Влияние прогностических факторов на показатели выживаемости у больных с несветлоклеточным почечно-клеточным раком

Светлоклеточный метастатический почечноклеточный рак (свПКР) составляет большинство случаев рака почки (70-85 %) [1, 2], в последнее время наблюдается прогресс в разработке системной лекарственной терапии. Однако нмПКР отличается от свмПКР тем, что включает в себя различные гистологические типы, такие как папиллярный, хромофобный, саркоматоидный рак, и число случаев заболевания меньше. Поскольку протоколов системной лекарственной терапии при нмПКР рекомендовано немного, препараты, используемые при свмПКР, применяются и при нмПКР, несмотря на то, что их эффективность хуже [2]. Согласно ретроспективным исследованиям, сунитиниб и темсиролимус рекомендованы при метастатическом нмПКР [3, 4], Однако вследствие небольшого количества исследованных пациентов необходимо накопить больше данных об эффективных препаратах для лекарственной терапии нмПКР [5, 6]. Сообщалось, что ингибиторы иммунных контрольных точек эффективны у пациентов с нмПКР [7]. Предыдущие работы продемонстрировали эффективность ниволумаба при метастатической почечно-клеточной карциноме (мПКР), а также то, что ниволумаб может обеспечить долгосрочные преимущества в показателях выживаемости [8]. В настоящее время в литературе практически нет работ по анализу прогностических факторов у больных нмПКР [9]. В настоящем исследовании мы определили независимые прогностические предикторы для пациентов с нмПКР, статистически значимо влияющие на показатели выживаемости.

Цель исследования – изучение наиболее важных прогностических факторов, влияющих на показатели выживаемости у больных с нмПКР.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 114 пациентов с нмПКР (табл. 1), которым проведено комбинированное лечение на базе Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга с 2006 по 2022 г. Средний возраст больных составил 61,2 года (67 ± 4,8 года). Все пациенты получали системную противоопухолевую терапию. Наиболее часто встречался папиллярный подтип опухоли (40,3 %), низкодифференцированные образования (63,2 %), множественные метастазы (77,2 %) и неблагоприятный прогноз по IMDC (64,9 %).

Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и анализировались с помощью программы Statistica 12 for Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты постановки диагноза до даты последнего наблюдения или смерти. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста; для исключения факторов, не имеющих самостоятельной прогностической значимости, использовали регрессионный анализ Cox. Для определения наличия статистически значимых различий между двумя или более группами по одной независимой переменной использовался однофакторный анализ. Для определения влияния на зависимую переменную нескольких факторов использовался многофакторный анализ. Проведен анализ показателей ОВ у больных с нмПКР в зависимости от клинико-морфологических показателей. Выполнен анализ отношений риска события в определенный момент времени t в одной группе по сравнению с другой группой (Hazar Ratio (HR)).

Результаты

В исследовании преобладали мужчины – 80 (70,9 %) больных. Неблагоприятный прогноз по IMDC отмечен у 74 (64,9 %) пациентов, при этом низкодифференцированные опухоли диагностированы у 72 (63,2 %). Множественные метастазы выявлены у 88 (77,2 %) больных. Эти данные говорят о том, что группа больных нмПКР обладает тяжелой метастатической нагрузкой.

При однофакторном анализе у больных нмПКР выявлено, что негативное влияние на показатели выживаемости оказывали: гистологический подтип опухоли (p<0,001), статус по ECOG (p=0,048), степень дифференцировки опухоли по Fuhrman (p<0,001), количество метастазов (p=0,019), метастазы в печень (p=0,012) и лимфатические узлы (p<0,001), уровень гемоглобина (p<0,001), щелочной фосфатазы (p<0,001), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (p=0,005), тромбоцитов (p<0,001) и СОЭ (p<0,001), а также проведение метастазэктомии (p=0,033). (табл. 1, рис. 2–8).

