Влияние производителя противотуберкулёзных препаратов на частоту развития нежелательных явлений

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 615.065:616-002.5                           

Туберкулёз (ТБ) по-прежнему остаётся одной из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения

(ВОЗ), в 2023 году туберкулёз был диагностирован у более чем 10,6 млн человек, при этом около 1,3 млн случаев завершились летально [1, 2].

Важным аспектом в лечении туберкулёза является безопасность и переносимость противотуберкулёзной терапии, особенно на фоне увеличения доли лекарственно-устойчивых форм заболевания [3].

Противотуберкулёзные препараты (ПТП), особенно при длительном и комбинированном применении, часто вызывают широкий спектр НЯ, которые могут стать причиной снижения приверженности лечению, временной или полной отмены терапии, а также ухудшения прогноза заболевания [4].

Кроме того, значительную роль в профиле безопасности лекарственных средств играет производитель, что связано с различиями в качестве сырья, технологиях производства, контроле качества, а также биоэквивалентности дженериков по сравнению с оригинальными препаратами [5-8].

В последние годы на фармацевтическом рынке наблюдается активное использование дженериков, выпускаемые различными производителями с развивающейся экономикой, которые, могут обладать различным профилем безопасности. Это обусловлено их доступностью и включением в государственные программы лечения туберкулёза. Однако, как показывают данные фармаконадзора, препараты разных производителей могут демонстрировать различную частоту и тяжесть побочных эффектов [9-12].

Таким образом, систематический мониторинг сообщений о НЯ, связанных с применением ПТП разных производителей, является актуальной задачей для оптимизации схем лечения, повышения безопасности терапии и рационального выбора препаратов.

Цель настоящего исследования — проанализировать частоту и структуру НЯ, зарегистрированных при применении ПТП различных производителей, с учётом возможной причинно-следственной связи в соответствии с классификацией ВОЗ.

Материалы и методы исследования

В ходе ретроспективного анализа изучены карт-извещений о НЯ, поступившие в отдел фармаконадзора и рекламы департамента лекарственных средств и медицинских изделий министерства здравоохранения Кыргызской Республики ( ДЛС и МИ МЗКР) в период с января 2023 года по декабрь 2024 года. Всего было принято в обработку 1152 карты, касающиеся применения ПТП. Для оценки причинно-следственной связи между применением лекарственного средства и развитием НЯ использована классификация ВОЗ (WHO-UMC). В условиях отсутствия полной клинической информации и результатов лабораторной верификации сообщения были отнесены преимущественно к категориям возможной (Possible) и условной (Conditional/Unclassified) связи.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения Excel 365 и SPSS Statistics 26.0.

Критерии включения: сообщения о НЯ, связанных с применением ПТП у пациентов, получающих лечение в рамках государственной программы противотуберкулёзной помощи; указание производителя препарата в извещении.

Критерии исключения: карты-извещения с неполными данными.

Результаты исследования

В исследовании представлены данные о частоте НЯ, ассоциированных с препаратами различных производителей. Лидирующее место занимает российская компания АО «Фармасинтез», на препараты которой приходится 48% всех зарегистрированных НЯ. Это возможно связано как объёмами поставок и широким применением в рамках государственной программы лечения туберкулёза, так и характеристиками производственного процесса.

На втором месте находится индийская компания Hetero Labs Limited (15,3%), далее следуют Rhydburg Pharmaceuticals Ltd (12,7%) и Macleods Pharmaceuticals LTD (7,5%), что свидетельствует о значительной поставке ПТП индийских производителей в фармацевтический рынок. Общий вклад производителей из Индии составляет более 40%, что подчёркивает необходимость особого внимания к качеству и биоэквивалентности индийских дженериков. Компании из Европы и других стран (Novartis — Швейцария, Catalent — Германия, Janssen — Бельгия, DONG-A ST — Китай) демонстрируют существенно более низкие показатели побочных реакций. Однако низкий процент может отражать не только лучшую переносимость, но и меньшие объёмы применения этих препаратов в выборке (Рисунок).

