства и зачастую предусматривают применение хирургических методов коррекции. В группе больных, получавших предоперационную хи-миолучевую терапию, терапевтические осложнения развились у 17 (65%) пациентов против 18 (60%) в контрольной группе (р>0,05).

Согласно литературным данным, респираторные осложнения занимают значительное место в структуре всех осложнений в послеоперационном периоде. Наиболее значимыми факторами риска развития легочных осложнений являются наличие хронической легочной патологии и нарушение биомеханики дыхания, к чему приводят оперативные вмешательства, проводимые включенным в исследование пациентам. Многие механизмы нарушения дыхания, запускаемые во время операции, персистируют в течение различного по длительности периода времени после операции. В большинстве случаев осложнения со стороны дыхательной системы можно рассматривать как продолжение физиологических нарушений функции дыхания, инициированных на операционном столе.

В нашем исследовании у больных группы химиолу-чевой терапии в послеоперационном периоде наиболее частыми среди респираторных осложнений были: пневмония, зарегистрированная у 6 (26,07%) больных; двусторонняя нижнедолевая пневмония, диагностированная у 2 (7,69%) пациентов; острый респираторный дистресс-синдром – у 2 (7,69%) больных и у 4 (15,38%) пациентов выявлен гнойный бронхит, требующий неоднократной эндоскопической санации. Таким образом, общая частота респираторных осложнений в группе с комбинированным лечением составила 57,6%.

В группе с только хирургическим лечением частота респираторных осложнений составила 46,66% (14/26). Пневмония наблюдалась у 6 (20%) пациентов, респираторный дистресс-синдром – у 1 (3,33%), отек легких – у 2 (6,6%) и гнойный бронхит – у 2 (6,6%) больных.

Частота развития респираторных осложнений несколько выше в группе комплексного лечения, однако различия недостоверны (р>0,05).

Вторыми по частоте развития среди терапевтических осложнений являются сердечно-сосудистые нарушения. В основной группе сердечная недостаточность развилась у 2 (7,69%) пациентов. У 9 (34,6%) пациентов нестабильная гемодинамика вызвала необходимость применение кардиовазотоников в раннем послеоперационном периоде. У 5 (19,23%) больных в первые дни после оперативного вмешательства наблюдались различные нарушения сердечного ритма.

В контрольной группе сердечная недостаточность выявлена у 3 (10%) пациентов, аритмии различного генеза – у 6 (20%). В связи с нестабильной гемодинамикой в раннем послеоперационном периоде необходимость применения кардиовазотоников возникла у 10 (33,3%) пациентов.

Таким образом, частота сердечно-сосудистых осложнений в группе ХЛТ составила 34,6% (9/26), в контрольной группе – 33,3% (10/30). Несмотря на несколько большую частоту кардиоваскулярных осложнений в группе комплексного лечения, разница статистически недостоверна (р>0,05).

Структура терапевтических осложнений в послеоперационном периоде среди пациентов контрольной и основной групп приведена в табл. 4.

Частота хирургических осложнений была незначительно выше в группе комплексного лечения и составила 7 (26,92%) против 6 (20%) в группе хирургического лечения (р>0,05).

Осложнений в виде несостоятельности анастомоза и перфорации трансплантата в обеих группах не наблюдалось. Послеоперационный панкреатит развился у одного

Таблица 4. Структура терапевтических осложнений в основной и контрольной группах

Осложнение	Основная группа, n=26	Контрольная группа, n=30
Респираторные осложнения	15 (57,6%)	14 (46,66%)
Пневмония	6 (26,07%)	6 (20%)
Гнойный бронхит	4 (15,38%)	2 (6,6%)
Отек легких	1 (3,84%)	2 (6,6%)
РДС	2 (7,69%)	1 (3,33%)
Сердечно-сосудистые осложнения	9 (34,6%)	10 (33,3%)
Нарушение сердечного ритма	5 (19,23%)	6 (20%)
Асистолия	1 (3,84%)	0
Нестабильная гемодинамика	9 (34,6%)	10 (33,3%)
Сердечная недостаточность	2 (7,69%)	3 (10%)
ОПН	1 (3,84%)	0
Сепсис	1 (3,84%)	0
Тромбоз вен нижних конечностей	4 (15,38%)	3 (10%)
Всего	17 (65%)	18 (60%)

