Влияние препарата аторвастатин на показатели состояния эндотелия и острой фазы воспаления у пациентов, находящихся на программном гемодиализе

Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

Тел.: (831) 436-54-01, моб. 89101311605.

ют с ингибированием ключевого фермента синтеза холестерина ГМГКоА редуктазы [1].

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) заболеваемость сердечно-сосудистой патологией и смертность от нее выше, чем в общей популяции, а при программном гемодиализе (ПГД) более половины смертельных исходов связаны с патологией сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем целесообразность применения статинов у данной категории больных в настоящее время окончательно не определена [2]. Это связанно с тем, что результаты некоторых исследований свидетельствуют о низкой эффективности терапии статинами на поздних стадиях ХБП, а также у пациентов, находящихся на ПГД, несмотря на существенное снижение атерогенности плазмы и у этой категории больных [3].

В последнее десятилетие появились данные о плейотропных эффектах статинов, не связанных с их влиянием на синтез холестерина (эндотелийпротектив-ное действие, антиоксидантная и противовоспалительная активность, влияние на гемостаз и т.д.), которые в ряде случаев выходят на первый план при оценке и прогнозе терапевтического эффекта статинов [4].

Наиболее изученным является положительное влияние статинов на функцию эндотелия [5]. Известно, что при гемодиализе повреждение эндотелия имеет свои особенности [6], влияние статинов на функцию эндотелия у пациентов, находящихся на ПГД, практически не исследовано [2].

В эксперименте также доказано, что статины снижают уровни С-реактивного белка (СРБ) и некоторых интерлейкинов, оказывают противовоспалительное действие на моделях воспаления. До недавнего времени значение этого фактора для терапии и профилактики сердечно-сосудистой патологии было непонятно. Исследование Jupiter продемонстрировало важность противовоспалительного компонента в действии розувастатина у лиц без дислипопротеине-мии, но с высоким уровнем CРБ [7]. К сожалению, в это исследование не были включены лица с почечной недостаточностью и находящиеся на ПГД. Однако установлено, что при гемодиализе у 35-65% пациентов наблюдаются признаки воспаления, которое характеризуется повышением уровней СРБ. Вместе с тем результаты исследования влияния статинов на уровни СРБ при ПГД противоречивы [8].

Фибриноген также является маркером воспаления и, по данным проспективных исследований, повышение плазменного уровня фибриногена является независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии в общей популяции и патофизиологически связано с поражением сосудов [9]. У больных, находящихся на ПГД, отмечается существенное увеличение уровня фибриногена в плазме, фибриноген идентифицирован как независимый предиктор смертности от сердечно-сосудистой патологии. У диализных пациентов, однако, влияние статинов на уровни фибриногена практически не исследовано [10].

Таким образом, анализ литературы свидетельствует о том, что данные о влиянии различных статинов на состояние эндотелия и показатели воспаления у пациентов, находящихся на ПГД, немногочисленны и противоречивы, что является основанием для проведения исследований в этом направлении.

Цель: изучение влияния препарата аторвастатин на показатели состояния эндотелия и острой фазы воспаления у пациентов, находящихся на программном гемодиализе.

Материал и методы. Исследования выполнены с использованием клинической базы филиала «ФЕС-ФАРМ НН» ООО «Компания «ФЕСФАРМ» и лабораторной базы Нижегородского областного клинического диагностического центра. Обследовано 100 пациентов, из них в исследование включено 54 человека.

Критерии включения пациентов в исследование: терминальная хроническая почечная недостаточность (ХБП V степени), программный гемодиализ не менее 6 месяцев; дислипидемия; возраст 35–70 лет; уровень гемоглобина ≥100 г/л; степень снижения мочевины (URR, urea reduction rate) >65%; доза диализа (Kt/V) ≥1,2.

Критерии исключения: сахарный диабет и ревматоидный артрит.

Методом простой рандомизации пациенты разделены на две группы: пациенты первой группы (основной, 28 человек) получали препарат аторвастатин («Аторис ® », КРКА, Словения) по 20 мг 1 раз в сутки в течение 30 суток на фоне ПГД. Пациенты второй группы (сравнения, 26 человек) находились только на ПГД.

Уровень эндотелина 1–21 (ЭТ) и активность фактора Виллебранда (vWF) определяли методом иммуно-ферментного анализа на фотометре иммунофермент-ном планшетном «Эфос 9305» (Россия). Содержание оксида азота (NO) оценивали по суммарной концентрации его стабильных метаболитов (нитратов и нитритов), измерение которых проводили с помощью спектрофотометра APEL PD 303 (Япония).