Медиана ОВ составила 19,2 [95 % ДИ 14,7–24,9] мес. В зависимости от гистологического подтипа опухоли при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при папиллярном, хромофобном и саркоматоидном раке составили 39,7 % [95 % ДИ 27,15–58,18 %] и 11,4 % [95 % ДИ 4,56–28,26 %], 31,2 % [95 % ДИ 15,39–63,45 %] и 18,8 % [95 % ДИ 6,85–51,32 %], 14,3 % [95 % ДИ 7,20–28,36 %] и 6,1 % [95 % ДИ 2,05–18,33 %] соответственно (р=0,00043). При этом медиана ОВ составила 29,5, 23,6 и 10,5 мес соответственно.

В зависимости от статуса ECOG показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при ECOG 0, 1, 2, 3 составили 66,7 % [95 % ДИ 29,95–100,0 %] и 66,7 % [95 % ДИ 29,95–100,0 %], 47,1 % [95 % ДИ 31,15–71,11 %] и 18,8 % [95 % ДИ 7,93–44,67 %], 31,7 % [95 % ДИ 19,9–50,63 %] и 12,3 % [95 % ДИ 5,14–29,63 %], 7,3 % [95 % ДИ 2,46–21,75 %] и 0 % соответственно (p<0,0001). Медиана ОВ при ECOG 0 не достигнута, а при ECOG 1, 2, 3 составила 31,4, 22,9 и 9,7 мес соответственно.

В зависимости от степени диффренцировки по Fuhrman при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при G1, 2, 3 составили 40,0 % [95 % ДИ 13,67–100,0 %] и 40,0 % [95 % ДИ 13,67–100,0 %, 95 % ДИ], 36,2 % [95 % ДИ 22,47–58,4 %] и 15,1 % [95 % ДИ 5,88– 38,8 %], 21,3 % [95 % ДИ 13,6–33,3 %] и 5,7 %

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. Overall survival of patients with non-clear cell RCC.

Note: created by the authors

Рис. 2. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости гистологического подтипа опухоли. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2: Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on tumor histological subtype.

Note: created by the authors

	Т Характеристика больных нмПКР patient characteristics		аблица 1/table 1
Характеристика/ Characteristics	Количество больных/ Number of patients (n=114)	Характеристика/ Characteristics	Количество больных/ Number of patients (n=114)
Пол/Gender		Прогноз по IMDC/IMDC prognosis
Муж/Male	80 (70,2 %)	Благоприятный/Favorable	9 (7,9 %)
Жен/Fem	34 (29,8 %)	Промежуточный/Intermediate	31 (27,2 %)
Возраст, лет/Age, years		Неблагоприятный/Poor	74 (64,9 %)
18–44	11 (9,6 %)	Локализация метастазов/Location of metastases
45–59	32 (28,1 %)	Кости/Bones	38 (33,3 %)
60–74	58 (50,9 %)	Легкие/Lungs	66 (57,9 %)
≥75	13 (11,4 %)	Печень/Liver	23 (20,2 %)
Статус по шкале ECOG/ECOG status		Лимфатические узлы/Lymph nodes	47 (41,2 %)
0	3 (2,6 %)	Предыдущая нефрэктомия/ Prior nephrectomy	99 (86,8 %)
1	30 (26,3 %)
		Гемоглобин/Hemoglobin
2	40 (35,1 %)
		Норма/Normal	73 (64 %)
3	41 (36 %)
		<нижняя граница нормы/
Локализация первичной опухоли/ Localization of the primary tumor			41 (36 %)
		Тромбоциты/Platelets
Справа /Right	54 (47,4 %)
		Норма/Normal	70 (61,4 %)
Слева/Left	55 (48,2 %)
		>верхняя граница нормы/ upper limit of normal
Двустороннее/Bilateral	5 (4,4 %)		24 (21,1 %)
Гистологический подтип опухоли/ Histologic subtype of tumor
		< нижняя граница нормы/ lower limit of normal	20 (17,5 %)
Папиллярный/Papillary	46 (40,3 %)
		ЛДГ/LDH
Хромофобный /Chromophobic	19 (16,7 %)
		Норма/Normal	76 (66,7 %)
Саркоматоидный /Sarcomotoid	49 (43 %)
		>верхняя граница нормы/ >upper limit of normal
Степень дифференцировки/Differentiation grade			38 (33,3 %)
G1	6 (5,2 %)
		Щелочная фосфатаза/Alkaline phosphatase
G2	36 (31,6 %)
		Норма/Normal	70 (61,4 %)
G3	72 (63,2 %)
		>верхняя граница нормы/ >upper limit of normal
Количество метастазов/Number of metastases			44 (38,6 %)
Солитарный /Solitary	8 (7 %)
		СОЭ/ESR
Единичные/Single	18 (15,8 %)	Норма/Normal	38 (33,3 %)
Множественные/Multiple	88 (77,2 %)
		>верхняя граница нормы / >upper limit of normal
Тип метастазов/Type of metastases			76 (66,7 %)
Синхронные/Synchronous	65 (57,0 %)	Метастазэктомия/Metastasectomy	13 (11,4 %)
Метахронные/Metachronous	49 (43,0 %)	Лучевая терапия/Radiation therapy	13 (11,4 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Рис. 3. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от статуса ECOG (а) и степени диффренци-ровки опухоли по Fuhrman (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on ECOG status (a) and Fuhrman tumor diffraction grade (b). Note: created by the authors