Таблица 5. Структура хирургических осложнений и летальность в основной и контрольной группах

Осложнение Основная группа, n= 26 Контрольная группа, n= 30 Хирургические осложнения 7 (26,92%) 6 (20%) П/о кровотечение 2 (7,69%) 0 Кишечная непроходимость 0 1 (3,33%) Несостоятельность анастомоза 0 0 Панкреатит 1 (3,84%) 1 (3,33%) Парез возвратных нервов 2 (7,69%) 2 (6,66%) Спонтанный пневмоторакс 0 1 (3,33%) Пилороспазм 0 1 (3,33%) Нагноение послеоперационной 1 (3,84%) 0 раны Сепсис 1 (3,84%) 0 Повторная операция 2 (7,69%) 2 (6,66%) Смертность 1 (3,84%) 0 пациента из основной группы и у одного – из контрольной. Парез гортани, связанный с травмой возвратного гортанного нерва, во время операции развился у двух пациентов основной группы и у двух – контрольной. У одного пациента из группы хирургического лечения в послеоперационном периоде развилась клиника пилороспазма, явления которого купировались самостоятельно в течение двух недель после операции. У одного пациента из группы комплексного лечения имело место нагноение послеоперационной лапаротомной раны, купированное в течение 10 дней после адекватной санации и дренирования.

Необходимость в выполнении повторных операций возникла у двух пациентов основной группы и двух пациентов – контрольной. В группе только хирургического лечения причиной послужили: развитие ранней послеоперационной спаечной тонкокишечной непроходимости; спонтанный пневмоторакс на фоне разрыва легочной буллы. В группе комплексного лечения один пациент оперирован по поводу внутрибрюшного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Также у одного пациента из группы ХЛТ в мочевом пузыре в результате ятрогенного повреждения при катетеризации в послеоперационном периоде сформировалась гематома объемом около 100 мл, потребовавшая выполнение цистоскопии и санации мочевого пузыря (табл. 5).

Летальный исход в послеоперационном периоде наблюдался у одного пациента группы комплексного лечения, что составило 3,84%. Причиной смерти стал сепсис и развитие полиорганной недостаточности. В группе хирургического лечения летальных исходов не наблюдалось.

Обсуждение

Положительное влияние предоперационной ХЛТ на выживаемость больных плоскоклеточным раком пищевода уже не подвергается сомнению, однако все чаще встреча- ются противоречивые литературные данные относительно влияния этого агрессивного метода лечения на послеоперационные осложнения.

В исследовании М. Морита (M. Morita) с соавторами в группе ХЛТ послеоперационные осложнения возникли в 41,8% случаев, в группе только хирургического лечения (ХЛ) – в 26,1% (p<0,01). Развитие легочных осложнений наблюдали у 16,0% больных в группе пациентов ХЛТ и у 10,0% пациентов в группе хирургического лечения (p<0,05). Несостоятельность анастомоза также чаще возникала в группе ХЛТ (27,9%), чем в группе ХЛ (16,5%, p<0,01). Что касается госпитальной смертности, то достоверных различий в обеих группах пациентов выявлено не было: по 3,5% пациентов в каждой из групп [1].

В исследовании Ф. Йошинори (F. Yoshinori) с соавторами проведен анализ влияния предоперационной ХЛТ на непосредственные результаты у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. 85 пациентов были поделены на две группы (ХЛТ – 51, ХЛ – 34 пациента). Все больные были прооперированы в объеме трансторакальной резекции пищевода с одномоментной пластикой, при необходимости – формированием анастомоза на шее. Частота развития несостоятельности анастомоза в группе комбинированного лечения оказалась ниже и наблюдалась у 4 пациентов (7,5%) против 8 (25%) с монотерапией (р=0,027). Госпитальная смертность составила 1,9% в группе ХЛТ и 8,3% в группе ХЛ соответственно [2].