Содержание С-реактивного белка (СРБ) определяли иммунотурбодиметрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Stat Fax 1904+ (США) с помощью набора реактивов «С-реактивный белок-Ново» производства «Вектор-Бест» (Россия). Уровень фибриногена определялся по Клауссу (измерение времени, необходимого для образования нерастворимого фибринполимера в разведенной плазме крови после добавлении большого количества тромбина).

Биохимические показатели исследовали до начала лечения (первое обследование) и через 30 суток (второе обследование) терапии. Объектом исследования являлась сыворотка крови.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью параметрических и непараметрических критериев (для выборок, имеющих распределение, не отличающееся от нормального, — с помощью критериев Стъюдента и Фишера; для выборок, имеющих распределение, отличное от нормального, — с помощью критериев Вилкоксона и Ван-дер-Вардена). Результаты исследований обработаны также с помощью метода корреляционного анализа (метод непараметрической корреляции, критерии Кенделла и Спирмена). Для выборок, имеющих распределение, не отличающееся от нормального, результаты представлены в виде: средняя арифметическая±стандартная ошибка средней арифметической. Для выборок, имеющих распределение, отличное от нормального, — в виде медианы и квартилей (интервал между 1-м и 3-м квартилями или между 25-м и 75-м процентилями).

Результаты. Как свидетельствуют полученные результаты, через 30 суток терапии препаратом аторвастатин у пациентов, находящихся на ПГД, отмечалось увеличение концентрации NO относительно исходного уровня на 99,05% (P<0,001). У пациентов группы сравнения зарегистрирована аналогичная динамика указанного показателя, а именно: увеличение по сравнению с результатами первого обследования на 41,34% (P<0,05) (табл. 1).

После проведенной терапии изучаемым препаратом выявлено также повышение уровня ЭТ по сравнению с исходным значением в 2,18 раза (P<0,01), в группе сравнения в 2,24 раза (P<0,001) (см. табл. 1).

Кроме того, через 30 суток применения препарата аторвастатин отмечалось снижение активности vWF относительно исходных результатов на 17% (P<0,01). У пациентов группы сравнения также выявлено снижение указанного показателя относительно исходного значения на 18% (P<0,01) (см. табл. 1).

У пациентов, находящихся на ПГД, на фоне применения препарата аторвастатин зарегистрировано снижение содержания фибриногена по сравнению с результатами первого обследования на 15,33%

(P<0,05), тогда как в группе сравнения данный показатель практически не изменился в течение периода наблюдения (P<0,05 между изменениями показателя в основной группе и группе сравнения) (табл. 2). Уровень С-реактивного белка изменился в двух обследованных группах несущественно относительно данных фонового обследования, вместе с тем динамика указанного показателя в основной группе и группе сравнения была противоположной. В частности, в основной группе на фоне препарата аторвастатин выявлена тенденция к снижению уровня С-реактивного белка, а в группе сравнения, напротив, к его повышению (P<0,001 между изменениями данного показателя в основной группе и группе сравнения) (см. табл. 2).

Выполненный корреляционный анализ показал, что у пациентов, находящихся на ПГД, в процессе терапии препаратом аторвастатин статистически значимая корреляционная связь существует только между изменениями уровней ЭТ и фибриногена (коэффициент корреляции Кенделла 0,57, Р<0,05) (табл. 3).

У пациентов группы сравнения в течение периода наблюдения не зарегистрировано статистически значимой корреляционной связи между изменениями исследованных показателей состояния эндотелия и острой фазы воспаления (табл. 4).

Обсуждение. Таким образом, у пациентов, находящихся на ПГД (группа сравнения), в течение периода наблюдения (30 суток) отмечается увеличение содержания NO и ЭТ, а также снижение активности vWF относительно результатов первого обследования. Показатели острой фазы воспаления при этом практически не изменяются.