Рисунок. Распределение побочных реакций по производителям ПТП

Согласно полученным данным, общее количество зарегистрированных случаев НЯ при применении бедаквилина (Sirturo) составило 93 случая. Наибольшее количество осложнений зафиксировано у пациентов, получавших препарат, произведённый компанией Recipharm Pharmaservices Private Limited (Индия). На долю данного производителя приходится 83 случаев НЯ, что составляет 89,2% от общего числа зарегистрированных НЯ на данный препарат, что может свидетельствовать о более высокой общей частоте нежелательных явлений по сравнению с другими производителями. После применения Бедаквилина (Sirturo), произведенного Janssen Pharmaceutical N.V. (Бельгия), было зафиксировано 10 случаев НЯ, что составляет 10,8%. Установление достоверной причинной связи невозможно из-за отсутствия полной информации, поэтому сообщения классифицируются как возможные (Possible) .

В результате проведённого анализа частоты НЯ при применении циклосерина (Кансамин) свидетельствуют о наличии существенных различий в зависимости от производителя препарата. Препарат производства Macleods Pharmaceuticals Ltd. (Индия) оказался ассоциирован с наибольшим числом неблагоприятных реакций — 76,1% (n=51) от общего числа зарегистрированных случаев. Это может указывать на менее благоприятный профиль безопасности по сравнению с препаратами других производителей.

В то же время препараты, произведённые АО «Фармасинтез» (Россия) и DONG-A ST (Китай), демонстрировали значительно меньшую частоту НЯ — 15% (n=10) и 8,9% (n=6) соответственно. Учитывая разницу в частоте, возможно наличие вариабельности профиля безопасности, однако без фармакокинетической и лабораторной информации связь оценивается как условная (Conditional).

Общее число зарегистрированных случаев НЯ при применении клофазимина (Лапреме) составило 76. Наибольшее количество осложнений было связано с применением оригинального препарата, произведённого компанией Novartis Pharma AG (Швейцария) — 54 случаев (71%). Несмотря на высокий процент, это возможно обусловлено большей распространённостью клинического применения данного препарата. Второе место по частоте НЯ занял препарат производства Catalent Germany Eberbach GmbH (Германия), с 18 зарегистрированными случаями (23,7%). Наименьшее количество НЯ отмечено при применении Клофазимина, произведённого Macleods Pharmaceuticals Ltd. (Индия) — 4 случая (5,3%). Несмотря на высокую частоту НЯ у оригинального препарата, это может отражать масштаб его применения. Связь оценивается как возможная .

С применением линезолида было зарегистрировано 214 случаев НЯ, поступивших от различных производителей. Существенное большинство осложнений — 205 случаев (95,8%) — зарегистрировано у пациентов, получавших препарат, произведённый компанией Hetero Labs Limited (Индия). Продукция других производителей была представлена меньшим количеством зарегистрированных побочных эффектов. Так, препарат Macleods pharmaceuticals LTD (Индия) ассоциировался с 4 случаями (1,9%), АО «Фармасинтез» (Россия) — с 3 случаями (1,4%), а препарат производства Macro Labs PVT LTD (Индия) — с 2 случаями (0,9%). Преобладание сообщений по Hetero Labs требует дополнительной оценки профиля безопасности, однако причинная связь классифицируется как возможная.

В ходе анализа было зарегистрировано 65 случаев НЯ, связанных с применением пиразинамида, различного производства. Препарат, произведённый АО «Фармасинтез» (Россия), составил подавляющее большинство зарегистрированных реакций — 57 случаев (87,7%).

Препараты других производителей встречались значительно реже. В частности, на продукцию Macleods pharmaceuticals LTD (Индия) приходилось 5 случаев (7,7%), на Oxalis Labs (Индия) — 2 случая (3,1%), и только 1 случай (1,5%) был зарегистрирован при применении препарата Plethiko Pharmaceuticals Limited (Индия, Montozin 500). Связь между препаратом и НЯ может быть возможной, требует фармаконадзорной верификации.