Довольно интересными являются результаты метаанализа, проведенного Ф. Фиорциа (F. Fiorica) с соавторами на основе шести рандомизированных исследований, включающих 706 пациентов, где проводилась оценка послеоперационных осложнений у больных, получивших комплексное и хирургическое лечение по поводу рака пищевода. Из всей группы больных 348 пациентам проводилась предоперационная ХЛТ, где общее количество послеоперационных осложнений составило 39,4% (137/348). Практически аналогичная частота послеоперационных осложнений диагностирована в группе пациентов после чисто хирургического лечения – 34,3% (123/358). Самыми частыми осложнениями были: нарушение функции легких (19,9%), сердечная недостаточность (6,9%) и несостоятельность анастомоза (6,9%) [3].

Метаанализ, проведенный В. Кидане (В. Kidane) с коллегами в исследовании роли предоперационной химиотерапии в лечении больных с резектабельной карциномой пищевода, включал в себя 13 рандомизированных исследований с общим количеством пациентов 2 362. Все пациенты также были разделены на две группы: I группа – пациенты с предоперационной ХЛТ + операция, II группа – пациенты после хирургического лечения. В качестве осложнений рассматривали: несостоятельность анастомоза, легочные осложнения, сердечные осложнения, инфекционные (частота их возникновения представлена в виде сводных табл. 6, 7, 8) [4].

Таблица 6. Частота возникновения несостоятельности анастомоза в исследуемых группах пациентов

Исследование	ХЛТ + эзофагэктомия	Эзофагэктомия
Roth 1988	1/19	3/20
Nygaard 1992	3/56	2/50
Law 1997	3/74	0/73
Baba 2000	5/21	6/21
Wang 2001	0/50	0/50
Ancona 2001	2/48	1/48
MRC Allum 2009	23/400	26/402
Boonstra 2011	8/85	9/84
Всего	45/753	47/748

Таблица 7. Частота возникновения сердечных осложнений в исследуемых группах пациентов

Исследование	ХЛТ + эзофагэктомия	Эзофагэктомия
Law 1997	20/74	18/73
Wang 2001	2/50	1/50
Ancona 2001	1/48	2/48
MRC Allum 2009	14/400	15/402
Boonstra 2011	3/85	3/84
Всего	40/657	39/657

Таблица 8. Частота возникновения инфекционных осложнений в исследуемых группах пациентов

Исследование	ХЛТ + эзофагэктомия	Эзофагэктомия
Roth 1988	1/19	3/20
Law 1997	4/747/73	7/73
Wang 2001	0/50	0/50
Ancona 2001	3/48	3/48
MRC Allum 2009	21/400	32/402
Всего	29/591	45/593

Данные, представленные в таблицах, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий в частоте послеоперационных осложнений в двух сравниваемых группах.

Таблица 9. Виды осложнений и частота их развития в исследуемых группах пациентов

Осложнения	Хирургия, n=45	ХЛТ + хирургия, n=31	p
Послеоперационные осложнения	33	25	0,59
Дыхательная недостаточность	20	14	1,0
Пневмония	19	14	0,82
Несостоятельность анастомоза	5	2	0,69
Раневая инфекция	5	4	1,0
Парез возвратного гортанного нерва	6	5	0,75
Тромбоэмболия	2	1	1,0
Травма трахеи (?)	0	1	0,41
Кровотечение	2	1	1,0
Внутрибрюшной абсцесс	1	0	1,0
Хилоторакс	0	1	0,41
Другие осложнения	13	9	1,0

В ретроспективном когортном исследовании, проведенном М. Хурмузлу (М. Hurmuzlu) с соавторами по изучению влияния высокодозной химиолучевой терапии с последующей хирургией или только оперативного лечения при раке пищевода, были отобраны 107 пациентов (в первую группу вошли пациенты, в лечении которых использовали только оперативное вмешательство (n=45); во второй группе лечение начинали с предоперационной ХЛТ с последующей операцией (n=62)). При этом было показано, что послеоперационные осложнения возникли в течение 30 дней после операции (частота и виды осложнений приведены в табл. 9). Следует отметить, что авторы также не обнаружили существенных различий в частоте осложнений в двух сравниваемых группах.

Таким образом, можно заключить, что предоперационная ХЛТ не влияет на достоверное увеличение частоты хирургических и терапевтических осложнений у пациентов с резектабельным раком грудного отдела пищевода. Однако необходима индивидуализация комбинированной схемы лечения в данной группе пациентов.