Влияние табакокурения на лечение бронхиальной астмы

Табакокурение (ТК) является общепризнанным фактором риска развития и неблагоприятного течения заболеваний дыхательной системы, в том числе бронхиальной астмы (БА). Усилия антитабачной политики дают свои результаты [1], и распространённость ТК в последние десятилетия заметно снижается как среди населения развитых стран, так и среди проживающих в них больных БА. Однако частота ТК у больных БА по-прежнему сопоставима с популяционной [2, 3]. По нашим данным, пациенты, страдавшие БА, курили в 16,9% случаев, и ещё в 18,1% случаев курили в прошлом [4].

Вопрос, является ли ТК такой же причиной для развития БА, как в случае с хронической обструктивной болезнью лёгких, остаётся до настоящего времени дискутабельным [5]. Не исключено, что это объясняется явлением, кото- рое в зарубежной литературе получило название «healthy smoker effect»: курильщики с повышенным риском развития БА или прекращают курить при появлении первых респираторных симптомов, ещё до того, как диагноз подтверждается, или, по крайней мере, курят менее интенсивно.

У курящих больных БА по сравнению с некурящими пациентами наблюдается более выраженное ухудшение показателей проходимости дыхательных путей, со снижением индекса Тиффно ниже 0,70 [6]. По данным одного из последних мета-анализов, отношение шансов (ОШ) формирования у больного БА фиксированной бронхиальной обструкции в случае ТК составляет 1,79 (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,46-2,19) [7].

ТК сопряжено с тяжёлым, неконтролируемым течением БА, независимо от стажа и интенсивности курения. Анализ характеристик 12239 больных БА показал [8], что ТК ассоциировалось с повышением госпитализаций в отделениях скорой медицинской помощи (ОШ=1,46; 95% ДИ 1,05-2,03 при продолжающемся ТК, и 1,30; 95% ДИ 0,97-1,74 после отказа от табака), обуславливая до 9% случаев таких эпизодов. По данным P. Kauppi и соавт. [9], влияние ТК на потребность в оказании неотложной помощи выглядела ещё значительнее: ОШ =3,6 (95% ДИ 1,6-8,2) при продолжающемся ТК, и 1,9 (95% ДИ 1,3-3,1) после отказа от табака.

Таким образом, достижение контролируемого течения БА у пациента, который курит, представляется более сложной задачей. Действия врача в данном случае складываются из двух направлений: оказания медицинской помощи в отказе от ТК и лечения самой бронхиальной астмы.

Содействие отказу от ТК является одним из ведущих направлений оказания медицинской помощи больным БА (GINA, 2017) [10]. В ряде исследований (продолжительностью от 6 недель до года) было показано, что после отказа от табака у больных БА заметно урежаются дневные и ночные симптомы заболевания, включая потребность в бронхолитиках короткого действия, улучшаются значения ОФВ 1 и результаты бронхопровокационного теста с метахолином, уменьшается количество нейтрофилов в мокроте и оксида азота в выдыхаемом воздухе [11, 12].

Большинство курящих хотят бросить курить [13]. Это характерно и для больных заболеваниями легких и, в частности, для больных БА [4, 14, 15]. По данным A.C. McLeish и соавт. [16] вероятность отказа от табака у пациентов с БА и без БА была сравнимой, но больные БА демонстрировали более длительную симптоматику синдрома отмены.

Мнение о том, что люди, страдающие БА, являются «трудной» группой для отказа от табака, возникает, в основном, из-за того, что курящие больные БА характеризуются наклонностью к тревожно-депрессивным расстройствам; у них снижена поведенческая регуляция и адаптационный потенциал, что свидетельствует о трудностях при изменении своего поведения (в том числе, переходе от курительного к некурительному поведению) [16, 17, 18]. В этом они схожи с больными хронической обструктивной болез- нью легких [19]. Даже, если такие пациенты и чаще, чем «здоровые» курильщики, хотели бы прекратить курить, они одновременно могут оказаться более чувствительными к прекращению антидепрессивного, анксиолитического действия табака. Отсюда вытекает необходимость более интенсивной для больных БА медицинской помощи в отказе от ТК - как поведенческой, так и фармакологической.

Результаты оказание медицинской помощи больным БА при отказе от ТК анализировались лишь в отдельных исследованиях. Считается, что к данной категории пациентов применимы все основные направления лечения НЗ, которые включают в себя поведенческую терапию, как индивидуальную, так и групповую, и назначение медикаментозных препаратов в обычных дозах.

В частности, программа, сочетавшая в себе несколько мотивационных консультаций, применение никотин-заместительной терапии (НЗТ) и бупропиона позволила добиться прекращения ТК в течение 12 месяцев в 28% случаев [20]. В исследовании P. Tønnesen и соавт. 220 курящим больным БА были назначены препараты НЗТ: жевательная резинка (2 мг или 4 мг в зависимости от степени НЗ) и/или ингалятор. Через 4 месяца, независимо от характера НЗТ, пациенты не курили в 15% случаев, при этом интенсивная поведенческая и когнитивная поддержка не проводились [21].

