Влияние различных вариантов сахароснижающей терапии на показатели воспаления у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения

• ¹ Введение. В современной литературе встречаются данные о прогнозируемом росте заболеваемости сахарным диабетом (до 5,3 млн человек к 2030 г.). В последнее время все больше работ посвящено исследованиям патологических изменений, выявленных при сахарном диабете. Основное внимание уделяется патологическим изменениям сердца, сосудов, почек. Гастроэнтерологические аспекты заболевания изучены значительно хуже. Согласно данным исследователей наиболее часто пациенты с сахарным диабетом обращаются к специалистам в связи с различными диспепсическими расстройствами. По сведениям специалистов, частота гастродуоденальных расстройств при сахарном диабете достигает почти 80% случаев, а встречаемость органических изменений приближается к 40% [1]. Нередко указанные заболевания, протекающие на фоне сахарного диабета 2-го типа, значительно осложняют течение и лечение сахарного диабета [2, 3].

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) лидирует в странах с высокой распространенностью ожирения. Ожирение играет важнейшую роль в патогенезе различных желудочно-кишечных заболеваний, в том числе ГЭРБ [4, 5]. Во многих эпидемиологических исследованиях показана коррелятивная связь между ожирением и ГЭРБ: высокий индекс массы тела (ИМТ) ассоциируется с повышением риска ГЭРБ [4].

Некоторые исследования свидетельствуют о том, что висцеральный жир метаболически более активен и способен вырабатывать ряд биологически активных веществ, весомое значение среди которых принадлежит лептину [6, 7]. Именно мезентериальные адипоциты, являющиеся основным компонентом висцерального абдоминального жира, эндокринологически более активны по сравнению с подкожным жиром. Некоторые авторы отмечают тот факт, что хронический воспалительный процесс, протекающий в висцеральной жировой ткани, сопровождается повышением содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6) [5, 6]. У больных ожирением также повышается уровень С-реактивного белка, что наряду с продукцией цитокинов дает основание отнести это заболевание к воспалительным [6, 8].

Цель : оценить влияние различных видов сахароснижающей терапии на уровень лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа, а также на индекс массы тела.

индекса DeMeester. Возраст больных всех групп, а также практически здоровых добровольцев: от 30 до 60 лет. Среди пациентов было 78 мужчин и 122 женщины; средний возраст всех больных 55,7±6,8 года; здоровые добровольцы представлены 30 женщинами и 20 мужчинами; средний возраст добровольцев 48,1±2,9 года.

Группа I состояла из 50 пациентов (18 мужчин и 32 женщин, средний возраст 54,6±2,7 года), страдающих сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением разной тяжести и ГЭРБ. Лечение сахарного диабета в данной группе проводили с помощью перорального приема метформина в дозе 2000 мг в сутки. Группу II составили 50 пациентов (31 женщина и 19 мужчин, средний возраст 56,2±2,8 года), страдающих сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением разной тяжести и ГЭРБ. Пациенты данной группы для коррекции уровня гликемии принимали агонисты глюкагоноподобного пептида (аГПП-1), эксенатид по 5 мг два раза в сутки подкожно. Группу III составили 50 пациентов (30 женщин и 20 мужчин, средний возраст 42,3±2,1 года), страдающих ожирением разной тяжести и ГЭРБ. Группу сравнения (IV) составили 50 пациентов (29 женщин, 21 мужчина, средний возраст 43,6±2,18 года) с ГЭРБ без избыточной массы тела и сопутствующей патологии. В группу контроля (V) вошли 50 практически здоровых добровольцев (20 мужчин и 30 женщин, средний возраст 48,1±2,9 года). В качестве антисекреторного препарата для лечения ГЭРБ у исследуемых лиц использовали препарат группы ингибиторов протоновой помпы: омепразол в дозе по 20 мг два раза в день.

Лабораторные анализы выполняли на автоматизированных гематологическом (Ruby), иммунохими-ческом (Architect 2000) и биохимическом (Architect 4000) анализаторах (Abbott, США) с помощью оригинальных реагентов и по стандартизованным методикам с обязательным еженедельным проведением контролей и ежемесячной постановкой калибраторов.