По результатам анализа было зарегистрировано 193 случая НЯ, связанных с применением левофлоксацина. Наибольшее число реакций — 171 случай (88,6%) — связано с приёмом препарата, произведённого Rhydburg Pharmaceuticals Ltd (Индия). Препарат от Macleods Pharmaceuticals LTD (Индия) ассоциировался с 15 случаями (7,8%), продукция АО «Фармасинтез» (Россия, Иркутск) — с 5 случаями (2,5%), а MICRO LABS LIMITED (Индия) — с 2 случаями (1,1%). Высокий процент сообщений по одному производителю требует внимания, но причинная связь остаётся неподтверждённой (Conditional) .

В отношении моксифлоксацина общее число зафиксированных НЯ составило 30 случаев. Препарат Macleods Pharmaceuticals LTD (Индия) показал наибольшую долю зарегистрированных реакций — 22 случая (73%), препарат MSN Laboratories Private Limited

(Индия, торговое наименование «Стаксом») — 6 случаев (20%), и Salus Pharmaceuticals (Индия, «Аквамокс») — 2 случая (7%). Сообщения носят характер возможных, с необходимостью дальнейшего фармаконадзора.

Эти данные подчёркивают необходимость систематического мониторинга переносимости фторхинолонов разных производителей, особенно с учётом их широкого применения в схемах лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью.

Среди зарегистрированных НЯ, связанных с препаратами российского производства (АО «Фармасинтез»), наибольшее число случаев было связано с комбинированным противотуберкулёзным препаратом протуб 4 — 440 зарегистрированных НЯ. Применение протуб 2 сопровождалось 22 случаями НЯ. Кроме того, НЯ были зафиксированы при использовании монопрепаратов: рифампицина — 72 случая, изониазида — 27 случаев, и этамбутола — 48 случаев. Эти данные позволяют предположить возможное накопление токсичности при комбинированной терапии, а также подчёркивают значимость оценки безопасности как фиксированных комбинаций, так и отдельных действующих веществ при их назначении в рамках схем стандартного лечения туберкулёза. Однако без клинической экспертизы причинная связь с компонентами схемы остаётся возможной .

Выводы

• 1.    Выраженные различия в частоте НЯ установлены между ПТП различных производителей — как оригинальных, так и дженериковых.

• 2.    Наибольшее количество сообщений о НЯ зарегистрировано на препараты компании АО «Фармасинтез» (Россия), что требует дальнейшего анализа в контексте как объёмов применения, так и производственного контроля.

• 3.    Индийские производители (Hetero, Macleods, Rhydburg и др.) составляют значительную долю зарегистрированных НЯ, что подчёркивает необходимость строгого контроля качества при импорте и применении их продукции.

• 4.    Наименьшая частота НЯ зафиксирована при применении бедаквилина Sirturo (Janssen, Бельгия), что может свидетельствовать о более высоком профиле безопасности оригинального препарата по сравнению с дженериками.

• 5.    Различия в частоте НЯ между производителями могут быть обусловлены: особенностями технологических процессов, качеством субстанций, соответствием стандартам GMP, составом вспомогательных веществ и биодоступностью лекарственных форм.

• 6.    Эти данные могут быть полезны при оптимизации схем лечения, выборе препаратов и разработке национальных клинических рекомендаций.

Заключение

Анализ представленных данных подчёркивает значительное влияние производителя на частоту и профиль НЯ при применении ПТП, особенно в условиях масштабного использования дженериков в государственных программах. Полученные результаты указывают на необходимость пересмотра подходов к фармаконадзору и лекарственному обеспечению: от усиления пострегистрационного контроля до внедрения требований по обязательному указанию производителя в системе регистрации побочных реакций. Выявленная вариабельность в переносимости препаратов от различных производителей требует более глубокого клинико-фармакологического изучения, включая оценку биоэквивалентности, качества сырья и соблюдения стандартов GMP. Особенно актуальным становится проведение независимых многоцентровых наблюдательных и контролируемых исследований для подтверждения безопасности и эффективности дженериков, используемых в лечении туберкулёза, в том числе форм с множественной лекарственной устойчивостью. Таким образом, для повышения качества лечения и снижения риска развития НЯ необходим системный подход к обеспечению лекарственной безопасности: чёткие критерии отбора поставщиков, приоритет оригинальных и доказано эквивалентных дженериков, а также развитие культуры ответственного фармаконадзора, ориентированного на пациента.