При применении препарата аторвастатин у обследованной категории пациентов происходят изменения показателей состояние эндотелия, аналогичные таковым в группе сравнения. Это согласуется с данными литературы, свидетельствующими о том, что гемодиализ препятствуют эндотелийпротектив-ному эффекту статинов за счет низкомолекулярных уремических токсинов, плохо выводящихся диализом [6]. При этом на фоне изучаемого препарата снижаются показатели острой фазы воспаления, в частности уровень фибриногена (как относительно результатов первого обследования, так и относительно группы сравнения), а также уровень СРБ (относительно группы сравнения). Аналогичные данные

Таблица 1

Динамика показателей состояния эндотелия

Показатель	Этап исследования	Группы обследованных
		основная	сравнения
Содержание оксида азота, мкмоль/л	I обследование	6,29 {5,31; 8,02}	6,29 {5,31; 8,02}
	II обследование	12,52±1,48 P1<0,001	8,89 {5,92; 16,07} P1<0,05
Уровень эндотелина (1-21), фмоль/мл	I обследование	0,70 {0,40; 1,20}	0,70 {0,40; 1,20}
	II обследование	1,52 {1,44; 1,85} P1<0,01	2,02±0,36 P1<0,001
Активность фактора Виллебранда, %	I обследование	161,60±6,07	161,60±6,07
	II обследование	134,10±4,66 P1<0,01	132,00 {122,80; 144,50} P1<0,01

П р и м еч а н и е : данные представлены в виде: средняя арифметическая±стандартная ошибка средней арифметической или медиана {25й; 75-й процентиль}; Р1 – уровень статистической значимости различий по сравнению с результатами I обследования.

Таблица 2

Динамика показателей острой фазы воспаления

Показатель	Этап исследования	Группы обследованных
		основная	сравнения
Фибриноген, г/л	I обследование	4,24±0,11	4,24±0,11
	II обследование	3,59±0,26 P1<0,05; Pс<0,05	4,25±0,24
C-реактивный белок, мг/л	I обследование	40,25 {38,85; 43,83}	40,25 {38,85; 43,83}
	II обследование	39,25 {37,75; 40,48} Pс<0,001	42,23±1,15

П р и м еч а н и е : данные представлены в виде: средняя арифметическая±стандартная ошибка средней арифметической или медиана {25-й; 75-й процентиль}; Р1 – уровень статистической значимости различий по сравнению с результатами I обследования; Рс – по сравнению с изменениями аналогичного показателя в группе сравнения.

Коэффициенты корреляции между изменениями показателей состояния эндотелия и острой фазы воспаления в основной группе пациентов

Таблица 3

Показатель	vWF	ЭТ (1-21)	NO
Фибриноген	-0,19 P>0,05	0,57 P<0,05	-0,54 P>0,05
С-реактивный белок	0,31 P>0,05	-0,57 P>0,05	0,21 P>0,05

Таблица4

Показатель	vWF	ЭТ (1-21)	NO
Фибриноген	0,15 P>0,05	0,28 P>0,05	-0,12 P>0,05
С-реактивный белок	0,48 P>0,05	0,5 P>0,05	0,48 P>0,05

Коэффициенты корреляции между изменениями показателей состояния эндотелия и острой фазы воспаления в группе сравнения

были получены в исследовании «Фарватер» у пациентов с ИБС и гиперлипидемией без патологии почек, получавших препарат аторвастатин, однако при этом была выявлена лишь тенденция к снижению уровня фибриногена в первые 12 недель терапии, причем исходные уровни фибриногена соответствовали нормальным значениям (менее 4 г на литр). Обращает на себя внимание то, что в нашем исследовании исходная концентрация фибриногена выше указанного значения. В литературе же имеются данные о способности статинов существенно снижать именно изначально высокие уровни фибриногена [11], что согласуется с полученными нами данными о статистически значимом снижении указанного показателя при его высоком исходном уровне.

Способность статинов снижать уровни СРБ подтверждена в различных исследованиях, однако у пациентов без патологии почек. На поздних стадиях ХБП и у пациентов, находящихся на ПГД, данные об этом эффекте статинов противоречивы [8].

Как свидетельствуют данные корреляционного анализа, у пациентов, находящихся на ПГД, в процессе терапии препаратом аторвастатин регистрируется корреляционная связь между изменениями уровней ЭТ и фибриногена. Корреляционная связь между двумя этими факторами отмечена и при других патологиях, в частности в остром периоде ишемического инсульта [12]. Доказана способность фибриногена индуцировать продукцию ЭТ эндотелиоцитами [13].

Заключение. В исследовании продемонстрирована способность аторвастатина через 30 дней применения в дозе 20 мг в сутки снижать уровни маркеров воспаления (СРБ и фибриногена) у пациентов, находящихся на ПГД, что подтверждает целесообразность применения статина у обследованной категории больных при наличии признаков воспаления.