Автоматизированную статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6, а также, с целью дублирования и расчета параллельных значений, при помощи актуального пакета прикладных программ Excel (лицензия № 1e69b3ee-da97-u21f-bed5-abcce247d64e) для Windows (лицензия № 00346-ОЕМ-8949714– 96117, с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs). Если сравниваемые совокупности не связанных между собой выборок не подчинялись закону нормального распределения, то для их сравнения использовали критерий Манна — Уитни. При статистическом сравнении двух связанных между собой выборок использовали критерий Вилкоксона. Критический уровень достоверной значимости анализируемых статистических гипотез в проведенном исследовании принимали за значение менее 0,05, так как именно при таком уровне вероятность различия между исследуемыми параметрами составляла более 95%.

Таблица 1

Общая клиническая характеристика исследуемых групп

Показатель	Группа I, n=50	Группа II, n=50	Группа III, n=50	Группа IV, n=50	Группа V, n=50
Стаж сахарного диабета, лет, M ± m	2,3±0,4	2,7±0,5	-	-	-
ИМТ, кг/м2, M ± m	39,9±2,0	37,8±1,89	38,9±1,95	19,1±1,7	20,4±1,78
Уровень гликемии, ммоль/л, M ± m	5,2±0,4	5,8±0,4	4,6±0,5	4,3±0,7	4,5±0,6
Частота встречаемости патологии сердечно-сосудистой системы, абс.(%)	22 (44,0%)	20 (40,0%)	23 (46,0%)	22 (44,0%)	20 (40,0%)
Частота встречаемости осложнений сахарного диабета, абс. (%)	8 (16,0%)	7 (14,0%)	-	-	-

Таблица 2

Оценка показателей лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа до лечения (M±m)

Показатель	Группа I, n=50	Группа II, n=50	Группа III, n=50	Группа IV, n=50	Группа V, n=50
Лептин, нг/мл	47,8±2,39*1,2	48,3±2,42*1,2	34,72±2,12*1	10,8±1,54	11,1±1,72
Интерлейкин-6, пг/мл	11,8±0,59*1	12,2±0,61*1	11,06±0,75*1	4,81±0,33*	2,12±0,25
Фактор некроза опухоли-альфа, пг/мл	14,6±0,73*1	14,9±0,75*1	14,4±0,69*1	5,94±0,34	5,7±0,34
С-реактивный белок, мг/л	9,6±0,48*1	9,7±0,49*1	9,65±0,58*1	3,74±0,21	3,56±0,26

П р и м еч а н и е : * — статистически значимые различия при сравнении c группой контроля (р<0,05); 1 — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ и ожирением (I, II, III исследуемые группы) в сравнении с пациентами, не имеющими ожирения (группа IV) (р<0,05); 2 — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ и ожирением на фоне сахарного диабета 2-го типа (I, II исследуемые группы) в сравнении с пациентами с ГЭРБ и ожирением (группа III) (р<0,05).

Результаты. Общая клиническая характеристика исследуемых групп содержится в табл. 1.

Относя ожирение к воспалительным заболеваниям, а также принимая во внимание метаболическую активность висцерального жира, в ходе нашего исследования сочли целесообразным оценить показатели лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа. До лечения в исследуемых группах имелись определенные особенности, представленные в табл. 2.

Таким образом, отмечается значительное повышение уровня представленных показателей у пациентов с ГЭРБ и ожирением. В частности, при оценке уровня лептина установлено значительное повышение данного показателя у пациентов I и II исследуемых групп (пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, ГЭРБ и ожирением) (47,8±2,39 и 48,3±2,42 нг/мл соответственно), что значительно выше, чем в группе III пациентов (ГЭРБ на фоне ожирения), где уровень показателя составил 34,72±2,12 нг/мл (р<0,05). В то же время группы пациентов с ожирением (I, II, III исследуемые группы) характеризовались достоверным повышением уровня лептина при сравнении с пациентами с ГЭРБ, без ожирения 10,8±1,54 нг/мл (р<0,05). При этом, оценивая уровень лептина в группе контроля, не выявлили статистически значимых различий при сравнении с группой IV (ГЭРБ без ожирения), а показатель составил 11,1±1,72 и 10,8±1,54 нг/мл соответственно (р>0,05). В результате зафиксировано значительное повышение уровня лептина у пациентов с ожирением. Вместе с тем необходимо отметить, что наличие сахарного диабета 2-го типа способствовало значительному повышению уровня лептина у пациентов с ГЭРБ на фоне ожирения.