Рис. 4. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от количества метастазов (а) и уровня гемоглобина (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on the number of metastases (a) and hemoglobin level (b). Note: created by the authors

Рис. 5. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от наличия метастазов в печень (а) и лимфатические узлы (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on the presence of liver (a) and lymph node (b) metastases. Note: created by the authors

Рис. 6. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от уровня щелочной фосфатазы (а) и ЛДГ (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 6. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on the level of alkaline phosphatase (a) and LDH (b).

Note: created by the authors

Рис. 7. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от уровня СОЭ (а) и тромбоцитов (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 7. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on COE (a) and platelet count (b). Note: created by the authors

Рис. 8. Общая выживаемость пациентов с несветлоклеточным ПКР в зависимости от выполнения метастазэктомии. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 8. Overall survival in patients with non-clear cell RCC depending on metastasectomy. Note: created by the authors

[95 % ДИ 1,0–40,7 %] соответственно (p=0,01), при этом медиана ОВ – 22,4 и 12,0 мес.

В зависимости от наличия или отсутствия метастазов в лимфатические узлы при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 28,2 % [95 % ДИ 18,9–42,28 %] и 15,1 % [95 % ДИ 8,1–28,06 %], 25,1 % [95 % ДИ 15,1–41,7 %] и 2,9 % [95 % ДИ 0,4–18,81 %] соответственно (p=0,018), медиана ОВ – 22,7 и 13,9 мес соответственно.

В зависимости от уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при ЩФ в норме и повышении составили 38,5 % [95 % ДИ 28,2–52,5 %] и 6,9 % [95 % ДИ 9,6–30,0 %], 10,0 % [95 % ДИ 4,0–25,0 %] и 0 % соответственно (p<0,0001), медиана ОВ – 26,4 и 13,9 мес соответственно.

В зависимости от уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при ЛДГ в норме и повышении составили 35,11 % [95 %

Таблица 2/table 2

Факторы прогноза общей выживаемости больных несветлоклеточным ПКР (однофакторный и многофакторный анализ)*

prognostic factors for overall survival of patients with non-clear cell Rcc(univariate and multivariate analysis)*