Исследование 166 курящих с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), 120 курящих больных БА и 1854 курящих контрольной группы выявили сопоставимые показатели успешности прекращения ТК у больных БА, ХОБЛ и в контрольной группе как при оценке через 3 месяца (51,7%; 49,4%; 48,0%, соответственно), так и через год (18,3%; 13,9%; 15,9%). Степень НЗ в группах была схожей. Пациентам, наряду с повторными поведенческими консультациями, назначали 12-недельный курс НЗТ (пластырь, ингалятор, жевательная резинка, сублингвальные таблетки в виде монотерапии или комбинации), 8-недельный курс бупропиона или 12-недельный курс варениклина. Эффективность лечения в зависимости от фармакотерапии не анализировалась [22].

Медикаментозное лечение курящих больных БА может быть затруднено в связи со стероидной резистентностью, присущей таким пациентам. По сравнению с некурящими больны- ми они в меньшей степени отзываются на назначаемую терапию глюкокортикостероидами (ГКС), ингаляционными (ИГКС) и пероральными [23, 24]. Сопоставимые результаты лечения у курящих пациентов могли быть достигнуты только при значительном увеличении суточной дозы ИГКС [25]. В рандомизированом, двойном слепом исследовании недельный курс флутиказона пропионата заметно хуже подавлял бронхиальную гиперреактивность у куривших больных БА по сравнению с теми, кто не курил [26]. Следует заметить, что в этом случае эффект базисного препарата у курящих пациентов оценивался после сравнительно непродолжительного времени. Трёхмесячный курс флутиказона пропионата приводил к более выраженному подъёму ОФВ1 и улучшению показателей качества жизни у тех больных БА, которые перед началом лечения прекратили курить по сравнению с продолжавшими ТК; иными словами, отказ от табака положительным образом сказывается на стероидной резистентности.

Механизмы стероидной резистентности у курящих больных БА связывают с преобладанием у таких пациентов неэозинофильного (нейтрофильного) типа воспаления дыхательных путей, усилением оксидативного стресса, ремоделированием дыхательных путей и гиперсекрецией в них слизи, препятствующей проникновению ИГКС, повышенной экспрессией в клетках β-рецепторов к ГКС (ингибирующих α-рецепторы, которые опосредуют противовоспалительное действие ГКС), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 мито-ген-активированной протеинкиназой, снижением активности деацетилаз гистонов, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.

У курящих больных БА по сравнению с некурящими в меньшей степени выражены такие предикторы клинического ответа на ГКС, как количество эозинофилов в мокроте, уровни иммуноглобулина Е в крови и оксида азота в выдыхаемом воздухе [27, 28]. Следует отметить, вместе с тем, что даже если курящий пациент страдает неатопической БА, уровень оксида азота у него может превышать показатели здоровых лиц, по крайней мере, если для лечения ещё не назначались ГКС [29].

Причины низкой эффективности ГКС могут быть и косвенными, такими, как ошибочный диагноз БА у больного хронической обструктивной болезнью лёгких или более низкая у курящих пациентов в сравнении с некурящими больными БА приверженность к лечению. Известно также, что если пациент ингалирует аэрозольный препарат в присутствии табачного дыма в помещении, частицы аэрозоля становятся крупнее и не доходят до мелких бронхов, где должны оседать [30].

Неконтролируемое течение БА, несмотря на проводимую монотерапию ИГКС, влечёт за собой назначение комбинации из ИГКС и длительно действующего β2-агониста [GINA, 2017]. В особенности это актуально для курящих больных БА. Как показало исследование K.L. Clearie и соавт. [31], проведенное в 2012 году, только комбинация флутиказона пропионата и сальме-торола, в отличие от монотерапии ИГКС, позволяла добиться у таких пациентов снижения бронхиальной гиперреактивности по данным провокационного теста с метахолином (необходимо, однако, вновь обратить внимание на то, что продолжительность лечения каждым препаратом, с перерывом на «отмывочный» период, составляла всего 2 недели).

Развивающееся у курящих больных БА ремоделирование дистальных дыхательных путей усложняет требования к аэродинамическим характеристикам частиц ингаляционных препаратов. В связи с этим обсуждается необходимость преимущественного назначения курящим пациентам экстрамелкодисперсных аэрозолей. В исследовании в Венгрии (111 больных БА) наблюдалась тенденция к несколько большей вероятности для куривших пациентов достижения контролируемого течения БА при применении экстрамелкодисперсной комбинации бекломета-зона дипропионата и формотерола, нежели чем при назначении флутиказона пропионата / саль-метерола или будесонида / формотерола в виде дозированных порошковых ингаляторов. Достоверность различий в подгруппе курящих пациентов, в отличие от всей выборки, не была доказана, но, возможно, из-за небольшого количества обследованных больных [32].

Ещё одним способом достигнуть контролируемого течения БА у курящего пациента может стать применение антагониста лейкотриеновых рецепторов. S.C. Lazarus и соавт. [33] в многоцентровом, плацебо-контролируемом, исследовании поочерёдно назначали больным БА лёгкой степени тяжести беклометазон и монтелукаст (два восьминедельных периода с 6-недельным «отмывочным» интервалом). Улучшение показателей ФВД под действием беклометазона наблюдалось лишь у некурящих пациентов, в то время как монтелукаст приводил к положительному результату, напротив, только у курильщиков. Авторы предположили, что эффективность монтелукаста в группе курильщиков была связана с повышенным у них синтезом лейкотриенов. Таким образом, назначение курящим больным БА антагонистов лейкотриеновых рецепторов может иметь определённые преимущества. Оправданным шагом в случае неконтролируемой БА у курящих пациентов рассматривается также добавление к базисной терапии пролонгированного холинолитика, тиотропия бромида [34].