При исследовании уровня провоспалительного цитокина — интерлейкина-6 зарегистрировано значительное повышение показателя во всех иссле- дуемых группах в сравнении с группой контроля. В частности, в группах пациентов с ГЭРБ, ожирением и сахарным диабетом 2-го типа уровень показателя составил: 11,8 ±0,59 пг/мл (группа I), 12,2±0,61 пг/мл (группа II), 11,06±0,75 пг/мл (группа III), 4,81±0,33±0,75 пг/мл (группа IV), что значительно превышало средний показатель контрольной группы: 2,12±0,25 пг/мл (р<0,05). Кроме того, стоит отметить значительное повышение показателя при сравнении групп пациентов с ожирением (I, II, III исследуемые группы) с группой пациентов с ГЭРБ без ожирения (р<0,05).

Уровень С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-альфа также оказался значительно выше среди пациентов, ГЭРБ у которых протекала на фоне ожирения, независимо от наличия сахарного диабета 2-го типа. Так, уровень фактора некроза опухоли-альфа в I, II, III исследуемых группах составил 14,6±0,73, 14,9±0,75 и 14,4±0,69 пг/мл соответственно, что значительно превышало уровень показателя в группе пациентов с ГЭРБ без ожирения (5,94±0,34 пг/мл) и группе контроля (5,7±0,34 пг/мл) (р<0,05). Подобная тенденция сохранялась и в отношении С-реактивного белка, средний уровень которого в I, II, III исследуемых группах составил 9,6±0,48, 9,7±0,49 и 9,65±0,58 мг/л соответственно, в группе пациентов с ГЭРБ без ожирения (3,74±0,21 мг/л) и группе контроля (3,56±0,26 мг/л) (р<0,05).

Таким образом, в ходе нашего исследования выявлено повышение уровня маркеров воспаления у пациентов с ГЭРБ и ожирением, а следовательно, воспалительный процесс, сопровождающий ГЭРБ, может протекать более активно и в ряде случаев не купироваться стандартной терапией. В то же время ГЭРБ является воспалительным процессом, поэтому может повышаться уровень ряда маркеров воспаления, в связи с чем в ходе исследования отмечено достоверное повышение уровня маркера в

Показатели I и II исследуемых групп через 6 месяцев после начала терапии (M±m)

Примечание: * — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ на фоне ожирения и сахарного диабета 2-го типа в зависимости от терапии метформином (группа I) и эксенатидом (группа II) (р<0,05)

группе пациентов с ГЭРБ без ожирения в сравнении с условно здоровыми лицами.

В ходе исследования установлено, что в группах пациентов с ожирением и ГЭРБ отмечена положительная умеренная корреляция уровня лептина, интерлейкина 6 и С-реактивного белка с показателем индекса массы тела (ИМТ): пациенты с ожирением 2-й и 3-й степени имели более высокие значения исследуемых показателей (r=0,49, p<0,05).

В результате оценки показателей через 6 месяцев после начала проводимой терапии получены сведения, согласно которым более выраженный эффект от терапии оказался в группе пациентов ГЭРБ на фоне ожирения и сахарного диабета 2-го типа с использованием эксенатида (рисунок, табл. 3).

Через 6 месяцев после начала лечения, оценивая ИМТ в исследуемых группах, обнаружили статистически значимое снижение при сравнении I и II исследуемых групп (39,9±2,0 и 37,8±1,89 соответственно) (р<0,05). Исходя из полученных данных, можно свидетельствовать о более выраженном эффекте эксенатида у пациентов с ГЭРБ на фоне сахарного диабета 2-го типа и ожирения, что может быть связано с механизмом действия препарата.

Оценивая уровень лептина, необходимо отметить более выраженный эффект в группе пациентов с ГЭРБ, ожирением и сахарным диабетом 2-го типа с использованием эксенатида. При этом уровень данного показателя в исследуемой группе I составил 47,2±2,36 нг/мл, в то время как в группе II пациентов 32,6±1,63 нг/мл (р<0,05).

Схожая тенденция отмечена и при оценке интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа. При этом уровень интерлейкина-6 в I и II исследуемых группах составил 11,2±0,56 и 8,1±0,41 пг/мл (р<0,05), фактора некроза опухоли-альфа 14,1±0,71 и 10,6±0,53 пг/мл (р<0,05), С-реактивного белка 9,27±0,46 и 6,9±0,35 мг/л (р<0,05) (табл. 3, рис. 1).