Фактор/Factor	Отношение рисков (95 % доверительный интервал)/ Hazard rario (95 % confidence interval)
	Однофакторный анализ/ Univariate test	Многофакторный анализ/ Multivariate test
Возраст, лет/Age, years
18–44	–	–
45–59	1,22 (0,57–2,62, p=0,616)	1,89 (0,71–5,03, p=0,201)
60–74	1,24 (0,61–2,52, p=0,557)	2,46 (0,97–6,22, p=0,057)
≥75	1,43 (0,61–3,35, p=0,412)	3,17 (1,05–9,60, p=0,041)
Статус по шкале ECOG/ECOG status
0	–	–
1	3,07 (0,41–22,97, p=0,274)	1,28 (0,13–12,43, p=0,832)
2	4,42 (0,60–32,63, p=0,146)	1,76 (0,18–16,90, p=0,623)
3	12,79 (1,71–95,56, p=0,013)	4,20 (0,42–41,94, p=0,222)
Гистологический подтип опухоли/Histologic subtype of tumor
Папиллярный/Papillary	–	–
Хромофобный/Chromophobic	1,14 (0,63–2,04, p=0,671)	1,62 (0,86–3,06, p=0,139)
Саркоматоидный/Sarcomotoid	2,24 (1,45–3,45, p<0,001)	1,91 (1,13–3,22, p=0,015)
Степень дифференцировки/Differentiation grade
G1	–	–
G2	1,59 (0,55–4,65, p=0,393)	0,46 (0,09–2,42, p=0,360)
G3	2,82 (1,01–7,86, p=0,048)	0,47 (0,09–2,54, p=0,382)
Тип метастазов/Type of metastases
Синхронные/Synchronous	–	–
Метахронные/Metachronous	0,73 (0,49–1,09, p=0,121)	1,85 (1,00–3,40, p=0,04)
Количество метастазов/Number of metastases
Солитарный /Solitary	–	–
Единичные/Single	1,40 (0,55–3,54, p=0,478)	0,66 (0,19–2,31, p=0,514)
Множественные/Multiple	4,53 (1,89–10,85, p=0,001)	1,58 (0,39–6,43, p=0,521)
Метастазы в печень/Liver metastases
Нет/Present	–	–
Есть/Absent	1,87 (1,15–3,05, p=0,012)	2,89 (1,27–6,55, p=0,011 )
Метастазы в лимфатические узлы/Lymph nodes metastases
Нет/Present	–	–
Есть/Absent	1,62 (1,08–2,42, p=0,019)	1,94 (1,08–3,49, p=0,026)
Гемоглобин/Hemoglobin	3,68 (2,39–5,66, p<0,001)	3,13 (1,58–6,23, p=0,001)
ЩФ/ALP	2,46 (1,61–3,76, p<0,001)	1,55 (0,84–2,88, p=0,161)
ЛДГ/LDH	1,80 (1,19–2,72, p=0,005)	1,13 (0,60–2,11, p=0,709)
СОЭ/ESR	2,22 (1,44–3,44, p<0,001)	1,43 (0,74–2,75, p=0,283)
Тромбоциты/Platelets	2,92 (1,79–4,76, p<0,001) 2,22 (1,27–3,88, p=0,005)	0,96 (0,42–2,20, p=0,920) 0,98 (0,47–2,02, p=0,951)

Метастазэктомия/Metastasectomy               0,48 (0,25–0,94, p=0,033)              0,48 (0,21–1,12, p=0,089)

Примечания: * – приведены только факторы, которые продемонстрировали прогностическую значимость; таблица составлена авторами.

Notes: * – shows only factors that have demonstrated prognostic significance; created by the authors.

[95 % ДИ 2,19–14,7 %] соответственно (p=0,008), при этом медиана ОВ – 26,4, 30,4 и 12,7 мес соответственно (рис. 3).

В зависимости от степени диффренцировки по Fuhrman при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при солитарных, единичных и множественных метастазах составили 62,5 % [95 % ДИ 36,54–100,0 %] и 50,0 % [95 % ДИ 25,0–99,98 %], 43,9 % [95 % ДИ 25,24–76,42 %] и 36,6 % [95 % ДИ 18,93–70,77 %], 20,7 % [95 % ДИ 13,47–31,66 %] и 0 % соответственно (p<0,0001), при этом медиана ОВ – 56,3, 26,4 и 14,2 мес соответственно.

В зависимости от уровня гемоглобина при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при гемоглобине в норме и анемии составили 41,08 % [95 % ДИ 30,7–55,0 %] и 16,5 % [95 % ДИ 9,3–29,4 %], 4,76 % [95 % ДИ 1,2–18,4 %] и 0 % соответственно (p<0,0001), при этом медиана ОВ – 26,9 и 10,5 мес соответственно.

В зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печень при сравнении кривых Каплана– Майера показатели 3- и 5-летней ОВ составили 31,5 % [95 % ДИ 23,0–43,2 %] и 10,8 % [95 % ДИ 5,7–20,5 %], 6,5 % [95 % ДИ 1,0–40,7 %] и 6,5 %

ДИ 25,5–48,4 %] и 12,1 % [95 % ДИ 6,2–23,7 %], 11,8 % [95 % ДИ 4,8–29,1 %] и 5,9 % [95 % ДИ 1,6–22,4 %] соответственно (p=0,0048), медиана ОВ – 24,9 и 13,9 мес соответственно.

В зависимости от уровня СОЭ при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при нормальных и повышенных показателях СОЭ составили 48,1 % [95 % ДИ 33,93–68,1] и 19,8 % [95 % ДИ 9,87–39,8 %], 17,0 % [95 % ДИ 10,14–28,7 %] и 5,1 % [95 % ДИ 1,74–15,1 %] соответственно (p=0,00024), медиана ОВ – 30,4 и 13,9 мес соответственно.

В зависимости от уровня тромбоцитов показатели 3- и 5-летней выживаемости при нормальных, повышенных и сниженных показателях составили 38,7 % [95 % ДИ 28,25–52,9 %] и 15,8 % [95 % ДИ 8,75–28,6 %], 3,8 % [95 % ДИ 0,56–26,3 %] и 0 %, 21,1 % [95 % ДИ 8,81–50,3 %] и 0 % соответственно (p<0,0001), медиана ОВ – 25,4, 11,2 и 7,6 мес соответственно.

В зависимости от проведения метастазэктомии при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при выполнении или невыполнении данной циторедуктивной операции составили 25,41 % [95 % ДИ 17,9–36,0 %] и 7,92 % [95 % ДИ 3,8–16,6 %], 41,67 % [95 % ДИ 21,3–81,4 %] и 25,0 % [95 % ДИ 9,4–66,6 %] соответственно (p=0,029), при этом медиана ОВ – 32,8 и 18,4 мес соответственно.

При многофакторном анализе возраст старше 75 лет [ОР=3,17 (95 % ДИ 1,05–9,60], гистологический подтип опухоли [ОР=1,91 (95 % ДИ 1,13–3,22], тип метастазов [ОР=1,85 (95 % ДИ 1,00–3,40], метастазы в печень [ОР=2,89 (95 % ДИ 1,27–6,55] и лимфатические узлы [ОР=1,94 (95 % ДИ 1,08– 3,49] и уровень гемоглобина [ОР=3,13 (95 % ДИ 1,58–6,23)] были дополнительными факторами, оказывающими независимое отрицательное влияние на показатели ОВ у пациентов с нмПКР (табл. 2).

Обсуждение

Несмотря на то, что в последнее десятилетие возможности лечения свПКР значительно расширились, данные об эффективности такого лечения у пациентов с несвПКР немногочисленны [10, 11]. В исследовании II фазы изучалась эффективность комбинации кабозантиниб и ниволумаба у пациентов с нмПКР [12]. В другом исследовании, PAPMET 2, изучалась комбинация кабозантиниб + + атезолизумаб в сравнении с кабозантинибом в монорежиме у пациентов с метастатическим папиллярным ПКР [13]. Наше исследование в реальной клинической практике позволило выявить