Обсуждение. Таким образом, в ходе оценки показателей до начала лечения можно отметить повышение уровня лептина в группе пациентов с ожирением, при этом на фоне сахарного диабета 2-го типа наблюдалось достоверное повышение показателя при сравнении с группой пациентов с ГЭРБ и ожирением, не имеющих признаков нарушения углеводного обмена. Оценивая уровень интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа, статистически значимое повышение показателей обнаружили в группах пациентов, имеющих ожирение (I, II, III исследуемые группы). Данный эффект связан в первую очередь с метаболической активностью висцерального жира, что подтверждает установленная статистически значимая корреляционная зависимость лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа от индекса массы тела.

В настоящее время исследователями активно обсуждается вопрос о метаболической активности висцерального жира в качестве патогенетического фактора развития ГЭРБ. По данным ученых, наличие хронического воспалительного процесса в висцеральной жировой ткани сопровождается определенными изменениями. В частности, наблюдается значительное повышение провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, интерлейкин-1-бета), а также снижение протективных цитокинов (адипонектин). Учитывая накопленные в последнее время данные о том, что жировая ткань является активным секреторным органом и может оказывать влияние на течение ГЭРБ, исследователи изучили содержание адипоци-

Таблица 3

Оценка показателей лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа до и через 6 месяцев после лечения (M±m)

Показатель	Группа I, n=50		Группа II, n=50		Группа III, n=50		Группа IV, n=50
	исходные	после лечения	исходные	после лечения	исходные	после лечения	исходные	после лечения
ИМТ	47,8±2,39	39,9±2,0	48,3±2,42	37,8±1,89	34,72±2,12	38,9±1,95	10,8±1,54	19,1±1,7
Лептин, нг/мл	11,8±0,59	47,2±2,361,2*	12,2±0,61	32,6±1,631	11,06±0,75	31,28±2,561	4,81±0,33	10,54±1,24
Интерлейкин-6, пг/мл	14,6±0,73	11,2±0,561,2*	14,9±0,75	8,1±0,411	14,4±0,69	7,58±0,861	5,94±0,34	4,54±0,51
Фактор некроза опухоли-альфа, пг/мл	9,6±0,48	14,1±0,711,2*	9,7±0,49	10,6±0,531	9,65±0,58	11,15±0,621	3,74±0,21	5,53±0,42
С-реактивный белок, мг/л	47,8±2,39	9,27±0,461,2*	48,3±2,42	6,9±0,351	34,72±2,12	6,82±0,651	10,8±1,54	3,53±0,57

П р и м еч а н и е : * — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ на фоне ожирения и сахарного диабета 2-го типа в зависимости от терапии метформином (группа I) и эксенатидом (группа II) после лечения (р<0,05); 1 — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ и ожирением (I, II, III исследуемые группы) в сравнении с пациентами, не имеющими ожирения (группа IV) после лечения (р<0,05); 2 — статистически значимые различия при сравнении пациентов с ГЭРБ и ожирением на фоне сахарного диабета 2-го типа (I, II исследуемые группы) в сравнении с пациентами с ГЭРБ и ожирением (группа III) после лечения (р<0,05).

тарных гормонов у пациентов с ГЭРБ и ожирением. Так, Фадеенко Г. Д. и соавт. [ 9 ] при определении уровня адипонектина у обследованных больных выявили достоверно более низкую сывороточную концентрацию у пациентов, страдающих ГЭРБ на фоне ожирения, по сравнению с лицами с ГЭРБ и нормальным весом.

Метаболическая активность жировой ткани заключается в выработке биологически активных веществ (лептин) и повышении уровня сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, что способствует дополнительной опосредованной сенсибилизации пищевода, приводя к увеличению продолжительности и выраженности патологического рефлюкса. По мнению исследователей, особого внимания заслуживает изучение свойств новых сахароснижающих препаратов, которые способны не только положительно влиять на показатели углеводного обмена, но и содействовать снижению массы тела больных с уменьшением метаболической активности висцеральной жировой ткани и опосредованно улучшать течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [10, 11].

В результате лечения эксенатидом снижение массы тела у пациентов группы II коррелировало со снижением показателей уровня лептина, интерлейкина-6, С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-альфа, что свидетельствовало о снижении метаболической активности висцерального жира, заключающейся в активации липолиза, выбросе свободных жирных кислот и адипоцитокинов. Данный факт мог способствовать нормализации тонуса нижнего пищеводного сфинктера и положительно влиять на пищеводный клиренс.

Кроме того, при снижении уровня провоспали-тельных медиаторов у пациентов группы II в меньшей степени осуществлялась опосредованная сенсибилизация рецепторов пищевода провоспалительными цитокинами, что могло дополнительно приводить к уменьшению продолжительности и степени выраженности патологического рефлюкса.

Выводы: